Соматическое и неврологическое здоровье детей, родившихся у матерей, страдающих эпилепсией

Представлены современные литературные данные о влиянии материнской эпилепсии и принимаемых в периоде беременности антиэпилептических препаратов на соматическое и неврологическое здоровье плодов/детей. Затронуты темы исходов беременности у матерей с эпилеп




Somatic and neurological health of infants born to epileptic mothers

Contemporary literature data concerning the influence of maternal epilepsy and antiepileptic drugs’ administration during gestation period on somatic and neurological health in fetuses/infants is presented. The covered topics are: pregnancy outcomes in epileptic mothers, congenital fetal malformations, particular antiepileptic drugs’ hazards/safety, permissibility of breastfeeding etc.

Доля женщин, страдающих эпилепсией, среди общего числа беременностей составляет от 0,3% до 0,5%. Проблема эпилепсии и беременности неоднократно рассматривалась в работах C. L. Harden (2014), A. S. Laganà и соавт. (2016), а также M. O. Kinney и J. J. Craig (2017) [1–3]. S. F. Reiter и соавт. (2016) отмечают сниженную «удовлетворенность жизнью» среди женщин с эпилепсией как во время беременности, так и по ее завершении [4].

В изучении проблемы эпилепсии у беременных можно выделить следующие основные направления: 1) влияние антиэпилептических препаратов (АЭП) на плод (тератогенный эффект); 2) влияние АЭП на детей при грудном вскармливании; 3) влияние материнской эпилепсии (и АЭП?) на когнитивные функции детей.

Исходы беременности у женщин с эпилепсией

В обзорных работах M. Artama и соавт. (2017), а также I. Borthen и N. E. Gilhus (2012) подробно описан весь спектр осложнений беременности у женщин с эпилепсией [5, 6].

L. Sveberg и соавт. (2015) рассматривают проблему послеродовых кровотечений у женщин с эпилепсией [7]. Как известно, существующие в настоящее время рекомендации предусматривают для беременных, принимающих энзим-индуцирующие АЭП, назначение витамина К на протяжении последнего месяца гестации. После обследования 109 рожениц, страдающих эпилепсией, норвежские исследователи пришли к заключению, что риск послеродовых кровотечений у этого контингента пациентов по частоте возникновения не имеет достоверных отличий от такового у женщин контрольной группы (без эпилепсии). Более того, отличия отсутствовали как среди принимавших, так и не принимавших с профилактической целью витамин К [7].

A. H. Farmen и соавт. (2015) привлекают внимание к нередкому феномену задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плодов у женщин с эпилепсией [8]. В частности, были проанализированы проспективно зарегистрированные данные, касающиеся беременности, а также пре- и перинатальных факторов по округу Оппланд (Норвегия); окончательный анализ включал информацию по 166 женщинам с эпилепсией и их 287 детям (в контрольную группу были включены 40 553 случая беременности у женщин без эпилепсии, зарегистрированных в той же базе данных). Риск нахождения массового индекса в зоне ниже 10-го перцентиля и принадлежности детей к категории «маленьких к сроку гестации» (SGA) был существенно выше в первой группе, а экспозиция АЭП увеличивала этот риск (особенно при приеме женщинами ламотриджина); окружность головы была значительно меньшей у тех детей, чьи матери принимали карбамазепин [8].

T. Tomson и соавт. (2015) среди основных (наиболее широко распространенных) врожденных мальформаций, регистрируемых у детей, матери которых страдают эпилепсией, на первое место ставит врожденные пороки сердца, за которыми следуют орофациальные дефекты (расщелины неба/верхней губы), а также дефекты нервной трубки и гипоспадии [9]. При этом предполагается, что описываемые врожденные мальформации являются результатом воздействия на плод различных АЭП, принимаемых его будущей матерью для контроля эпилептических приступов.

J. Weston и cоавт. (2016) представили систематический обзор, посвященный монотерапии эпилепсии в периоде беременности с акцентом на исходы в виде врожденных аномалий развития у потомства матерей с описываемой патологией [10].

F. J. Vajda и соавт. (2017) склонны увязывать АЭП-индуцированные мальформации плодов со спонтанными абортами (выкидышами). Так, по данным австралийских исследователей получавшие АЭП женщины, у которых в предшествующую беременность отмечались мальформации плода или спонтанный выкидыш, при последующих беременностях имели 2–3-кратно повышенный риск возникновения аномалии плода (по сравнению с женщинами, получавшими аналогичную терапию, но без осложнений в виде мальформации плода) [11]. Вообще среди беременных женщин, получавших АЭП, вероятность спонтанных выкидышей была выше, чем в предшествующие беременности (без приема АЭП). Не исключено, что спонтанные выкидыши были сопряжены c АЭП-зависимыми мальформациями, не совместимыми с дальнейшим выживанием плода [11].

Влияние антиэпилептических препаратов на плод

У детей, подвергшихся влиянию АЭП, возникают проблемы различного плана, но основное внимание среди них принято уделять двум принципиальным моментам — врожденным мальформациям и отставанию в развитии. Принято считать, что риск врожденных аномалий (мальформаций), ассоциированных с терапией АЭП, варьирует от 2% до 10%. Почти полвека назад S. R. Meadow (1968) сообщил о взаимосвязи приема примидона, фенитоина и фенобарбитала с врожденными мальформациями.

E. Campbell и соавт. (2013) продемонстрировали, что рекуррентный (повторный) риск врожденных мальформаций у детей, подвергшихся в периоде внутриутробного развития воздействию АЭП (при наличии врожденной мальформации у ранее родившегося ребенка), составил 16,8% (по сравнению с 9,8% у женщин, ранее родивших ребенка без мальформаций), а относительный риск равнялся 1,73 при 95% доверительном интервале от 1,01 до 2,96 [12]. Риск повторного рождения ребенка с мальформациями достигал 50% у женщин, которые ранее родили двух детей с врожденными мальформациями. По данным английских исследователей, наблюдалась тенденция к более высокому риску повторных мальформаций у беременных женщин, получавших вальпроаты (21,9%, относительный риск 1,47 при 95% доверительном интервале 0,68–3,20) и топирамат (50%, относительный риск 4,50 при 95% доверительном интервале 0,97–20,82), но не карбамазепин или ламотриджин [12].

Представляя соответствующие данные Бостонского медицинского центра за период с 2003 по 2010 гг., G. M. Deck и соавт. (2015) указывают, что среди младенцев, подвергшихся воздействию АЭП в периоде внутриутробного развития (при наличии у их матерей эпилепсии), частота встречаемости больших врожденных мальформаций (заячья губа и/или волчья пасть, септальные дефекты желудочков или предсердий, другие аномалии сердечно-сосудистой системы, дефекты урогенитальной системы) составила порядка 4,7% [13]. Представляет интерес то обстоятельство, что в тех случаях, когда матери принимали АЭП по другим показаниям (не для лечения эпилепсии), частота встречаемости больших врожденных мальформаций была еще выше (5,0%). Самый же высокий уровень описываемых мальформаций (10,6%) отмечен у младенцев, чьи матери на протяжении беременности получали монотерапию бензодиазепинами [13].

Признавая отсутствие точного понимания воздействия на системы и органы фетального организма, в качестве потенциальных механизмов патологического влияния АЭП на развитие плода L. Etemad и соавт. (2012) перечисляют следующие (основные): фолат-ассоциированные реакции, ишемию, реактивные интермедиарные субстанции (например, свободные радикалы), а также генетическую подверженность [14].

Что касается фолат-ассоци­иро­ван­ных реакций, по данным популяционного когортного исследования L. Ban и соавт. (2015), посвященного изучению частоты врожденных аномалий у детей при наличии/отсутствии приема фолиевой кислоты (в высоких дозах) их матерями на фоне использования АЭП, получены следующие результаты [15]. Авторы приходят к заключению, что потомство женщин с эпилепсией в первом триместре беременности подвергается в 2 раза большему риску значительных врожденных аномалий развития (по сравнению с контингентом, матери которых не страдают эпилепсией); при этом никаких свидетельств тому, что высокодозная дотация фолиевой кислоты снижает риск АЭП-ассоциированных последствий, не было получено [15].

Основываясь на данных популяционного когортного исследования, J. Christensen и соавт. (2015) указывают, что оценка по шкале APGAR у детей, пренатально подвергшихся воздействию АЭП, оказывается ниже, чем у новорожденных, чьи матери в период беременности не принимали препаратов этой группы [16]. К такому заключению авторы пришли на основании данных, основанных на результатах анализа регистров здоровья в Дании (677 021 случай одноплодных родов за период с 1997 по 2008 гг.). Скорригированный относительный риск (aRR) низкой оценки по шкале APGAR (< 7 баллов) по сравнению с группой контроля составил 1,34 (95% доверительный интервал 0,90–2,01). При рассмотрении в этом аспекте отдельных АЭП оказалось, что не корригированный относительный риск (RR) составил для карбамазепина 1,86 (95% доверительный интервал 1,01–3,42), 1,85 для вальпроатов (95% доверительный интервал 1,04–3,30), 2,97 для топирамата (95% доверительный интервал 1,26–7,01) [16].

H. Mutlu-Albayrak и соавт. (2016) представили серию случаев так называемого «фетального вальпроатного синдрома» (fetal valproate syndrome) у детей различного возраста [17]. При этом у наблюдаемых пациентов отмечался не только лицевой дизморфизм, но и другие признаки (аномалии развития пальцев верхних конечностей, деформация грудины, двусторонний крипторхизм, недоразвитие речи и т. д.). Турецкие исследователи приходят к выводу, что при внутриутробной экспозиции плодов препаратам вальпроевой кислоты могут формироваться не только черты лицевого дизморфизма, но и ряд малых скелетных аномалий, причем это не зависит от дозы вальпроатов, принимаемых матерями [17].

В дополнение к этому H. Ozkan и соавт. (2011) описали случай тяжелого фетального вальпроатного синдрома в виде комбинации сочетанного порока сердца, мультикистозной дисплазии почек и тригоноцефалии (вариант краниостеноза, при котором отмечается преждевременное закрытие лобного шва) [18].

Исследование, выполненное M. W. Green и соавт. (2012), было посвящено изучению риска возникновения орофациальных дефектов и больших врожденных мальформаций у плодов, подвергшихся действию топирамата, принимаемого беременными женщинами с эпилепсией [19]. Риск описываемых врожденных мальформаций при использовании топирамата в периоде гестации не превышал таковой для других АЭП [19]. R. Castilla-Puentes и соавт. (2014) выявили преобладающее количество больших врожденных аномалий плода/новорожденного в случаях приема топирамата по поводу имеющейся эпилепсии (в сравнении с приемом этого АЭП по иным показаниям) [20].

M. Сarrasco и соавт. (2015) впервые описали случай развития синдрома отмены габапентина у новорожденного, мать которого на протяжении беременности длительно принимала этот препарат; ранее габапентин считался абсолютно безопасным для использования в периоде гестации [21].

Влияние АЭП на детей при грудном вскармливании

Хотя АЭП, поступающие в организм ребенка с грудным молоком при естественном вскармливании, потенциально могут вызывать побочные эффекты и нежелательные события, а также оказывать негативное влияние на его развитие, большинство фармакологических средств считаются безопасными или «сравнительно безопасными». На это обстоятельство указывают G. Veiby и соавт. (2016) [22]. Наименее безопасными считаются такие АЭП, как барбитураты, бензодиазепины, ламотриджин и этосуксимид [22].

Речь идет не только о таком традиционном АЭП, как вальпроевая кислота (вальпроаты) и карбамазепин, но и о новых АЭП — ламотриджине, топирамате, габапентине, леветирацетаме и т. д.

В свое время B. Frey и соавт. (2002) описали случай транзиторного холестатического гепатита у новорожденного/грудного ребенка, вызванного поступлением в его организм с грудным молоком карбамазепина, который мать пациента принимала в качестве антиэпилептического лечения [23].

E. Nordmo и соавт. (2009) представили клиническую ситуацию с развитием у младенца тяжелого апноэ при поступлении с грудным молоком ламотриджина [24].

T. Westergren и соавт. (2014) наблюдали 2-месячного ребенка, получавшего грудное вскармливание у матери с эпилепсией, у которого при этом развилась топирамат-индуцированная диарея [25].

R. Davanzo и соавт. (2013) подчеркивают, что при естественном вскармливании этосуксимид, зонисамид, а также повторные назначения клоназепама и диазепама кормящим матерям являются абсолютно противопоказанными [26].

Ламотриджин считается безопасным АЭП при использовании беременными и кормящими женщинами [27]. Тем не менее среди неблагоприятных эффектов ламотриджина, оказываемых на получающих грудное вскармливание младенцев, H. Dalili и соавт. (2015) перечисляют тромбоцитоз и тяжелое апноэ [27]. В этой связи авторы подчеркивают необходимость мониторирования концентрации ламотриджина в крови у младенцев, вскармливаемых грудным молоком матерями, получающими этот АЭП [27].

Влияние материнской эпилепсии на когнитивные функции детей

О дефиците когнитивных функций, свойственных детям, подвергшихся влиянию АЭП в фетальном периоде развития, сообщается в многочисленных публикациях R. L. Bromley и соавт. (2010), D. McCorry и R. Bromley (2015), S. Kasradze и соавт. (2017), R. L. Bromley и G. A. Baker (2017) и других исследователей [28–31].

В частности, N. Gopinath и соавт. (2015) прямо указывают, что дети матерей, страдающих эпилепсией, характеризуются не только сниженным интеллектом, но и нарушениями внимания и памяти [32].

M. Videman и соавт. (2016) в своих работах демонстрируют влияние пренатального действия АЭП на активность головного мозга в периоде новорожденности (c оценкой неврологического статуса по Hammersmith Neonatal Neurological Examination, а также ЭЭГ-исследованием для оценки ранней кортикальной активности), а затем описывают относительную сохранность внимания к лицам в 7-месячном возрасте у детей, матери которых принимали препараты указанной фармакологической группы в периоде беременности [33, 34]. Тем не менее финские авторы подчеркивают, что применение в периоде гестации карбамазепина, окскарбазепина и препаратов вальпроевой кислоты (но не ламотриджина и не леветирацетама) было ассоциировано с нарушениями вербального развития в возрасте 7 месяцев [34].

В свою очередь, в работах S. Hunt и соавт. (2006) и D. W. Loring (2014) показано, что леветирацетам безопасен для плода при использовании в режиме монотерапии [35, 36]. R. Shallcross и соавт. (2014) показали, что речевое, моторное и когнитивное развитие детей, внутриутробно подвергшихся влиянию принимаемого их матерями леветирацетама, не страдает [37].

Эволюцию представлений о влиянии эпилепсии и АЭП на плод и ребенка можно проследить по публикациям последних лет, среди которых заслуживают особого внимания работы A. C. Tricco и соавт. (2014), E. E. Gerard и K. J. Meador (2015), Q. Niе и соавт. (2016), S. V. Thomas и соавт. (2017) [38–41].

Создание регистров беременности представляется важнейшим моментом в изучении потенциально тератогенных и прочих эффектов АЭП в отношении нервной системы, а также других органов и систем потомства матерей, страдающих эпилепсией.

Литература

  1. Harden C. L. Pregnancy and epilepsy // Continuum (Minneap. Minn). 2014; 20 (1 Neurology of Pregnancy): 60–79.
  2. Laganà A. S., Triolo O., D’Amico V., Cartella S. M. et al. Management of women with epilepsy: from preconception to post-partum // Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293 (3): 493–503.
  3. Kinney M. O., Craig J. J. Pregnancy and epilepsy; meeting the challenges over the last 25 years: The rise of the pregnancy registries // Seizure. 2017; 44: 162–168.
  4. Reiter S. F., Bjørk M. H., Daltveit A. K., Veiby G. et al. Life satisfaction in women with epilepsy during and after pregnancy // Epilepsy Behav. 2016; 62: 251–257.
  5. Artama M., Ahola J., Raitanen J., Uotila J. et al. Women treated for epilepsy during pregnancy: outcomes from a nationwide population-based cohort study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; Feb 7. DOI: 10.1111/aogs.13109. [Epub ahead of print].
  6. Borthen I., Gilhus N. E. Pregnancy complications in patients with epilepsy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2012; 24 (2): 78–83.
  7. Sveberg L., Vik K., Henriksen T., Taubøll E. Women with epilepsy and post partum bleeding: Is there a role for vitamin K supplementation? // Seizure. 2015; 28: 85–87.
  8. Farmen A. H., Grundt J., Tomson T., Nakken K. O. et al. Intrauterine growth retardation in foetuses of women with epilepsy // Seizure. 2015; 28: 76–80.
  9. Tomson T., Xue H., Battino D. Major congenital malformations in children of women with epilepsy // Seizure. 2015; 28: 46–50.
  10. Weston J., Bromley R., Jackson C. F., Adab N. et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child // Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 11: CD010224.
  11. Vajda F. J., O’Brien T. J., Graham J. E., Hitchcock A. A. et al. Antiepileptic drugs, foetal malformations and spontaneous abortions // Acta Neurol. Scand. 2017; 135 (3): 360–365.
  12. Campbell E., Devenney E., Morrow J., Russell A. et al. Recurrence risk of congenital malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero // Epilepsia. 2013; 54 (1): 165–171.
  13. Deck G. M., Nadkarni N., Montouris G. D., Lovett A. Congenital malformations in infants exposed to antiepileptic medications in utero at Boston Medical Center from 2003 to 2010 // Epilepsy Behav. 2015; 51: 166–169.
  14. Etemad L., Moshiri M., Moallem S. A. Epilepsy drugs and effects on fetal development: Potential mechanisms // J. Res. Med. Sci. 2012; 17 (9): 876–881.
  15. Ban L., Fleming K. M., Doyle P., Smeeth L. et al. Congenital anomalies in children of mothers taking antiepileptic drugs with and without periconceptional high dose folic acid use: A population-based cohort study // PLoS One. 2015; 10 (7): e0131130.
  16. Christensen J., Pedersen H. S., Kjaersgaard M. I., Parner E. T. et al. Apgar-score in children prenatally exposed to antiepileptic drugs: a population-based cohort study // BMJ Open. 2015; 5 (9): e007425.
  17. Mutlu-Albayrak H., Bulut C., Caksen H. Fetal valproate syndrome // Pediatr. Neonatol. 2016; Jun 17. pii: S1875–9572 (16)30072–9. DOI: 10.1016/j.pedneo.2016.01.009. [Epub ahead of print].
  18. Ozkan H., Cetinkaya M., Köksal N., Yapici S. Severe fetal valproate syndrome: combination of complex cardiac defect, multicystic dysplastic kidney, and trigonocephaly // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2011; 24 (3): 521–524.
  19. Green M. W., Seeger J. D., Peterson C., Bhattacharyya A. Utilization of topiramate during pregnancy and risk of birth defects // Headache. 2012; 52 (7): 1070–1084.
  20. Castilla-Puentes R., Ford L., Manera L., Kwarta R. F. Jr et al. Topiramate monotherapy use in women with and without epilepsy: pregnancy and neonatal outcomes // Epilepsy Res. 2014; 108 (4): 717–724.
  21. Carrasco M., Rao S. C., Bearer C. F., Sundararajan S. Neonatal gabapentin withdrawal syndrome // Pediatr. Neurol. 2015; 53 (5): 445–447.
  22. Veiby G., Bjørk M., Engelsen B. A., Gilhus N. E. Epilepsy and recommendations for breastfeeding // Seizure. 2015; 28: 57–65.
  23. Frey B., Braegger C. P., Ghelfi D. Neonatal cholestatic hepatitis from carbamazepine exposure during pregnancy and breastfeeding // Ann. Pharmacother. 2002; 36 (4): 644–647.
  24. Nordmo E., Aronsen L., Wasland K., Småbrekke L. et al. Severe apnea in an infant exposed to lamotrigine in breast milk // Ann. Pharmacother. 2009; 43 (11): 1893–1897.
  25. Westergren T., Hjelmeland K., Kristoffersen B., Johannessen S. I. et al. Probable topiramate-induced diarrhea in a 2-month-old breast-fed child — A case report // Epilepsy Behav. Case Rep. 2014; 2: 22–23.
  26. Davanzo R., Dal Bo S., Bua J., Copertino M. et al. Antiepileptic drugs and breastfeeding // Ital. J. Pediatr. 2013; 39: 50.
  27. Dalili H., Nayeri F., Shariat M., Asgarzadeh L. Lamotrigine effects on breastfed infants // Acta Med. Iran. 2015; 53 (7): 393–394.
  28. Bromley R. L., Mawer G., Love J., Kelly J. et al. Early cognitive development in children born to women with epilepsy: a prospective report // Epilepsia. 2010; 51 (10): 2058–2065.
  29. McCorry D., Bromley R. Does in utero exposure of antiepileptic drugs lead to failure to reach full cognitive potential? // Seizure. 2015; 28: 51–56.
  30. Kasradze S., Gogatishvili N., Lomidze G., Ediberidze T. et al. Cognitive functions in children exposed to antiepileptic drugs in utero — Study in Georgia // Epilepsy Behav. 2017; 66: 105–112.
  31. Bromley R. L., Baker G. A. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes // Seizure. 2017; 44: 225–231.
  32. Gopinath N., Muneer A. K., Unnikrishnan S., Varma R. P. et al. Children (10–12 years age) of women with epilepsy have lower intelligence, attention and memory: Observations from a prospective cohort case control study // Epilepsy Res. 2015; 117: 58–62.
  33. Videman M., Tokariev A., Stjerna S., Roivainen R. et al. Effects of prenatal antiepileptic drug exposure on newborn brain activity // Epilepsia. 2016; 57 (2): 252–262.
  34. Videman M., Stjerna S., Roivainen R., Nybo T. et al. Evidence for spared attention to faces in 7-month-old infants after prenatal exposure to antiepileptic drugs // Epilepsy Behav. 2016; 64 (Pt A): 62–68.
  35. Hunt S., Craig J., Russell A., Guthrie E. et al. Levetiracetam in pregnancy: preliminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register // Neurology. 2006; 67 (10): 1876–1879.
  36. Loring D. W. First-degree relative risk: in utero levetiracetam and valproate exposure // Epilepsy Curr. 2014; 14 (4): 186–188.
  37. Shallcross R., Bromley R. L., Cheyne C. P., García-Fiñana M. et al. In utero exposure to levetiracetam vs valproate: development and language at 3 years of age // Neurology. 2014; 82 (3): 213–221.
  38. Tricco A. C., Cogo E., Angeliki V. A., Soobiah C. et al. Comparative safety of anti-epileptic drugs among infants and children exposed in utero or during breastfeeding: protocol for a systematic review and network meta-analysis // Syst. Rev. 2014; 3: 68.
  39. Gerard E. E., Meador K. J. An update on maternal use of antiepileptic medications in pregnancy and neurodevelopment outcomes // J. Pediatr. Genet. 2015; 4 (2): 94–110.
  40. Niе Q., Su B., Wei J. Neurological teratogenic effects of antiepileptic drugs during pregnancy // Exp. Ther. Med. 2016; 12 (4): 2400–2404.
  41. Thomas S. V., Jose M., Divakaran S., Sankara Sarma P. Malformation risk of antiepileptic drug exposure during pregnancy in women with epilepsy: Results from a pregnancy registry in South India // Epilepsia. 2017; 58 (2): 274–281.

В. М. Студеникин*, 1, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
С. Ш. Турсунхужаева**, кандидат медицинских наук

* ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России, Москва
** Городская детская клиническая больница № 5, Ташкент

1 Контактная информация: studenikin@nczd.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: