Дефицит магния и цинка в проблеме зачатия у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани

Исследованы подходы к оценке качества получаемых эмбрионов у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ) при коррекции концентрации магния и цинка в сыворотке крови. В клиническое исследование были включены в группу наблюдения




Magnesium and zinc deficiency in conception problem in women with undifferentiated connective tissue dysplasia

The aim of the study was to evaluate the quality of the embryos in patients with NDCTD the correction of magnesium and zinc concentration in the blood serum. The clinical study included the monitoring group of 75 patients with infertility against the background of NDCTD.

РЕКЛАМА

Проблема зачатия в супружеских парах колеблется в широких пределах и не имеет направленности к снижению во всех государствах мира и в том числе в РФ и составляет 8–18% [1]. Бесплодие в супружеской паре может быть обусловлено несколькими причинами в связи с чем диагностика и лечение бесплодия — непростой и длительный процесс [2]. Особое внимание среди причин, приводящих к бесплодию, как врожденных, так и приобретенных, уделяется соединительной ткани, которая составляет строму всех органов и занимает около 50% массы тела. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) является малоизученным состоянием, имеет два вида, влияющих на репродуктивную функцию. К первой группе относятся заболевания с наследственными болезнями коллагена — коллагенопатиями. Вторую группу составляют недифференцированные ДСТ (НДСТ) — это генетически гетерогенная патология, обусловленная изменениями в геноме вследствие мультифакторных воздействий, которые, в свою очередь, могут приводить к различным хроническим болезням [3, 4]. В основе развития как наследственных нарушений соединительной ткани (синдромных форм), так и несиндромных форм лежат мутации генов, ответственных за синтез/катаболизм структурных белков соединительной ткани или ферментов, участвующих в этих процессах, количественное изменение образования полноценных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, нарушения фибриллогенеза. ДСТ представляет собой многоуровневый процесс, так как она может проявляться на генном уровне, на уровне дисбаланса ферментативного и белкового обмена, а также на уровне нарушения гомеостаза отдельных макро- и микроэлементов [4, 5].

Для полноценного формирования коллагена на всех уровнях необходимы магний, цинк. Цинк — базовый элемент в синтезе коллагена. На нем строится вся система соединительной ткани. При недостатке цинка нарушается синтез коллагена в организме, так как цинк принимает участие в более чем 80% ферментативных процессах, играет главную роль в выработке ДНК и делении клеток, способствует стабилизации структуры РНК, ДНК, рибосом. Магний, помимо ощелачивающих свойств, является составной частью ферментов, участвующих в процессе образования коллагена [2, 6]. Эффекты Mg2+ на соединительную ткань не ограничиваются коллагеном и коллагенaзами. Микрофибриллы и эластин — основные компоненты гибких волокон. Деградация волокон эластина может значительно возрастать (в 2–3 раза) в присутствии Mg2+. Дефицит Mg2+ соответствует более низкой активности эластаз и большей концентрации гибких волокон [4, 7]. Доказано, что наиболее общий эффект воздействия магния на соединительную ткань заключается в том, что ионы Mg2+ необходимы для стабилизации некодирующих РНК. Дефицит магния приводит к увеличению числа дисфункциональных молекул транспортных РНК, снижая и замедляя общую скорость белкового синтеза. Таким образом, для структуры соединительной ткани крайне важна роль магния, который является одним из основных биоэлементов, обеспечивающих физио­логический метаболизм соединительной ткани. Несмотря на то, что магний широко распространен в природе, его дефицит в человеческой популяции встречается в 16–42% [7, 8].

Целью исследования явилась оценка качества получаемых эмбрионов у пациенток с НДСТ при коррекции концентрации магния и цинка в сыворотке крови.

Материалы и методы исследования

В клиническое исследование были включены в группу наблюдения 75 пациенток с бесплодием на фоне НДСТ разной степенью выраженности, которые разделены перед программой экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на две подгруппы наблюдения: I подгруппа (n = 40) не получали лечение по поводу НДСТ, тогда как пациенткам II подгруппы (n = 5) проведена коррекция питания с учетом макро- и микроэлементов: магнием в дозе 1500 мг/сутки и цинком 20 мг/сутки в течение 30 дней до программы ЭКО, в программе ЭКО и до 20 недель беременности. Основными показаниями к ЭКО были трубное бесплодие, бесплодие, ассоциированное эндометриозом I, II и III стадии, эндокринное бесплодие, связанное с отсутствием овуляции, и мужское бесплодие с легкой патологией спермы, не требующей ИКСИ. Группа сравнения представлена 25 практически здоровыми женщинами, у которых нет проблем с зачатием и признаков НДСТ. Пациентки группы наблюдения и сравнения были сопоставимы по возрасту, социальному статусу (р > 0,05). Средний возраст пациенток составил 33,8 ± 0,9 года при колебаниях от 25 до 45, в группе сравнения 27,7 ± 5,2 года. При анализе морфоантропометрических данных выявлено, что средний рост пациенток с бесплодием 162,5 ± 6,2 см, не отличался от среднего роста беременных группы сравнения — 162,9 ± 6,1 см (р > 0,05). Масса тела пациенток группы наблюдения 63,2 ± 9,0 кг, не отличалась от группы сравнения — 56,1 ± 2,8 кг (р > 0,05).

На каждую пациентку с бесплодием пришлось в среднем 2,2 соматических заболевания, что в 3,7 раза выше практически здоровых женщин. Среди экстрагенитальных заболеваний лидируют заболевания желудочно-кишечного тракта и составляют 75,9 ± 0,6 на 100 обследуемых, тогда как в группе сравнения — 21,2 ± 5,0. Второе ранговое место занимали болезни крово­обращения — 50,6 ± 0,9 на 100 обследуемых, в группе сравнения — 3,6 ± 4,2. Третье — эндокринные заболевания, среди которых лидирует ожирение — 27,8 ± 0,9 на 100 обследуемых, тогда как в группе сравнения таких женщин нет. Четвертое — болезни мочевыводящей системы — 20,2 ± 0,9 на 100 обследуемых, в группе сравнения — 7,6 ± 3,3. Пятое — болезни глаз — 12,6 ± 0,8 на 100 обследуемых, в группе сравнения — 4,5 ± 2,6. Шестое — заболевания легких — 1,2 ± 0,7 на 100 обследуемых, что несколько меньше, чем в группе сравнения — 7,6 ± 3,3.

Результаты и их обсуждение

Из анамнеза установлено, что у каждой третьей женщины — 21 (28,0%) было вторичное и 54 (72,0%) — первичное бесплодие. Длительность бесплодия в семейной паре колебалось от 2 года до 12 лет в среднем — 6,1 ± 0,5 года. У 48 (64,0%) пациенток диагностирован трубно-перитонеальный фактор бесплодия, у 30 (40,0%) — сниженный овариальный резерв, у 21 (28,0%) — эндометриоз, у 3 (4,0%) — синдром поликистозных яичников. Следует отметить, что у каждой третьей пациентки установлено сочетание от 2 до 3 факторов женского бесплодия.

По социальному положению большинство женщин — 68 (90,6%) были работающими, что соответствовало группе сравнения — 21 (84,0%) (р > 0,05). По уровню образования группы были сопоставимы (р > 0,05). Высшее образование имели 40 (53,3%) пациенток, в группе сравнения — 13 (52,0%); среднее профессиональное — 25 (33,3%) пациенток и 8 (32,0%) женщин в группе сравнения. При анализе семейного положения группы не отличались. В группе наблюдения в зарегистрированном браке 65 (89,3%), в группе сравнения — 18 (72,0%), тогда как в «гражданском браке» соответственно 10 (10,7%) и 7 (28,0%) (р > 0,05). Пациенты в исследуемых группах в основном были жителями города, где наименее благоприятная экологическая обстановка, негативно влияющая на течение основного заболевания и беременность. Анализируя возраст женщин, следует указать, что только каждая третья — 21 (28%) пациентка находились в активном репродуктивном возрасте до 30 лет и 33 (44%) в позднем репродуктивном возрасте, что подчеркивает медико-социальную значимость исследования. Анализ репродуктивного анамнеза показал, что средний возраст менархе у женщин группы наблюдения 12,5 ± 0,6 года, не отличается от группы сравнения — 13,1 ± 1,1 года. Большинство — 24 (96,0%) женщины группы сравнения и группы наблюдения — 63 (84%) имели регулярный менструальный цикл с начала менархе. С продолжительностью менструального цикла соответственно 28,7 ± 0,4 и 27,5 ± 0,7 дня (р > 0,05). Альгодисменорея констатирована у 33 (44%) женщин группы наблюдения и 3 (12,0%) — группы сравнения. Не менее важное значение в прогнозе причин бесплодия имеет начало сексуального опыта. Установлено, что в исследуемых группах первый сексуальный опыт был в 16,2 ± 0,5 года (в группе наблюдения — 52 (69,3%), в группе сравнения — 15 (60,0%)). Следует отметить высокую сексуальную активность женщин в группе наблюдения, у каждой женщины выявлено 3,7 ± 1,7 половых партнера до зачатия, что являлось фактором риска бесплодия. Анализ показал, что на одну женщину в группе наблюдения приходится 1,0 ± 0,3 беременности: 0,2 ± 0,1 искусственного аборта, 0,3 ± 0,1 замершей беременности в результате недостаточности лютеиновой фазы, 0,1 ± 0,05 — трубной беременности и 0,1 ± 0,07 родов (р > 0,05). Искусственные и самопроизвольные аборты среди обследованных пациенток встречались чаще в группе наблюдения, однако достоверной разницы не выявлено. В группе сравнения трубных беременностей нет. На одну обследуемую женщину в группе наблюдения приходилось 3,1 гинекологического заболевания. В анамнезе 66 (88,0%) пациенток указали на хронический эндометрит и хронические воспалительные заболевания органов малого таза, в том числе сальпингоофориты — 48 (72,7%), среди них — 15 (31,2%), обращает внимание высокая частота проведенной двусторонней тубэктомии по поводу гидросальпинксов лапароскопическим методом. У каждой четвертой выявлен наружный генитальный эндометриоз и проведена лечебно-диагностическая лапароскопия у 18 (24%) пациенток. Из них у 12 (66,6%) проведена резекция яичника по поводу эндометриоидной кисты. Установлена высокая частота поражения при диагностической гистероскопии на 7–12 день менструального цикла. По результатам микроморфологического исследования установлено, что у 27 (36,0%) — пролиферативный эндометрий, у 3 (6,2%) — полип эндометрия, у 12 (25,0%) — активная форма железистой гиперплазии эндометрия, у 45 (93,7%) — хронический эндометрит. Следует указать, что у 48 (64,0%) выявлено сочетание различной патологии эндометрия. Установлена прямая корреляционная зависимость частоты хронических воспалительных заболеваний органов малого таза с перенесенными инфекциями, передаваемыми половым путем, их тесная связь (r = +0,42, p < 0,05). Из анамнеза выявлена высокая частота хламидийной инфекции — 42 (56%), уреаплазменной инфекции — 15 (20,0%), что, по-видимому, обусловлено ранним сексуальным опытом и сексуальной активностью (r = +0,32, р < 0,01). При обследовании на перинатально-значимые инфекции в прегравидарной подготовке выявлено, что женщины достоверно чаще были носителями цитомегаловирусной инфекции — 71,9 ± 3,6 на 100 обследованных и вирусом простого герпеса 2-го типа — 68,7 ± 3,7 на 100 обследованных. Уровень ФСГ в раннюю фолликулярную фазу соответствовал 4–16 МЕ/л. Уровень АМГ варьировал от 0,5 до 15 нг/мл. До включения в исследование индекс массы тела женщин составлял 17,8–35 кг/м2. Кроме того, в исследование не включали женщин, которые до этого перенесли пять и более неудачных циклов ЭКО подряд либо имели в анамнезе цикл с длительной (более 20 дней) стимуляцией гонадотропинами, цикл, прерванный вследствие отсутствия ответа на стимуляцию, а также женщины, перенесшие предшествующий цикл ЭКО с неудачей оплодотворения.

С целью выявления недифферен­ци­рованной дисплазии соединительной ткани изучали фенотипические признаки НДСТ с применением шкалы Т. Милковско-Дмитриевой и А. Каркашева (1985), Т. Ю. Смольниковой (2003), Т. И. Кадуриной (2009). Нами учитывались главные и второстепенные признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани [5]. При обследовании пациенток учитывалась степень выраженности фенотипических проявлений и клинической значимости согласно критериям степени выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани по Т. Ю. Смольниковой (2003), объединившей фенотипические особенности организма женщины и заболевания, свидетельствующие о слабости соединительной ткани, в три группы в зависимости от прогностической значимости признака: при сумме баллов до 9 — дисплазия соединительной ткани легкой степени, от 10 до 16 балов — средней степени тяжести, от 17 и выше — тяжелой степени. Проводилось определение степени тяжести дисплазии соединительной ткани в соответствии с разработанными Т. И. Кадуриной, В. Н. Горбуновой (2009) шкалами значимости клинических маркеров: при сумме баллов до 12 — легкая степень дисплазии соединительной ткани, от 13 до 23 — умеренная степень, от 24 и более — тяжелая степень. Согласно критериям степени выраженности недифференцированной дисплазии соединительной ткани по Т. Ю. Смольниковой (2003), объединившей фенотипические особенности организма, у 57 (76%) пациенток диагностирована НДСТ легкой степени, у 15 (20%) — средней степени, у 3 (4%) — тяжелой степени. Определяли степени тяжести дисплазии соединительной ткани в соответствии с разработанными Т. И. Кадуриной, В. Н. Горбуновой (2009) шкалами значимости клинических маркеров: 9 (12%) пациенток имели легкую степень, 21 (28%) — умеренную степень, 45 (60%) — выраженную степень НДСТ. У женщин была оценена частота встречаемости признаков НДСТ (табл. 1).

Распространенность признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани

У пациенток с бесплодием выявлены наиболее часто встречающиеся признаки, которые составляют основу диспластического статуса — на первом ранговом месте — варикозное расширение вен нижних конечностей, на втором — деформация позвоночника, на третьем месте — патология стопы и органов зрения, на четвертом — гиперрастяжимость кожи, на пятом — гипермобильность суставов, на шестом — патология зубов, на седьмом — преходящие суставные боли, на восьмом — грыжи различной локализации. У всех пациенток с бесплодием выявлены нарушения опорно-двигательного аппарата. У каждой второй патологии зрения и у каждой третьей патология сосудистой системы. В группе сравнения диагностирована патология зубов — у 5 (20%), патология зрения — у 3 (12%), у одной женщины (4%) — варикозное расширение вен нижних конечностей.

Таким образом, при сравнении клинической характеристики было выявлено, что каждая третья пациентка с НДСТ находилась в позднем репродуктивном возрасте, тогда как в группе сравнения большинство пациенток находятся в активном репродуктивном возрасте до 30 лет. По социальному положению, по уровню образования группы были сопоставимы. По характеру и становлению менструальной функции у женщин с НДСТ достоверно чаще выявлены альгодисменорея, хронические воспалительные заболевания органов малого таза. При анализе экстрагенитальной патологии следует отметить, что у пациенток с НДСТ достоверно чаще встречалась патология системы кровообращения и состояния сосудистой стенки, опорно-двигательного аппарата.

Группа наблюдения 75 пациенток с бесплодием на фоне НДСТ с разной степенью выраженности перед программой ЭКО была разделена на две подгруппы наблюдения: I подгруппа (n = 40) не получала лечение по поводу НДСТ, тогда как пациенткам II подгруппы (n =35) проведена коррекция питания с учетом макро- и микроэлементов: магнием в дозе 1500 мг/сутки и цинком 20 мг/сутки в течение 30 дней до программы ЭКО, в программе ЭКО и до 20 недель беременности. Оротат магния 500 мг назначался в дозе по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 7 дней, с переходом на 1 таблетку 3 раза в сутки ежедневно. Препарат цинка — по 1 драже (10 мг) 2 раза в день натощак ежедневно.

В прегравидарной период мы изучили концентрацию магния и цинка в сыворотке крови в группах наблюдения (n = 75) и сравнения (n = 25) (табл. 2 и 3).

Диагностика концентрации ионов магния и цинка в сыворотке крови

Нами выявлено, что при нормальном от 0,80 до 0,87 ммоль/л уровне магния и при нормальном от 12,5 до 13,4 мкмоль/л уровне цинка в сыворотке крови беременность наступила и была диагностирована на УЗИ.

Всем пациенткам с бесплодием проводилась контролируемая стимуляция овуляции в протоколе с антагонистами: со второго дня менструального цикла пациентке вводили ЧМГ (Менопур Мультидоза) средняя доза 2000 МЕ, при достижении фолликулами средних размеров 14 мм для предотвращения паразитарного пика ЛГ назначен антагонист ГнРГ (Оргалутран, 0,25 мг) до введения овуляторной дозы чХГ. Стимуляция овуляции продолжалась в течение 10,1 ± 0,3 дня. Проводили индивидуальную коррекцию дозы в зависимости от роста фолликулов. При достижении не менее трех фолликулов диаметром 17 мм, для стимуляции окончательного созревания фолликулов, вводили подкожно хорионический гонадотропин альфа, 250 мкг (Овитрель). Трансвагинальная аспирация фолликулов проводилась через 36 часов после введения триггера. В день трансвагинальной пункции фолликулов и забора ооцитов мы проводили биохимические исследования определения уровня ионов магния и цинка в сыворотке крови и фолликулярной жидкости; исследовали только ту фолликулярную жидкость, где после просмотра эмбриологом был обнаружен ооцит-кумулюсный комплекс. Мы оценили влияние ионов магния и цинка на получаемые эмбрионы в программе экстракорпорального оплодотворения путем оценки качества ооцитов у пациенток с бесплодием (заявка на патент: регистрационный № 2016152622, 29.12.2016). Во время аспирации яйцеклеток оценивали наличие кумулюсной массы. Яйцеклетки инкубировали по отдельности. Через 3 часа после получения яйцеклеток проводили ЭКО при помощи рутинного инсеминирования ооцитов. Оплодотворение оценивали через 20 ± 1 ч, а качество эмбрионов — через 28 ± 1 час (1-й день), 68 ± 1 час (3-й день) и 120 ± 1 час (5 день) после инсеминирования. Перенос одного или двух эмбрионов, удовлетворяющих хотя бы минимальным критериям качества, проводили на пятые сутки после получения яйцеклеток. Для поддержки лютеиновой фазы использовали микронизированный натуральный прогестерон в суточной дозе 600 мг интравагинально, начиная со дня переноса эмбриона до исследования на β-ХГЧ (12–13 сутки после переноса эмбриона). Главным критерием эффективности программы ЭКО служила частота наступления беременности, подтвержденная ультразвуковым исследованием — сердцебиением плода на сроке 6–7 недель.

Качество клеток, оплодотворение и развитие эмбрионов оценивалось под микроскопом в ЭКО-лаборатории. К морфологическим характеристикам ооцитов относятся: внешний вид кумулюса, зрелость ядра, внешний вид первого полярного тельца, наличие мейотического веретена деления, размер ооцита, характеристики цитоплазмы — грануляция, вакуоли [6, 9, 10].

Таким образом, при недостаточности концентрации магния в фолликулярной жидкости и повышении концентрации цинка в фолликулярной жидкости по отношению к таковым в сыворотке крови у женщин с бесплодием в программах ЭКО, по-видимому, нарушается стабилизация структуры РНК, ее транспорта и синтеза белковых молекул, что приводит к нарушению деления клетки, скорости развития эмбриона и его гибели.

Началом развития эмбриона считается момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом, в результате чего образуется зигота. Спустя несколько часов наступает дробление — первый период эмбрионального развития человека. Большинство существующих систем оценки эмбрионов основаны на использовании комбинации скорости развития и нескольких морфологических показателей, например, числа клеток, фрагментации эмбриона и равномерности бластомеров. Общая характеристика эмбрионов была основана на оценке отдельных параметров его качества в разные моменты времени (табл. 4). Эмбрионы относили к высококачественным, если на третьи сутки они состояли из семи или более бластомеров, имеющих одинаковые размеры, на пятые сутки — из 16 и более бластомеров (бластоциста). Эмбрионам присваивали минимальное качество, при котором перенос эмбрионов возможен, если на пятые сутки они состояли из шестнадцати или более бластомеров без блока дробления (т. е. последнее деление должно было произойти в течение предшествующих 24 ч) и менее чем с 20% фрагментации [7]. В обеих группах переносили эмбрионы в полость матки на 5-й день.

Раннее дробление и характеристика качества эмбрионов

Во время пункции фолликулов от каждой пациентки из первой и второй группах лечения было получено 3,5 ± 0,6 и 5,0 ± 1,0 яйцеклетки соответственно (p > 0,05). Достоверно чаще были получены зрелые ооциты во второй (4,8 ± 0,8) в сравнении с первой (2,9 ± 0,3) группой лечения. В результате оплодотворения раннее дробление зарегистрировано в обеих группах лечения, однако достоверно чаще во второй (5,2 ± 0,3), чем в первой (3,3 ± 0,5) (p < 0,001). Раннее дробление эмбриона служит хорошим прогностическим признаком, а считается, что при раннем дроблении эмбрионов частота их имплантации выше, чем при позднем дроблении. А также доказано, что медленное дробление отрицательно сказывается на развитии бластоцисты и ее имплантации. Следует отметить, что число аномальных оплодотворений в обеих группах было примерно одинаковым. Общее число эмбрионов на третьи сутки в I группе лечения составило 1,7 ± 0,3, что было значительно меньше, чем во II группе (5,3 ± 0,2). Следует отметить, что в I группе лечения, в период от раннего дробления до третьих суток, развивалось только 50% эмбрионов, тогда как во II группе — 100%. Общее число высококачественных эмбрионов на пятые сутки в I группе лечения составило 0,5 ± 0,2, что было значительно меньше, чем во II группе лечения (4,0 ± 0,2). Таким образом, ионы магния и цинка дают наибольшее количество зрелых ооцитов и частоту раннего дробления, что подтверждается результатами исследований.

Достоверно чаще были перенесены высококачественные эмбрионы только пациенткам (n = 35) II группы лечения. Тогда как в I группе лечения не было возможности выбора эмбриона: 10% (n = 4) пациенткам перенесены высококачественные эмбрионы, у 70% (n = 28) — эмбрионы минимального качества, у 20% (n = 8) пациенток перенос был отменен, вследствие остановки развития эмбрионов. Клинические результаты перенесенных эмбрионов приведены в табл. 5.

Из табл. 5 видно, что частота имплантации и наступления беременности во II группе лечения была значительно выше, чем в I группе лечения (соответственно 51,4% по сравнению с 25% и 42,8% по сравнению с 12,5%). Таким образом, во II группе лечения всем пациенткам сделан перенос, частота имплантации в 2 раза выше, а также в 3,4 раза чаще частота наступления беременности, подтвержденная УЗИ, чем у пациенток I группы. Следует отметить, что в I группе только каждая вторая биохимическая беременность прогрессировала и была диагностирована на УЗИ, тогда как во II группе почти каждая биохимическая беременность прогрессировала и была диагностирована на УЗИ.

Анализируя полученные данные, мы пришли к выводу:

  1. В период прегравидарной подготовки необходимо выявлять женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани совместно с терапевтом, путем определения комплекса фенотипических маркеров несостоятельности соединительной ткани.
  2. В период прегравидарной подготовки, даже при планировании самостоятельной беременности, необходимо у пациенток с НДСТ изучать концентрацию ионов магния и цинка в сыворотке крови. Проводить профилактическое лечение НДСТ препаратами магния и цинка, что обеспечивает доступность, качество и эффективность медико-профилактических мероприятий у пациенток с НДСТ, а также оказывает существенное влияние на эффективность дородовой подготовки и повышает качество вынашивания беременности.
  3. Всем пациенткам с НДСТ, имеющим женский фактор бесплодия, в программе ЭКО следует изучать концентрацию магния и цинка в сыворотке крови и фолликулярной жидкости, при снижении концентрации магния и цинка в фолликулярной жидкости проводить лечение, используя препараты магния и цинка в течение 30 дней до программы ЭКО, в программе ЭКО и до 20 недель беременности.

Литература

  1. Корсак В. С. Руководство по вспомогательным репродуктивным технологиям для врачей и эмбриологов. Спец. изд. мед. книг, 2015. 240 с.
  2. Подзолкова Н. М., Колода Ю. А., Кузнецова И. В. Эндокринное бесплодие. От программируемого зачатия до экстракорпорального оплодотворения. М.: Изд: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 112 с.
  3. Чурилина А. В., Москалюк О. Н., Чалая Л. Ф. и др. Роль магния в дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) // Вопр. совр. пед. 2009; 4 (26): 44–46.
  4. Groenink M., den Hartog A. W., Franken R. et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial // Eur. Heart J. 2013.
  5. Кадурина Т. И., Аббакумова Л. Н. Принципы реабилитации больных с дисплазией соединительной ткани // Лечащий Врач. 2010. Т. 40. С. 10–16.
  6. Ya R., Que E. L.. O’Halloran T. V., Woodruff T. K. Zinc as a key meiotic cell-cycle regulator in the mammalian oocyte. In Zinc Signals in Cellular Functions and Disorders. Fukada, T., Kambe, T., Eds; Springer: Japan, 2014, 315–343.
  7. James M. F. M. Magnesium in obstetrics // Best Pract. & Res. Clin. Obst. & Gyn. 2010; 3 (24): 327–337.
  8. Громова О. А. Молекулярные механизмы воздействия магния на дисплазию соединительной ткани // Дисплазия соединит. ткани. 2008. № 1. С. 23–32.
  9. Назаренко Т. А. Стимуляция функции яичников. 5-е изд., доп. и перераб. М.: МЕДпресс-информ, 2015. 288 с.
  10. Que E. L., Bleher R., Duncan F. E., Kong B. Y., Gleber S. C., Vogt S., Chen Si, Garwin S. A., Bayer A. R., Dravid V. P., Woodruff T. K., O’Halloran T. V. // Nature Chemistry. 2015, 7, 130–139.

Ф. К. Тетелютина1, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Шестакова
Л. Т. Аветян
Н. Н. Лагутко

ФГБОУ ВО ИГМА МЗ РФ, Ижевск

1 Контактная информация: faina.tetelyutina@mail.ru