Грипп и острые респираторные вирусные инфекции у детей: место препаратов интерферона в патогенетической терапии

В статье рассматриваются некоторые аспекты этиопатогенеза гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний у детей, современные подходы к патогенетической терапии.




The influenza and acute respiratory viral infections in children: the place of interferon drugs in pathogenic therapy

The article discusses some aspects of pathogenesis of influenza and acute respiratory viral infections in children, current approaches to drug therapy.

РЕКЛАМА

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают ведущее место в общей заболеваемости населения большинства стран мира и являются наиболее распространенной патологией у детей и взрослых. Так, по данным за 2015 г. в этиологической структуре всех эпидемических очагов нашей страны преобладали инфекции с реализацией аэрозольного механизма передачи инфекции (85,2%), при этом наибольшую значимость имели ветряная оспа (83,9%), грипп и ОРВИ (0,6%), корь (0,5%) [1]. Экономический ущерб, наносимый ОРВИ, составляет около 77% от всего ущерба, приходящегося на долю инфекционных болезней.

К ОРВИ относится группа вирусных инфекционных заболеваний респираторного тракта различной этиологии, но со сходными эпидемиологическими, патогенетическими и клиническими характеристиками. Основными возбудителями являются вирусы гриппа (типов A, B, C), парагриппа (четырех типов), аденовирусы (> 40 серотипов), респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), энтеро- и риновирусы (> 110 серотипов), реже — коронавирусы, метапневмовирус, бокавирус. Биологические свойства вирусов определяют поражение слизистой оболочки респираторного тракта, а значит, и клинические проявления заболевания. ОРВИ у детей может протекать в виде ринита, риноконъюнктивита, отита, назофарингита, ларингита, трахеита. Выраженность общих (вялость, недомогание, лихорадка, головная боль и др.) и местных (гиперемия слизистой носо- и ротоглотки, боль в горле, кашель, чихание, насморк и др.) симптомов может быть различной и зависит от вида возбудителя (определенные вирусы имеют тропность к определенным отделам респираторного тракта), а также от индивидуальных и возрастных особенностей детского организма. Нередко ОРВИ осложняются присоединением бактериальной инфекции и обострением хронических заболеваний сердца, печени, почек, суставов, нервной системы. Частые инфекции способствуют аллергизации и снижению защитных сил организма, отрицательно влияют на физическое и психомоторное развитие ребенка, способствуют хронизации воспалительного процесса со стороны ЛОР-органов, бронхолегочной системы, формированию бронхиальной астмы. Все возбудители ОРВИ обладают высокой контагиозностью, после перенесенной ОРВИ у детей не формируется стойкого иммунитета и перекрестной защитной реакции к другим типам респираторных вирусов.

Грипп характеризуется труднопредсказуемым течением и быстро развивающими жизнеугрожающими осложнениями (пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, токсический геморрагический отек легких, острая дыхательная недостаточность, острая сосудистая недостаточность, инфекционно-токсический шок, отек головного мозга, острая иммуносупрессия, менингоэнцефалит, синдром Гийена–Барре, синдром Рея, миокардит и пр.), декомпенсацией сопутствующих хронических заболеваний. По данным за 2015 г. заболеваемость гриппом в РФ составила 34,01 на 100 тыс. населения [2]. Доля гриппа, вызванного вирусом А (H1N1), в различных регионах составила 56,5–100%. Зарегистрировано 27 случаев летальных исходов.

Для гриппа характерно сочетание симптомов интоксикации с катарально-респираторным, астеновегетативным и диспепсическим синдромами. Инкубационный период чаще составляет 2–3 сут. Чаще всего (до 95%) заболевание имеет острое начало с продромальным периодом (недомогание и сухой кашель за сутки до возникновения лихорадки); реже (около 5%) отмечается постепенное начало болезни — за 2–3 сут до манифестации гриппа отмечается кашель, слабость, субфебрилитет. Температура в первые сутки может повышаться до 39,0–40,0 °С и сопровождаться ознобом; пациенты с субфебрильными значениями составляют не более 10%, у половины больных температура тела достигает 38,1–39,0 °С. С первых часов болезни, одновременно с симптомами интоксикации — головной болью, головокружением, ломотой в суставах и миалгией, тошнотой и рвотой — появляется сухой кашель, который становится продуктивным к концу первой недели. При отсутствии адекватной терапии его продолжительность может составлять 3 недели и более. Отмечается бледность кожных покровов, инъекция сосудов склер, гиперемия конъюнктив, цианоз губ, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки с цианотичным оттенком, отечность язычка и дужек, зернистость на мягком небе. Может отмечаться дискомфорт в области живота, диарея, которая наиболее часто развивается на вторые или третьи сутки от начала болезни. При этом характер стула водянистый, без патологических примесей, а его частота может достигать 3–10 раз/сут.

Выраженность клинической симптоматики зависит от эффективности противовирусной защиты ребенка, которая определяется зрелостью его иммунной системы [3]. Установлено, что в первые годы жизни ребенка иммунный ответ имеет Th2-направленность, отмечается несостоятельность макрофагально-фагоцитарного звена, интерфероногенеза, низкая концентрация компонентов комплемента, незрелость Т- и В-лимфоцитов, снижение продукции иммуноглобулинов (Ig) классов A и G. Способность к полноценному синтезу антител класса IgG появляется только к 4–6 годам, тогда как местный иммунитет слизистой оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (синтез секреторных антител класса IgA и неспецифических гуморальных факторов — лактоферрина, лизоцима, лактопероксидазы и пр.) формируется только к 7–8 годам жизни. Противовирусный ответ иммунной системы начинается с распознавания вирусных агентов toll-like-рецепторами. Установлено, что toll-like-рецепторы участвуют в индукции биосинтеза трех основных классов интерферонов (ИФН) (ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ). ИФН были открыты в 1957 г. английскими учеными A. Isaacs и S. Lindenmann. Это активные белки, которые вырабатываются всеми клетками организма, причем 99% всех ИНФ образуются клетками крови и костного мозга. ИФН проявляют активность, воздействуя на клетки, не обладая прямым противовирусным эффектом. Они способны ингибировать внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивать невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Взаимодействие ИФН с клетками начинается с его связывания со специфическими интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток, причем разные клетки чувствительны к различным типам интерферона. ИФН-α и β имеют общий рецептор на поверхности клеток, тогда как ИФН-γ — отдельный. Попадая внутрь клетки, ИФН активирует гены, кодирующие эффекторные белки, ответственные за противовирусный эффект [4]. Значение интерфероногенеза в противовирусной защите подтверждается наличием тесной взаимосвязи между уровнем ИФН и тяжестью течения заболевания, сроками выздоровления, усугублением тяжести болезни при подавлении активности эндогенного ИНФ.

В настоящее время для лечения и профилактики ОРВИ используют следующие группы препаратов и их основные представители (табл.).

Средства лечения и профилактики гриппа и ОРВИ

Несмотря на то, что современные противовирусные химиопрепараты способны подавлять вирусную репликацию, они обладают токсичностью при действии на клетки организма, а к некоторым возникает устойчивость. Чтобы добиться максимальной эффективности от проводимой терапии, приходится сочетать прием противовирусных препаратов с иммунобиологическими средствами. Во-первых, комплексная терапия обеспечивает синергидный эффект, а во-вторых, позволяет снизить дозу противовирусного химиопрепарата, уменьшая вероятность развития побочных эффектов, сокращая его токсическое воздействие на организм и снижая вероятность возникновения устойчивых штаммов. Кроме того, это значительно сокращает продолжительность острого периода болезни и сроки лечения.

В связи с тем, что синтез ИНФ — важнейшее звено врожденного иммунитета, использование ИНФ и его индукторов при лечении детей с ОРВИ ряд исследователей рассматривают как одно из наиболее перспективных направлений [5–8]. Среди препаратов ИНФ в педиатрической практике широко используются препараты на основе генно-инженерного интерферона альфа-2b. Одним из препаратов этой группы является Виферон® — противовирусный иммуномодулирующий препарат, разработанный в НИИ эпидемиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН и разрешенный для применения в России с 1998 г. в форме ректальных свечей и мази. Несмотря на то, что современная медицина предполагает использование ИНФ преимущественно в лечении тех заболеваний, при которых они абсолютно незаменимы (вирусный гепатит, папилломатоз и пр.), ряд исследований показал высокую эффективность использования ИНФ в комплексной терапии детей с гриппом и ОРВИ разных возрастных групп и с различным преморбидным фоном. Так, доказано, что применение в схемах лечения детей с ОРВИ препарата Виферон® (ректальные свечи) достоверно сокращает длительность периода лихорадки, интоксикации, купирует затрудненное носовое дыхание, сокращает длительность ринореи, гиперемии слизистых оболочек небных миндалин и глотки. Отмечается более быстрый регресс продолжительности основных клинических симптомов и восстановление индуцированной продукции ИФН-α и ИФН-γ клетками крови, ускоренная элиминация возбудителей со слизистой оболочки дыхательных путей. Рекомендовано назначать Виферон® (суппозитории ректальные) при гриппе и других острых респираторных инфекциях детям раннего и дошкольного возраста в любой стадии заболевания при тяжелом и среднетяжелом состоянии/форме заболевания; детям II–IV групп здоровья в возрасте с первого года жизни до 18 лет в любой стадии заболевания, а также для сезонной профилактики. Показано, что наиболее эффективной схемой приема суппозиторий Виферон® при лечении ОРВИ является проведение 10-дневного курса по 2 суппозитория в сутки в дозах: 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 5 дней, далее 150 000 МЕ 2 раза в день в течение 5 дней — для детей в возрасте от 1 мес до 3 лет; 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 5 дней, далее 500 000 МЕ 1 раз в день утром и 150 000 МЕ 1 раз в день вечером в течение 5 дней — для детей в возрасте 3–7 лет; 1 000 000 МЕ 1 раз в день утром и 500 000 МЕ 1 раз в день вечером в течение 5 дней, далее 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 5 дней — для детей в возрасте от 7 до 18 лет [7]. В работе И. Н. Захаровой с соавт. показано, что модифицированная схема применения препарата Виферон® (суппозитории ректальные) у детей II–IV групп здоровья с ОРВИ позволяет также существенно снизить госпитальное суперинфицирование и развитие осложнений. Катамнестическое наблюдение за детьми в течение 6 месяцев по окончании терапии выявило снижение последующей заболеваемости в 2,5 раза и сокращение количества повторных эпизодов ОРВИ на 27% [8].

Следует отметить, что до настоящего времени однозначного мнения о спектре заболеваний, при которых показана интерферонотерапия, возрастных дозах и длительности курса терапии ИНФ не существует. Так, препараты человеческого лейкоцитарного ИНФ имеют более низкую эффективность по сравнению с рекомбинантными, хотя и менее опасны своими побочными эффектами. Однако использование низких доз не оказывает должного эффекта, либо эффективность лечения мала, тогда как применение больших доз может способствовать развитию побочных эффектов в виде гриппоподобного синдрома (наиболее часто), реже — тромбоцитопении, лейкопении, аутоиммунных реакций. Особенно это характерно для парентеральных форм введения. Противопоказаниями к назначению ИНФ является наличие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный гепатит, тиреоидит), тяжелая печеночная и почечная недостаточность, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы. Кроме того, препараты ИНФ могут приводить к появлению антител к ИНФ, что, как следствие, снижает их лечебный эффект.

В настоящее время Виферон® является одним из основных зарегистрированных в России препаратов из класса рекомбинантных ИНФ, разрешенных Государственным фармакологическим комитетом МЗ РФ для лечения различных инфекционных заболеваний не только взрослых, но и детей, в том числе новорожденных, а также беременных женщин. Многочисленные клинические исследования демонстрируют его эффективность при использовании в сочетании со стандартной симптоматической терапией у детей различных возрастных групп. Безопасность лечения подтверждается отсутствием типичных для парентерально вводимого ИНФ побочных эффектов. Удобные лекарственные формы, высокая лечебная и профилактическая эффективность Виферон®, направленность воздействия на иммунитет позволяют рекомендовать данный препарат в комплексном лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей.

Литература

  1. О работе в очагах инфекционных болезней в Российской Федерации в 2015 году. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека письмо от 25 марта 2016 года № 01/3645–16–27.
  2. Суранова Т. Г., Полежаева Н. А. Итоги мониторинга эпидемиологической обстановки по гриппу в Российской Федерации в эпидемическом сезоне 2015–2016 гг. // Медицина катастроф. 2016, 4 (96), с. 48–51.
  3. Вельтищев Ю. Е. Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма // Вопр. охраны материнства и детства. 1989. № 10. С. 3–12.
  4. Хесин Я. Е., Наровлянский А. Н., Амченкова А. М. Клеточные рецепторы для интерферонов. В кн.: Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996, с. 39–52.
  5. Петров В. А., Цопа Т. В., Медведева Т. О., Арова А. А., Таргонский С. Н., Усова С. В. Применение интерферона альфа2 в лечении острых респираторных вирусных инфекций у детей // Вопросы современной педиатрии. 2007, № 6, с. 101–103.
  6. Горелов А. В., Плоскирева А. А., Дриневский В. П., Феклисова Л. В., Мескина Е. Р., Целипанова Е. Е. Интерферонотерапия инфекционно-воспалительных заболеваний у детей — обзор современных исследований // Лечащий Врач. 2012, № 6.
  7. Чеботарева Т. А., Выжлова Е. Н., Захарова И. Н., Заплатников А. Л. Современная интерферонотерапия гриппа и острых респираторных инфекций у детей // Лечащий Врач. 2013, № 4.
  8. Захарова И. Н., Торжхоева Л. Б., Заплатников А. Л., Коровина Н. А., Малиновская В. В., Чеботарева Т. А., Глухарева Н. С., Курбанова Х. И., Короид Н. В., Выжлова Е. Н. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. № 3. С. 49–54.

Т. А. Бокова, доктор медицинских наук, профессор

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского МЗ РФ, Москва

Контактная информация: bta2304@mail.ru