К вопросу о плановом восстановлении синусового ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и персистирующей фибрилляцией предсердий

Изучены эффективность и оценена возможность повышения безопасности медикаментозной кардиоверсии нитрофенилдиэтиламинопентилбензамидом персистирующей фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца на амбулаторном и стационарном этапах.




The planned sinus rhythm restoration in patients with ischemic heart disease and persistent atrial fibrillation

The aim was to evaluate the efficiency and safety of drug cardioversion of persistent atrial fibrillation including nitrofenildietilaminopentilbenzamid in patients with ischemic heart disease at outpatient and inpatient stages.

РЕКЛАМА

В клинической практике одной из весьма важных составляющих лечения пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) является восстановление синусового ритма. Известно, что сложность купирования ФП, как правило, пропорциональна ее продолжительности [1–3]. У большей части больных с недавно развившейся ФП в течение 24–48 часов возможно спонтанное восстановление синусового ритма. В эти сроки максимально эффективны все антиаритмические препараты, незначителен риск тромбоэмболических осложнений. Наиболее сложной задачей является восстановление синусового ритма при персистирующей ФП, продолжительностью более 7 суток, когда кардиоверсия сопряжена с определенными трудностями и более высоким риском осложнений. В этом случае особый интерес представляет медикаментозная кардиоверсия у одной из наиболее многочисленных групп пациентов с ФП, имеющих анамнез ишемической болезни сердца (ИБС) и клинически выраженную сердечную недостаточность (II–IV функционального класса по NYHA). Экстренная госпитализация для восстановления синусового ритма показана в случаях острой сердечной недостаточности, гипотонии, нестабильности стенокардии у пациентов с ИБС. Восстановление синусового ритма пациентам с длительно существующей ФП необходимо проводить после предварительной медикаментозной подготовки на амбулаторном этапе [1–4]. В этой связи повышается роль врачей первичного звена, которые нередко испытывают затруднения при назначении терапии пациентам с ФП на амбулаторном этапе, прежде всего из-за наличия особенностей специфической подготовки к восстановлению синусового ритма [5].

Целью настоящего исследования было изучить эффективность и оценить возможность повышения безопасности медикаментозной кардиоверсии нитрофенилдиэтиламинопентилбензамидом (Нибентан) персистирующей фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца на амбулаторном и стационарном этапах. При этом учитывались имеющиеся на сегодняшний день доказательства эффективности препаратов магния и, в частности, магния оротата дигидрата (Магнерот) для предотвращения желудочковых аритмий, развивающихся как осложнение антиаритмической терапии препаратами I и III классов [6–8].

Материал и методы исследования

Проведено сравнительное, открытое, рандомизированное исследование, для участия в котором пациенты должны были подписать форму «Добровольного информированного согласия» и соответствовать всем критериям включения и не иметь критериев исключения.

Основные критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 40 до 60 лет, с доказанной ИБС и документированной по данным электрокардиографии (ЭКГ) ФП, продолжительностью от 7 суток до 12 месяцев. Критериями исключения из исследования являлись: наличие клинических и электрофизиологических проявлений нестабильной стенокардии; наличие сердечной недостаточности IV функционального класса по NYHA; патология щитовидной железы с нарушением ее функции, нарушение внутрижелудочкового проведения (QRS более 120 мс); длительность интервала QT более 450 мс.

После скрининга, с учетом критериев включения и исключения, 80 пациентов были рандомизированы путем конвертов в две равнозначные группы наблюдения. В группу I рандомизировано 40 больных (24 мужчины и 16 женщин), средний возраст 55,5 ± 2,8 года. Стенокардия напряжения диагностирована у всех пациентов: 33 человека — ФК II и у 7 — ФК III. Более 1/3 пациентов (n = 16) перенесли инфаркт миокарда, 2/3 пациентов (n = 27) страдали артериальной гипертензией. У половины пациентов I группы (n = 20) зарегистрированы проявления хронической сердечной недостаточности ФК II, вторая половина имела более тяжелые клинические проявления — ФК III. Продолжительность аритмического анамнеза составила в среднем 29,6 ± 24,8 месяца, продолжительность последнего эпизода ФП — 3,8 ± 2,1 месяца. В качестве препарата для медикаментозной кардиоверсии применяли 1% раствор Нибентана для внутривенного введения. Нибентан вводили внутривенно медленно струйно в течение 5 минут — 0,125 мг/кг веса пациента. При восстановлении синусового ритма либо при увеличении продолжительности интервала QT более 500 мс прекращалось введение препарата. В тех случаях, когда ФП сохранялась и интервал QT не превышал 500 мс, проводили повторное введение Нибентана через 20 минут в дозе 5–20 мг.

Группу II составили 40 пациентов (29 мужчин и 11 женщин), средний возраст 55,15 ± 3,8 года. Стенокардия напряжения ФК II — у 34 пациентов, ФК III — у 6. Подавляющее большинство пациентов (n = 29) перенесли инфаркт миокарда. Артериальная гипертензия диагностирована у 32 пациентов. Большая часть пациентов (n = 23) имели проявления хронической сердечной недостаточности ФК II, 17 человек — более тяжелый вариант — ФК III. Продолжительность аритмического анамнеза в среднем 35,4 ± 23,1 месяца. Продолжительность последнего пароксизма ФП от 0,23 до 10,8 месяца, в среднем — 4,8 ± 2,8 месяца.

Пациентам II группы амбулаторно, за 4 недели до плановой медикаментозной кардиоверсии, дополнительно назначали Магнерот по стандартной схеме: 3,0 г/сут на протяжении 7 дней, затем 1,5 г/сут в течение 3 недель. Далее восстановление синусового ритма осуществляли также, как и пациентам I группы, Нибентаном по 0,125 мг/кг препарата внутривенно медленно в течение 5 минут.

Кроме того, пациенты обеих групп получали терапию, назначенную на амбулаторном этапе: непрямые антикоагулянты, β-блокаторы, ингибиторы АПФ, сартаны, диуретики, статины, по показаниям назначались антагонисты кальция, нитраты; пациенты с рецидивами ФП получали профилактическую антиаритмическую терапию: амиодарон, соталол, пропафенон, кардиоселективные β-блокаторы. Медикаментозная кардиоверсия проводилась при условии достижения среднего уровня гипокоагуляции (МНО 2,0–2,5 ед.), в палате интенсивного наблюдения под непрерывным мониторным наблюдением, что позволяло регистрировать возникающие осложнения терапии и незамедлительно реагировать на них. Контроль артериального давления (АД) осуществлялся 1 раз в час.

Критерием эффективности терапии считалось восстановление синусового ритма и его сохранение на протяжении не менее 48 часов после приема последней дозы препарата. Измерения желудочкового комплекса QRS производили до введения Нибентана и после введения полной дозы препарата.

Кроме того, оценивалась безопасность медикаментозной кардиоверсии с учетом влияния Нибентана на ЭКГ-интервалы, на уровень АД. Оценивались проаритмогенные и побочные эффекты антиаритмической терапии, продолжительность кардиоверсии.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием пакетов программ «Медицина и статистика», SPSS for Windows v.10.0.5. В рамках непараметрической статистики данные записывались как М — среднее в выборке. Статистическая обработка осуществлялась с использованием двухвыборочного критерия Вилкоксона, критерия Вилкоксона для парных наблюдений, χ2. Достаточным считался уровень значимости p ≤ 0,05.

Результаты и их обсуждение

Согласно дизайну исследования, все 80 пациентов прошли наблюдение в полном объеме. В группе I синусовый ритм восстановлен у 33 пациентов (82,5%), что свидетельствует о высокой антиаритмической активности Нибентана. Эффективные дозы исследуемого препарата находились в диапазоне от 0,071 до 0,211 мг/кг веса. При этом максимальная доза препарата составила 0,347 мг/кг и была использована у 1 пациента, привела к купированию ФП и не вызвала проаритмических эффектов. Средняя продолжительность медикаментозной кардиоверсии (время от начала введения Нибентана до регистрации устойчивого синусового ритма) составила 0,88 ± 0,16 часа (минимально — 0,08 часа, максимально — 1 час).

Анализ динамики основных электрокардиографических показателей пациентов I группы свидетельствовал о статистически достоверном увеличении продолжительности комплекса QRS, однако ни в одном случае это значение не превысило 100 мс (табл. 1).

Показатели динамики основных ЭКГ-интервалов при проведении кардиоверсии Нибентаном в группе I

Важнейшим электрокардиографическим признаком действия Нибентана явилось также статистически достоверное увеличение интервала QT и QTc, показателей процессов реполяризации миокарда. Увеличение длительности интервала QT начинало регистрироваться с 3–5 минуты от начала введения препарата и сохранялось в зависимости от дозы до 5 ± 1,24 часа. Наибольшее значение QT составило 637 мс, зарегистрировано после введения купирующей (0,206 мг/кг) дозы Нибентана, сохранялось на протяжении 8 часов. Следует отметить, что при таком значительном увеличении продолжительности интервала QT восстановился синусовый ритм и отсутствовали проаритмические эффекты. В среднем интервал QT увеличился под действием Нибентана на 38,7%, QTc на 33,17%. Интервал PQ оценивался в момент восстановления синусового ритма и через 48 часов после кардиоверсии. При этом отмечалось статистически значимое увеличение интервала PQ после введения Нибентана. В 5 случаях интервал PQ находился в диапазоне 200–220 мс. Средняя продолжительность медикаментозной кардиоверсии в I группе пациентов составила 0,88 ± 0,16 часа.

На фоне терапии Нибентаном не было выявлено достоверной разницы систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) до и после кардиоверсии (р > 0,05).

Анализ возможных причин неэффективных кардиоверсий свидетельствовал о том, что пациентам с постинфарктным кардиосклерозом, подтвержденным результатами Эхо-КГ-исследования, реже удавалось восстановить синусовый ритм Нибентаном, чем пациентам без очагово?рубцовых изменений (р = 0,001). Кроме того, статистически значимо снижали эффективность Нибентана следующие факторы: очагово?рубцовые изменения миокарда; продолжительность аритмического анамнеза; частые (более 1 за последний год) пароксизмы ФП, снижение фракции выброса левого желудочка (табл. 2).

Показатели Эхо-КГ, влияющие на эффективность медикаментозной кардиоверсии Нибентаном у пациентов с ИБС и ФП продолжительностью от 7 суток до 12 месяцев в группе I

Между тем, несмотря на высокую эффективность Нибентана как препарата для медикаментозного восстановления синусового ритма у пациентов c ИБС и персистирующей ФП, следует отметить, что у 12 пациентов группы I была зарегистрирована желудочковая экстрасистолия; в 2 случаях рецидивировали пароксизмы мономорфной желудочковой тахикардии, что оказалось сопоставимо с результатами других исследований, где на фоне терапии Нибентаном пароксизмы желудочковой тахикардии регистрировались от 8% до 14% случаев [9, 10]. Оба эпизода аритмии возникли через 15–30 минут после восстановления синусового ритма, носили кратковременный характер, имели тенденцию к самостоятельному прекращению и не требовали проведения электрической кардиоверсии.

В группе II на фоне назначения Магнерота на этапе подготовки к плановому восстановлению синусового ритма эффективность кардиоверсии составила 85%. Нибентан в дозе 0,123 ± 0,009 мг/кг показал наибольшую эффективность для этой группы пациентов. Средняя продолжительность медикаментозной кардиоверсии составила 0,28 ± 5,4 часа (минимально 3 минуты, максимально 60 минут). Кроме того, на фоне проводимой кардиоверсии у пациентов II группы отмечено статистически значимое увеличение длительности интервалов QT и QTс, продолжительности комплекса QRS, длительности интервала PQ (табл. 3).

Статистически значимых изменений цифр САД и ДАД у пациентов II группы не зарегистрировано (р > 0,05).

Анализ причин неэффективных кардиоверсий во II группе пациентов свидетельствовал о достоверном влиянии перенесенного в прошлом инфаркта миокарда (р = 0,0047). Кроме того, определенное влияние оказывал и аритмический анамнез, длительность которого, а также количество пароксизмов ФП более одного за последний год снижали эффективность Нибентана (р = 0,025). Кроме того, снижение фракции выброса левого желудочка так же, как и в группе I, статистически значимо снижало эффективность медикаментозной кардиоверсии (табл. 4).

Показатели Эхо-КГ, влияющие на эффективность медикаментозной кардиоверсии Нибентаном у пациентов II группы

Таким образом, в обеих группах Нибентан показал высокую антиаритмическую эффективность: 82,5% — в I группе, 85% — во II группе пациентов (р = 0,761). Между тем исследуемые группы существенно различались по эффективной дозе Нибентана. Так, назначение Магнерота на этапе подготовки к восстановлению синусового ритма позволило статистически значимо снизить среднюю эффективную дозу Нибентана с 0,182 ± 0,013 мг/кг в I группе до 0,125 ± 0,009 мг/кг во II группе (р = 0,0004); а также в 3 раза снизить продолжительность медикаментозной кардиоверсии (0,88 ± 0,16 часа в группе I и 0,28 ± 0,08 в группе II соответственно, p < 0,05).

С целью сравнения безопасности восстановления синусового ритма Нибентаном в зависимости от тактики ведения пациента на догоспитальном этапе проведен анализ нарушений ритма, зарегистрированных на фоне терапии (табл. 5).

Включение в схему терапии Магнерота уменьшило проаритмическое действие Нибентана: статистически значимо снизило количество желудочковых и суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. В отличие от группы I, в которой было зафиксировано 2 случая пароксизмов желудочковой тахикардии, в группе II подобных нарушений ритма не было зарегистрировано. Желудочковая экстрасистолия II–IV классов по Лауну достоверно чаще регистрировалась в группе I (р < 0,05). ФП трансформировалась в трепетание предсердий статистически значимо чаще в группе II (р < 0,05). Во II группе пароксизмов трепетания предсердий не зарегистрировано. У 2,5% пациентов группы I и у 7,5% больных группы II (n = 1 и n = 3 соответственно) была зарегистрирована миграция водителя ритма по предсердиям, эпизоды синоатриальной блокады II степени, типа I и II. Нарушения проводимости на уровне синусового узла, вероятно, в большей степени были обусловлены длительно существующей ФП и не связаны с действием Нибентана.

Выводы

  1. Клиническая эффективность Нибентана при восстановлении синусового ритма у пациентов с ишемической болезнью сердца и длительно существующей фибрилляцией предсердий составляет 82,5%, на фоне амбулаторной подготовки Магнеротом в течение 4 недель — 85%.
  2. Назначение Магнерота на амбулаторном этапе, за 4 недели до запланированного восстановления синусового ритма, пациентам с ишемической болезнью сердца и длительно существующей фибрилляцией предсердий позволяет снизить эффективную дозу Нибентана (р < 0,05), при этом уменьшить количество суправентрикулярных и желудочковых нарушений сердечного ритма (р < 0,05), а также существенно сократить продолжительность кардиоверсии.
  3. Эффективность восстановления синусового ритма Нибентаном снижается у пациентов, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда (р < 0,05) и при сниженной фракции выброса левого желудочка (р < 0,05), у больных с длительным аритмическим анамнезом (р < 0,05) и при рецидивах фибрилляции предсердий чаще 1 раза в год (р < 0,05).
  4. При восстановлении синусового ритма Нибентан не снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с ишемической болезнью сердца и длительно существующей фибрилляцией предсердий, что выгодно отличает его от других антиаритмических препаратов.

Литература

  1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ, 2012 // Российский кардиологический журнал. 2013. № 4. С. 5–100.
  2. Kirchhof P., Benussi S., Dipak Kotecha et al.ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // European heart journal. 2016. № 37. Р. 2893–2962.
  3. Ревишвили А. Ш., Рзаев Ф. Г., Горев М. В. и др. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий». Электрон. дан. Режим доступа URL: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/af.pdf (дата обращения 02.08.2017).
  4. Schotten U. et al. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal // Physiol Rev. 2011. V. 91. № 4. Р. 265–325.
  5. Нечаева Г. И., Друк И. В., Ежова Е. А. Применение нибентана при персистирующей форме фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью // Сердце. 2007. Т. 6. № 4. С. 221–223.
  6. Classen H. G. Magnesium orotate — experimental and clinical evidence // Rom J Intern Med. 2004. V. 42. № 3. Р. 491–501.
  7. Торшин И. Ю., Громова О. А., Калачева А. Г. и др. Метаанализ клинических воздействий оротата магния на сердечно-сосудистую систему // Терапевтический архив. 2015. № 6. С. 88–97.
  8. Громова О. А., Торшин И. Ю., Сардарян И. С. и др. Перспективы применения препаратов на основе оротата магния у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Эффективная фармакотерапия. 2013. Т. 33. С. 52–63.
  9. Попов С. В., Аубакирова Г. А., Антонченко И. В. и др. Эффективность антиаритмического препарата III класса нибентена у больных с фибрилляцией предсердий // Вестник аритмологии. 2003. № 31. С. 10–14.
  10. Брегвадзе И. Н., Майков Е. Б., Бильдинов О. А. и др. Эффективность и безопасность нибентана при медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий: роль ограничения доз препарата и применения магния сульфата // Кардиология. 2007. № 3. С. 48-55.

Е. А. Ежова*, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева**, 1, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Логинова**, кандидат медицинских наук
И. В. Друк**, доктор медицинских наук, профессор
М. И. Шупина**, кандидат медицинских наук
А. А. Семенкин**, доктор медицинских наук, профессор

* Клиника «Скандинавия», Санкт-Петербург
** ДПО ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

1 Контактная информация: profnechaeva@yandex.ru