Клинико-лабораторная диагностика редких форм первичных лимфом кожи

Своевременная диагностика и эффективное лечение первичных лимфом кожи (ПЛК), как и других новообразований, являются приоритетными задачами медицины, поскольку имеют решающее значение при выборе оптимальной тактики лечения больного и определяют долгосрочный прогноз заболевания [1, 2].

ПЛК представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развитие которых обусловлено неопластической пролиферацией и накоплением клонов Т-лимфоцитов, NK-клеток или В-лимфоцитов в коже без обнаружения внекожных мест локализации на момент постановки диагноза [3].

Актуальность рассмотрения проблемы диагностики ПЛК в учреждениях кожно-венерологического профиля определяется тем, что врач дерматовенеролог, как правило, является специалистом «первого контакта» при обращении больного с кожными проявлениями, поскольку ПЛК на ранних стадиях заболевания могут имитировать различные хронические воспалительные дерматозы.

В настоящее время в ГБУ СО УрНИИДВиИ накоплен значительный и многолетний опыт клинической диагностики ПЛК. Институт располагает высокотехнологичной материально-технической базой и возможностями комплексной диагностики ПЛК, в том числе с проведением патоморфологического и иммуногистохимического исследования биоптатов кожи, компьютерной морфометрией результатов иммуногистохимических исследований и конфокальной лазерной сканирующей микроскопией кожи in vivo.

В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ за период с 2011 по 2015 г. было проведено 292 биопсии кожи с последующими патоморфологическими и иммуногистохимическими исследованиями с целью установления диагноза при подозрении на лимфопролиферативные заболевания кожи. В результате оценки клинических проявлений, данных патоморфологических и иммуногистохимических исследований биоптата кожи у 226 (77,4%) обследованных больных были установлены диагнозы хронических дерматозов, у 48 (16,4%) больных впервые был подтвержден диагноз лимфомы кожи и только у 18 (6,1%) больных диагноз не был уточнен, а пациенты взяты на диспансерный учет в целях осуществления клинического мониторинга и повторных гистологических исследований.

Из числа больных лимфомами кожи у 43 (89,5%) больных были диагностированы Т- и NK-клеточные лимфомы кожи и в 5 (10,5%) случаях — В-клеточные лимфомы кожи. Соотношение Т- и NK-клеточных и В-клеточных лейкоцитов составило 8,5:1.

В структуре Т- и NK-клеточных лимфом кожи подавляющее число составили больные грибовидным микозом — 36 случаев (87,8%), причем у всех больных диагноз был верифицирован на ранних стадиях заболевания (на IB стадии заболевания были выявлены 7 больных, на IIA стадии — 29 больных). Среди этих больных были диагностированы 4 случая фолликулотропного варианта грибовидного микоза и 2 случая пойкилодермического варианта течения заболевания. Кроме этого были диагностированы 3 случая CD30+ первичной анапластической крупноклеточной лимфомы, 2 случая лимфоматоидного папулеза, 1 случай первичной кожной CD4+ плеоморфной Т-клеточной лимфомы из клеток малого и среднего размера и 1 случай ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы.

В качестве примеров клинических проявлений, результатов комплексной диагностики и лечения больных редкими вариантами первичных кожных лимфом приводим описания собственных наблюдений.

Пациент З., 72 года. Жалобы при поступлении на высыпания на коже туловища, шеи, верхних и нижних конечностей, сопровождающиеся постоянным умеренным зудом.

Anamnesis morbi: начало заболевания около 2 лет назад, постепенное, причинно ни с чем не связывает. Первые проявления в виде высыпаний на коже поясничной области и верхних конечностей, сопровождающиеся слабым периодическим зудом. Наблюдался у дерматовенеролога по месту жительства с диагнозом: распространенный токсико-аллергический дерматит, получал многократное курсовое неспецифическое лечение с кратковременным эффектом. В течение последних трех месяцев отмечает выраженное ухудшение кожного процесса: увеличение размеров и распространение высыпаний на область живота, нижних конечностей, значительное усиление интенсивности кожного зуда. С целью обследования и уточнения диагноза был направлен на стационарное лечение в ГБУ СО УрНИИДВиИ.

Общее состояние больного при поступлении удовлетворительное, положение активное, сознание ясное. Костно-мышечная система без особенностей. Подкожно-жировая клетчатка развита недостаточно, распределена равномерно. Грудная клетка правильной формы, симметричная. В легких перкуторно ясный легочный звук, при аускультации дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания 20 в мин. Область сердца не изменена. Границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС 62 удара в минуту. АД 128/65 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления в норме.

St. specialis: на коже туловища, шеи, верхних и нижних конечностей определяются множественные пятна, кирпично-красного цвета, с четкими границами, мелкопластинчатым шелушением на поверхности и единичными геморрагическими экскориациями; бляшки округлой и овальной формы, диаметром от 0,5 до 3 см, розового цвета с коричневатым оттенком, покрытые блестящими серебристо-белыми чешуйками, умеренно инфильтрированными, мягко-эластической консистенции. Дермографизм белый. Региональные лимфатические узлы интактны (рис. 1).

Общий анализ крови: Hb — 147 г/л, эр. — 4,68 × 10¹²/л, лейк. — 8,2 × 10⁹/л, нейтр. 74,7%, эоз. 2,2%, лимф. 16,3%, мон. 6%, СОЭ — 2 мм/ч. Показатели общего анализа мочи, биохимического анализа крови, иммунограммы — в пределах нормы. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С не обнаружены, комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательный. При рентгенологическом исследовании грудной клетки патологических изменений не выявлено.

Патоморфологическое исследование биоптата кожи: эпидермис с диффузным гиперкератозом, очаговым паракератозом, выраженным акантозом с неравномерно удлиненными и утолщенными акантотическими выростами. Фокусы лимфоидной инфильтрации клеток, преимущественно средних размеров со значительной примесью гранулоцитов, локализуются перифолликулярно, размывая дермоэпидермальную границу (рис. 2).

Иммуногистохимическое исследование биоптата кожи: опухолевые клетки экспрессируют CD3 и CD4, не экспрессируют CD8; В-лимфоциты (СD20) — в виде небольших скоплений среди опухолевых клеток; определяются единичные Т-лимфоциты, экспрессирующие CD7 и CD8.

На основании данных клинического осмотра и результатов гистологического и иммуногистохимического методов исследования биоптата кожи установлен диагноз: первичная лимфома кожи, грибовидный микоз, фолликулотропный вариант, IIА стадия (Т2, N0, M0, B0). С целью назначения профильной терапии больной направлен к гематологу.

Больная Г., 42 года, обратилась с жалобами на опухолевидное образование на коже лба, болезненность в области заушных и верхних шейных лимфоузлов справа.

Считает себя больной в течение 5 лет, на протяжении которых отмечает медленное увеличение размеров новообразования на коже лба. Наблюдалась у дерматовенеролога по месту жительства с диагнозом «гемангиома», лечение не проводилось.

При обращении в клинику общее состояние больной удовлетворительное. Со стороны внутренних органов патологических изменений не выявлено.

St. specialis: на коже височной области справа локализуется опухолевидное образование плотно-эластической консистенции, безболезненное при пальпации, неправильной формы, размером до 5 × 7 см, со слегка бугристой поверхностью, по периферии которого имеются несколько узелков от 3 до 10 мм в диаметре. Все образования имеют розово-цианотичную окраску и блестящую поверхность без шелушения (рис. 3). Регионарные лимфатические узлы увеличены, мягко-эластической консистенции, с легкой болезненностью при пальпации.

Лабораторные данные. Общий анализ крови: Hb — 126,0 г/л, эритроциты — 4,2 × 10¹²/л, лейкоциты — 4,2 × 10⁹/л, СОЭ — 10 мм/ч. В общем анализе мочи, биохимическом анализе крови и иммунограмме отклонений не выявлено. Исследование крови на вирусные гепатиты, ВИЧ и комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательные. По данным рентгенологического исследования грудной клетки патологических изменений не выявлено. УЗИ органов брюшной полости без патологии. УЗИ шейных лимфоузлов: справа увеличены лимфоузлы верхней группы, заушный лимфоузел — 25 × 19 мм, узел у бифуркации общей сонной артерии — 32 × 12 мм. МРТ головного мозга: патологии не выявлено.

В клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ была проведена инцизионная биопсия кожи из области очага. Патоморфологическое исследование биоптата кожи: в эпидермисе гиперкератоз, акантоз, очаговый спонгиоз. Во всех отделах дермы плотный диффузно-нодулярный инфильтрат без признаков эпидермотропизма, представленный смесью клеток, среди которых преобладают лимфоидные клетки малого и среднего размера с умеренно выраженными признаками клеточной атипии, имеющие удлиненные гипер­хромные ядра неправильных очертаний. В значительном количестве определяются лимфоциты обычного вида, гистио­циты, в том числе гигантские многоядерные клетки, неравномерно расположенные эозинофилы, иммунобласты и плазмоциты. Имеется пролиферация капилляров. В пограничной зоне расположено большое количество лимфатических фолликулов с крупными светлыми центрами (рис. 4).

При иммуногистохимическом исследовании биоптата кожи: иммунофенотип подавляющего большинства клеток инфильтрата CD3+, CD4+, CD8–, CD30–. Определяются рыхло расположенные немногочисленные CD8+ лимфоциты. В-лимфоциты (CD20+) расположены разрозненно в толще инфильтрата или образуют фолликулы с характерной зональностью: Bcl-6+ и Bcl-2+ — в светлых центрах и Bcl-2+ и Bcl-6+ — в зоне мантии. Экспрессия Ki67 составляет около 10% в зоне Т-клеточного инфильтрата и около 90% в светлых центрах фолликулов (рис. 5).

С учетом клинических, морфологических и иммуногистохимических данных больной был установлен окончательный нозологический диагноз: первичная кожная CD4+ плеоморфная Т-клеточная лимфома кожи из клеток малого и среднего размера. Больная была направлена на лечение к гематологу.

Больной П., 1964 г. рождения, обратился с жалобами на опухолевые образования на коже туловища и верхних конечностей, общую слабость, повышенную утомляемость, снижение массы тела на 15 кг в течение 10 лет.

Anamnesis morbi: считает себя больным в течение 20 лет, когда впервые возникли единичные высыпания на коже туловища и верхних конечностей, сопровождающиеся слабым периодическим зудом. В дальнейшем течение процесса сопровождалось регрессом имеющихся и появлением новых высыпаний на коже указанных областей, а за предыдущие 2 года — появлением бляшек и опухолей, присоединением общей слабости, повышенной утомляемости и постепенным снижением массы тела.

При объективном осмотре: положение больного активное, состояние удовлетворительное, сознание ясное. Определяются визуально увеличенные пакеты сгруппированных лимфоузлов в подмышечных и паховых областях. При пальпации лимфоузлы плотно­эластической консистенции, подвижные, не спаянные с окружающими тканями, диаметром до 2 см. Размеры печени и селезенки при физикальном осмотре и по данным УЗИ органов брюшной полости увеличены.

St. specialis: кожный процесс носит распространенный характер. Высыпания определяются на коже туловища и верхних конечностей, представлены асимметрично расположенными опухолевидными бляшками овальных и неправильных очертаний, красно-фиолетового цвета с багровым оттенком. Элементы при пальпации имеют мягко-эластическую консистенцию, границы очагов нечеткие, площадь элементов от 5 до 10 см². На коже правой боковой поверхности туловища в области указанных элементов определяются очаги изъязвления. Язвы мясо-красного цвета, имеют неправильные очертания, с неровным дном, на поверхности которого отмечается серозно-гнойное отделяемое. Края язв подрытые. Кроме этого, на коже туловища и верхних конечностей определяются нормо- и атрофические рубцы, неправильных очертаний с фиолетовым венчиком по периферии. Слизистая оболочка ротовой полости физиологической окраски, свободна от высыпаний. Волосы, ногти не изменены. Дермографизм белый, стойкий (рис. 6).

Данные лабораторных и инструментальных методов обследования: общий анализ крови эритроциты — 3,4 × 10¹²/л, гемоглобин — 95 г/л, лейкоциты — 8,2 × 10⁹/л, форм.: эозинофилы — 1%, нейтрофилы п/я — 4%, нейтрофилы с/я — 82%, лимфоциты — 11%, моноц. — 2%, СОЭ — 50 мм/ч, анизоцитоз. В общем анализе мочи отклонений не выявлено. Биохимическое исследование крови: общий белок — 61 г/л, АЛТ — 0,17 ммоль/л, АСТ — 0,22 ммоль/л, глюкоза — 5,3 ммоль/л, мочевина — 4,6 ммоль/л, креатинин — 55,3 мкмоль/л. РПГА к Treponema pallidum — отрицат. ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 75 в мин.

При гистологическом исследовании биоптата кожи: во всех отделах дермы обнаружен плотный диффузный эпидермотропный полиморфный инфильтрат, представленный опухолевыми лимфоидными клетками преимущественно крупного размера с хорошо выраженной цитоплазмой, ядрами разной формы и структуры. Среди них рассеяны клетки средних размеров в большинстве с ядрами неправильной формы, а в периферических отделах инфильтрата — клетки типа лимфоцитов более мелких размеров. Также встречаются многоядерные клетки (рис. 7). Эпидермис на значительном протяжении изъязвлен. При иммунофенотипировании клетки экспрессируют CD45/LCA, CD30, CD3, единичные клетки экспрессируют Vimentin и CD68, не экспрессируют CD7, CD20, CD79 a, ALK, EMA, S100 Protein (рис. 8).

С учетом клинических и иммуноморфологических данных больному был установлен окончательный нозологический диагноз: первичная CD30+ анапластическая крупноклеточная лимфома кожи (ALK–), направлен на лечение к гематологу.

Больная З., 1949 г. рождения, обратилась с жалобами на опухолевидное образование на коже волосистой части головы, болезненное при пальпации.

Anamnesis morbi: считает себя больной с июля 2015 г., когда впервые обратила внимание на появление небольшого элемента на коже волосистой части головы, не сопровождающегося субъективными ощущениями. В течение первого месяца заболевания больная обратилась к дерматовенерологу по месту жительства, где была проведена биопсия кожи и по результатам патоморфологического исследования был установлен диагноз: локализованная склеродермия. По завершении курса наружной терапии (гидрокортизоновая мазь 2 раза в сутки, в течение 14 дней) улучшения не наблюдалось. Со слов больной, образование постепенно увеличивалось в размере, появилась болезненность при пальпации. В связи с неэффективностью предшествующей терапии и ухудшением кожного процесса больная была направлена в ГБУ СО УрНИИДВиИ для уточнения диагноза.

Анамнез жизни, аллергоанамнез и профессиональный маршрут у больной без особенностей. Наследственность по кожным заболеваниям и онкопатологии не отягощена.

Объективно: больная среднего роста, правильного телосложения, удовлетворительного питания. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, АД 130/86 мм рт. ст., ЧСС 70 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень и селезенка не увеличены. Пальпируются подчелюстные и за­ушные лимфатические узлы овальной и округлой формы, эластической консистенции, безболезненные, подвижные, до 1 см в диаметре. Физиологические отправления в норме.

St. specialis: непораженные участки кожных покровов физиологической окраски, нормальной влажности и тургора. Видимые слизистые влажные, физиологической окраски. Кожный процесс представлен опухолевидным образованием неправильной формы, плотной консистенции, розово-красного цвета, размером 4 × 4,5 см, локализованным на коже волосистой части головы, в проекции затылочной области справа. Очаг инфильтрирован, возвышается над поверхностью кожи на 0,5 см, имеет неровную и бугристую поверхность с частично сохраненными волосяными фолликулами и ростом волос. По правому краю очага, в месте изъятия биопсийного материала, определяется рубцовая деформация кожи нормотрофического характера (рис. 9). Волосы и ногтевые пластинки не изменены. Дермографизм красный, быстрый.

Лабораторные данные. Общий анализ крови: гемоглобин — 131 г/л, эритроциты — 4,21 × 10¹²/л, лейкоциты — 5,5 × 10⁹/л, нейтрофилы — 2,8 × 10⁹/л, эозинофилы — 0,3 × 10⁹/л, лимфоциты — 2,1 × 10⁹/л, моноциты — 0,3 × 10⁹/л, СОЭ — 5 мм/ч. В общем анализе мочи и иммунограмме отклонений не выявлено. В биохимической гепатограмме — повышение холестерина до 6,53 ммоль/л. Комплекс серологических реакций к Treponema pallidum отрицательный. Антитела к ВИЧ, гепатитам В и С не обнаружены.

На консилиуме дерматовенерологов в клинике ГБУ СО УрНИИДВиИ был заподозрен диагноз онкопатологии кожи, в связи с чем больная была направлена к хирургу для проведения повторной инцизионной биопсии кожи из области очага.

Результаты патоморфологического исследования биоптата кожи: эпидермис без существенных изменений. В дерме плотный диффузный инфильтрат без признаков эпидермотропности, образованный крупными лимфоидными клетками с амфофильной цитоплазмой, округлыми и овальными ядрами. Отмечается высокий уровень митоза и апоптоза (рис. 10).

Иммуногистохимическое исследование биоптата кожи: клетки опухоли диффузно экспрессируют CD20 и не экспрессируют CD3, Bcl-2, CD10, CD30. Определяется минимальное количество реактивных Т-лимфоцитов (CD3+, Bcl-2+, CD20–). Индекс Ki67 — около 90% (рис. 11).

На основании анамнеза заболевания, клинических и патоморфологических данных, результатов иммуногистохимического исследования биоптата кожи больной был установлен окончательный нозологический диагноз: первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип нижних конечностей, Bcl-2 негативная, IA (Ann Arbor). Больная была направлена на лечение к гематологу, где в результате проведенных 2 курсов полихимиотерапии по протоколу R-CHOP был достигнут полный регресс опухоли (рис. 12).

Заключение

Представленные клинические случаи подтверждают сложность установления диагноза ПЛК из-за вариабельности кожных проявлений и их сходства с хроническими дерматозами, демонстрируют необходимость повышения информированности врачей дерматовенерологов амбулаторного звена о первичных лимфомах кожи, подчеркивают необходимость своевременного проведения комплексного клинико-лабораторного обследования больных с использованием гистологических и иммуногистохимических методов исследования биоптата кожи.

Литература

1. Кунгуров Н. В., Малишевская Н. П., Кохан М. М., Игликов В. А. и соавт. Злокачественные новообразования кожи: заболеваемость, ошибки диагностики, организация раннего выявления, профилактика. Курган: Изд-во «Зауралье», 2010. 232 с.
2. Малишевская Н. П., Кохан М. М., Соколова А. В., Куклин И. А. и соавт. Дерматоонкология (злокачественные новообразования кожи, первичные лимфомы кожи): Атлас / Под общ. ред. Н. В. Кунгурова. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2016. 168 с.
3. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем. 5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.

И. А. Куклин¹, кандидат медицинских наук
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор
Г. Д. Сафонова, кандидат биологических наук
О. Г. Римар

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

¹ Контактная информация: kuklin71@mail.ru