Возможности проведения аллерген-специфической иммунотерапии у полисенсибилизированных пациентов

Возможности проведения аллерген-специфической иммунотерапии у полисенсибилизированных пациентов

В настоящее время проблема полисенсибилизации является актуальной как в педиатрической аллергологической практике, так и у взрослого населения. Именно поэтому ранняя грамотная аллергодиагностика и проведение профилактических и лечебных мероприятий являютс




The possibility of allergen-specific immunotherapy in poly-sensitized patients

Currently, the problem of poly-sensitization is relevant to both the pediatric and adult population. That’s why early allergic diagnosis and preventive and therapeutic measures are essential for prevention of atopic disease progression, and improve the quality of life.

РЕКЛАМА

Число пациентов, страдающих аллергическими заболеваниями, ежегодно увеличивается. По официальным данным, аллергическим ринитом в мире страдают более 500 млн человек, однако реальные данные о заболеваемости могут существенно отличаться в большую сторону [1, 2]. Респираторная аллергия не является статичным, неизменным состоянием. Сенсибилизация к аэроаллергенам имеет тенденцию к естественному развитию, выражающемуся в расширении спектра сенсибилизации и утяжелении симптоматики [3, 4].

Рекомендации Европейского консорциума по изучению аллергических заболеваний и бронхиальной астмы (The Global Allergy and Asthma European Network, GA2LEN)/Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) указывают на то, что число аллергенов, к которым сенсибилизирован пациент, менее важно, чем клинические проявления, вызванные сенсибилизацией к тому или иному аллергену. Среди пациентов, обращающихся за помощью к аллергологу, значительная часть является полисенсибилизированными. В Европе их доля составляет 12,8–25,3%, в США — 38,8%, в России в разных географических регионах колеблется от 29,6% до 72% [1, 5, 6]. Пациенты с респираторной аллергией средней и тяжелой степени в 50–80% оказываются полисенсибилизированными [7]. Расширение спектра сенсибилизации прослеживается при анализе пациентов разных возрастных групп: так, во Франции среди детей младше 11 лет доля полисенсибилизированных составляет 54%, среди подростков — 61,7%, среди взрослых — 64,8% [8].

По данным Arbes с соавт., при проведении кожного прик-тестирования 165 детей с бронхиальной астмой в возрасте 1,5–8 лет сенсибилизированными к одному из аллергенов (клещу домашней пыли, пыльцевым, эпидермальным, грибковым) оказались все обследованные. Повторное тестирование тех же пациентов в промежутке времени от 2 до 10 лет выявило полисенсибилизацию в 43,6% случаев: в группе детей младше 5 лет их доля составила 47,9%, у более старших детей — 37,3%. При этом дети с моносенсибилизацией к клещу домашней пыли в 45,4% приобрели полисенсибилизацию, тогда как у моносенсибилизированных к пыльцевым аллергенам расширение спектра произошло в 32,1% [9].

Основным патогенетическим методом лечения атопических заболеваний признана аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), которая воздействует практически на все значимые звенья патогенеза аллергической реакции. Целью АСИТ является как уменьшение клинической выраженности симптомов аллергического заболевания, так и снижение или полное отсутствие потребности в приеме фармакологических препаратов.

Определение спектра сенсибилизации

Учитывая, что АСИТ является дорогостоящим методом лечения, проводимым в течение длительного периода времени (от 3 до 5 лет), для его планирования необходимо определение ведущего в развитии заболевания аллергена. У некоторых пациентов достаточно подробного сбора анамнеза и проведения традиционного аллергообследования (кожные пробы и/или определение специфических IgE (sIgE)), например, как в случае аллергии на пыльцу растений с четко определенными сроками пыления. Однако сложность диагностики увеличивается, когда пациент демонстрирует поливалентную сенсибилизацию при проведении диагностических тестов на основе аллергенных экстрактов, что встречается достаточно часто. Согласно определениям Всемирной организации по изучению аллергии (World Allergy Organisation, WAO), полисенсибилизацией принято считать сенсибилизацию к двум и более аллергенам, подтвержденную sIgE или положительными кожными пробами. При этом полисенсибилизированный пациент не обязательно имеет полиаллергию, тогда как полиаллергичный пациент обязательно окажется полисенсибилизированным. Понятие полисенсибилизации включает в себя перекрестную реактивность, когда один и тот же sIgE связывается с различными аллергенами, имеющими сходную структуру, и ко-сенсибилизацию — одновременное присутствие различных sIgE, реагирующих с аллергенами, не имеющими сходной структуры [10].

Задача аллерголога заключается в установлении причинно-значимого аллергена, определяющего клиническую симптоматику у данного пациента. Правильно выполненные кожные пробы являются высокоспецифичными и высокочувствительными при диагностике сенсибилизации к аэроаллергенам. Однако положительные результаты кожных проб не всегда коррелируют с наличием и выраженностью клинических симптомов заболевания. Не стоит забывать и о том, что сенсибилизация к одним аллергенам лучше выявляется путем проведения кожных проб, а к другим — с помощью определения sIgE [11]. При оценке результатов кожных проб и уровней sIgE важно помнить о существовании сенсибилизации к паналлергенам, одним из важнейших представителей является белок nsLTP (белок-переносчик липидов). Аллергены этой группы широко распространены в природе, ответственны за IgE-опосредованные перекрестные реакции между пыльцевыми и пищевыми растительными аллергенами, поэтому могут приводить к ошибочному заключению о полисенсибилизации у пациентов с пыльцевой сенсибилизацией. Биологическая функция протеинов группы nsLTP состоит в осуществлении транспорта фосфолипидов и галактолипидов через клеточные мембраны и играет важную роль в защите растений от грибков и бактерий [12]. Паналлергены группы nsLTP содержатся как в пыльце, так и в растительных пищевых продуктах; описаны белки со свойствами nsLTP, выделенные из абрикоса, сливы, яблока, лесного ореха, пыльцы полыни, обладающие способностью перекрестно реагировать с IgE-антителами, специфичными к другим аллергенам своей группы. Аллергены группы nsLTP имеют небольшой молекулярный вес (9–10 кДа), демонстрируют чрезвычайную стабильность как при нагревании, так и под воздействием пепсина и соляной кислоты. Примером такого белка может служить аллерген Pru p 3, выделенный из персика. Клинически сенсибилизация к Pru p 3 проявляется серьезными угрожаемыми жизни системными реакциями.

В случае кожных проб, указывающих на полисенсибилизацию, реальный статус пациента может быть действительной полисенсибилизацией, но может быть и замаскированной моносенсибилизацией. В этом случае на помощь приходит недавно внедренная в клиническую практику компонентная (молекулярная) аллергодиагностика. Она заключается в определении in vitro главных (мажорных), второстепенных (минорных) аллергокомпонентов, а также паналлергенов [10, 13].

Мажорными компонентами считаются аллергенные молекулы с распространенностью более 50%, содержащиеся в данном аллергенном источнике в большем количестве, антитела к которым встречаются более чем у половины сенсибилизированных пациентов в популяции, устойчивые к нагреванию, более иммуногенные, крупные по размеру.

Минорными считаются аллергенные компоненты с распространенностью менее 10% и в составе аллергенного источника обычно содержащиеся в меньшем количестве, более мелкие по размеру, менее иммуногенные, присутствующие во многих аллергенах, иногда не близкородственных, обеспечивая тем самым перекрестную аллергию.

Данные компонентной аллергодиагностики показывают, что у значительного числа полисенсибилизированных пациентов имеются IgE против перекрестно реагирующих паналлергенов в количестве от 10% до 40% [14, 15]. Применение компонентной аллергодиагностики позволяет измерять уровни sIgE, связывающихся с единственным белковым компонентом аллергена, полученным путем выделения и очистки из естественного источника или посредством рекомбинантных технологий. Компонентная аллергодиагностика позволяет идентифицировать клинически важные sIgE, дифференцировать перекрестную реактивность от ко-сенсибилизации и назначить оптимальную аллерген-специфическую терапию [16, 17].

Показания для проведения компонентной аллергодиагностики [10]:

  1. В процессе диагностического поиска, особенно когда положительными оказываются результаты кожных проб с двумя и более аллергенами, принадлежащими к одной группе, например к пыльцевым.
  2. При наличии противоречивых или размытых симптомов и нечеткого анамнеза заболевания.
  3. Для определения причинно-значимого аллергена перед АСИТ.
  4. Пациентам с поливалентной сенсибилизацией — для определения основной и перекрестной реактивности и решении вопроса о целесо­образности назначения АСИТ.
  5. В случае отсутствия положительного ответа на проводимую АСИТ. При неэффективности схемы лечения, назначенной по результатам кожного аллерготестирования, дополнительное проведение компонентной аллергодиагностики заставляет сменить АСИТ в 50–54%.

Проведение АСИТ полисенсибилизированным пациентам

Единственным патогенетическим методом лечения атопических заболеваний до настоящего момента остается АСИТ. Результаты многочисленных клинических испытаний с высокой степенью доказательности свидетельствуют об эффективности АСИТ, которая при правильном выборе пациентов и при соблюдении рекомендованных схем и длительности терапии может достигать 70–90% по данным разных авторов. Однако среди пациентов, получающих АСИТ, есть группы, демонстрирующие как высокий, так и средний терапевтический эффект, а иногда и его отсутствие. В связи с этим эффективность АСИТ продолжает обсуждаться, несмотря на убедительные доказательства эффективности метода. До сих пор не разработаны объективные критерии, позволяющие прогнозировать конечный результат аллерген-специфической иммунотерапии. Подходы к назначению АСИТ в группе полиаллергичных пациентов различны в разных странах и сообществах, поскольку в силу тех или иных причин сформировались свои взгляды на оптимальные подходы к аллерген-специфическому лечению таких пациентов: в США предпочтение отдается лечению смесями аллергенов, тогда как в Европе — индивидуальными аллергенами; в России практикуются оба подхода [18].

В настоящее времени не существует унифицированных национальных или международных рекомендаций по проведению АСИТ в группе полисенсибилизированных пациентов, однако имеются опубликованные мнения международных экспертных групп, на которые могут ориентироваться практикующие врачи.

Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency, ЕМА) опубликованы единственные на данный момент рекомендации для производителей по приготовлению экстрактов аллергенов и составлению смесей экстрактов аллергенов, где за основу взят принцип гомологичных групп. Аллергены из гомологичных групп, как правило, принадлежат к одному или близким таксономическим семействам. Экстракты аллергенов одной гомологичной группы схожи по составу, физико-химическим и биологическим свойствам сырья, производственному процессу обработки и получения окончательного продукта, а также имеют структурное сходство, лежащее в основе перекрестных реакций. Смешивание аллергенов отражается на фармакологической стабильности и точности дозировки, что может приводить к проблемам безопасности при клиническом использовании такого препарата. Рекомендации ЕМА указывают на то, что аллергологам не следует смешивать неродственные аллергены и однозначно не советуют смешивать друг с другом сезонные и круглогодичные аллергены, а также аллергены, обладающие протеолитической активностью — такие как экстракты клещей домашней пыли, плесеней и насекомых без достаточных на то оснований [19].

Персонализированный подход к пациенту должен учитывать тип и степень тяжести симптомов, влияние на качество жизни пациента, выявление аллергена, вызывающего наиболее длительную по времени симптоматику в течение года и возможность осуществления элиминационных мероприятий. Хорошо собранный анамнез приводит к диагностике аллергического ринита в 82–85% при сезонном и 77% при круглогодичном варианте этого заболевания [20]. Применение кожного аллерготестирования или определение sIgE увеличивает точность диагноза до 97–99%. Для диагностики может быть использован провокационный назальный или конъюнктивальный тест, однако выполняется он далеко не везде. При выявлении полисенсибилизации по результатам кожных проб стоит рассмотреть вопрос о проведении компонентной аллергодиагностики для выявления истинной сенсибилизации, выделения причинно-значимого аллергена и решения вопроса о проведении АСИТ.

По мнению экспертов, для проведения АСИТ лучше всего выбрать два аллергена, наиболее клинически значимых у данного пациента. Лечение может проводиться как параллельно индивидуальными аллергенами, так и путем введения их смеси. По возможности, предпочтение следует отдавать назначению двух индивидуальных аллергенов параллельными курсами. Следует помнить о том, что не существует научного обоснования для определения доли каждого аллергена в смеси, ориентируясь на результаты выраженности кожных проб или уровни sIgE. Врач-аллерголог также должен иметь в виду, что смешивание нескольких экстрактов аллергенов связано с риском их протеолитического разрушения и возможностью возникновения конкуренции аллергенов из-за сатурации их процессинга в месте введения [21–23].

Проведение курса АСИТ двумя индивидуальными аллергенами предпочтительно в случае использования аллергенов из не гомологичных групп, например, аллергенов клещей домашней пыли и пыльцы злаков. При этом подкожные инъекции проводятся в разные конечности, желательно с 30-минутным интервалом. Таким образом, соблюдаются рекомендации по проведению АСИТ и при возникновении нежелательной реакции будет известен аллерген, вызвавший ее, что позволит скорректировать схему лечения [24].

Для сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) эксперты рекомендуют применение двух индивидуальных лечебных аллергенов утром с интервалом 30 минут между применением первого и второго препарата или применение первого аллергена утром, а второго — позже в этот же день [23]. Возможный эффект сатурации в слизистой полости рта, с точки зрения рекомендующих такую тактику СЛИТ, может быть преодолен соблюдением 30-минутного интервала между введениями аллергенов.

В случае решения вопроса о назначении АСИТ последовательно двумя аллергенами, стоит начинать терапию аллергеном, наиболее важным с клинической точки зрения. Окончив 3-летний курс лечения первым аллергеном, необходимо сделать перерыв в терапии длительностью 1 год, после чего начать АСИТ вторым по клинической важности аллергеном. При соблюдении рекомендуемых схем лечения речь идет о 6–7-летнем периоде, а вследствие этого встает вопрос о комплаентности пациента.

Имеющиеся на фармацевтическом рынке инъекционные и подъязычные формы аллергенов дают возможность комбинирования курсов АСИТ и СЛИТ. Например, сочетание АСИТ круглогодичным аллергеном и предсезонно-сезонный курс СЛИТ пыльцевым аллергеном позволят избежать сатурации процессинга аллергенов в месте ведения и уменьшить общее число введений аллергенов, сохраняя эффективность и надежность при правильном выборе и проведении терапии.

При решении вопроса о проведении АСИТ аллергенами из трех и более аллергенных источников нужно понимать, что подобная терапия может проводиться только в тех случаях, когда все они вызывают яркую клиническую симптоматику и компонентная диагностика подтвердила вовлеченность каждого аллергена в патогенез заболевания. Тем не менее перед назначением АСИТ в таких случаях стоит решить вопрос о том, принесет ли лечение несколькими аллергенами, даже в сочетании с медикаментозной терапией, уменьшение симптоматики заболевания и облегчение состояния пациента. Если все же АСИТ тремя аллергенами будет назначена, проводить ее нужно по общим правилам, принимая во внимание указания, данные для АСИТ двумя аллергенами, т. е. введение в разные места и в разное время.

Выводы

В настоящее время проблема полисенсибилизации является актуальной в повседневной аллергологической практике. С возрастом происходит расширение спектра сенсибилизации, поэтому ранняя диагностика, проведение комплексного обследования, профилактики и лечения, включая АСИТ, являются необходимым условием для предотвращения прогрессирования атопического заболевания и улучшения качества жизни пациентов с аллергопатологией. Использование при проведении кожного тестирования цельных аллергенных экстрактов из натуральных источников не дает возможности точной диагностики различных клинических состояний, обусловленных одним и тем же сенсибилизирующим аллергенным источником. В подобных случаях для определения причинно-значимого аллергена, а в дальнейшем для решения вопроса о проведении АСИТ у полисенсибилизированных пациентов возможно использование компонентной аллергодиагностики. Комбинированные схемы АСИТ с использованием инъекционных и/или подъязычных форм аллергенов должны проводиться строго по показаниям, с учетом рекомендаций экспертов.

Литература

  1. Bousquet P. J, Castelli C., Daures J. P. et al. Assessment of allergen sensitization in a general population-based survey (European Community Respiratory Health Survey I) // Ann Epidemiol. 2010; 20. P. 797–803.
  2. Воронцова И. М., Коровкина Е. С. Стратегия и тактика аллерген-специфической иммунотерапии у полисенсибилизированных пациентов // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2016, т. 95, № 6, с. 139–144.
  3. Fasce L., Tosca M. A., Baroffio M. et al. Atopy in wheezing infants always starts with monosensitization // Allergy Asthma Proc. 2007; 28. P. 449–453.
  4. Silvestri M., Rossi G. A., Cozzani S. et al. Age-dependent tendency to become sensitized to other classes of aeroallergens in atopic asthmatic children // Ann Allergy Asthma Immunol. 1999; 83. P. 335–340.
  5. Ахапкина И. Г., Краханенкова С. Н., Добронравова Е. В., Шушпанова Е. Н. Изучение профиля гиперчувствительности к пыльцевым и грибным аллергенам в Московском регионе // Клиническая лабораторная диагностика. 2014, № 5, с. 41–43.
  6. Бержец В. М., Пронькина О. В., Хлгатян С. В. и др. Частота выявления сенсибилизации к пыльце растений у детей, проживающих в Тульской области // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2006, № 4, с. 41–44.
  7. Сновская М. А., Ананьина А. А., Кожевникова О. В. и др. Профили сенсибилизации к аллергенам пыльцы березы у детей с поллинозом, проживающих в средней полосе России // Педиатрическая фармакология. 2015, № 12 (2), с. 219.
  8. Migueres M., Fontaine J. F., Haddad T. et al. Characteristics of patients with respiratory allergy in France and factors influencing immunotherapy prescription: a prospective observational study // Int J Immunopathol Pharmacol. 2011; 24. P. 387–400.
  9. Arbes S. J. Jr., Gergen P. J., Elliott L. et al. Prevalences of positive skin test responses to 10 common allergens in the US population: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey // J Allergy Clin Immunol. 2005; 116. P. 377–383.
  10. A WAO — ARIA — GA²LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics // World Allergy Organization Journal. 2013; 6: 17.
  11. Bousquet J., Heinzerling R., Bachert C. et al. Global Allergy and Asthma European Network: Practical guide to skin prick tests in allergy to aeroallergens // Allergy. 2012; 67. P. 18–24.
  12. Мокроносова М. А., Коровкина Е. С. Многоликая аллергия на персик: сенсибилизация к молекулярным компонентам аллергенов из Prunus persica // Медицинская иммунология, 2013, т. 15, № 3, с. 215–226.
  13. Коровкина Е. С., Воронцова И. М. Возможности оценки аллерген-специфической иммунотерапии // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2015, № 4, c. 10–15.
  14. Barber D., de la Torre F., Lombardero M. et al. Component-resolved diagnosis of pollen allergy based on skin testing with profilin, polcalcin and lipid transfer protein pan-allergens // Clin Exp Allergy. 2009; 39. P. 1764–1773.
  15. Pfiffner P., Stadler B. M., Rasi C. et al. Cross-reactions vs co-sensitization evaluated by in silico motifs and in vitro IgE microarray testing // Allergy. 2012; 67. P. 210–216.
  16. Calderon M. A., Cox L., Casale T. B. et al. Multiple-allergen and single-allergen immunotherapy strategies in polysensitized patients: looking at the published evidence // J Allergy Clin Immunol. 2012; 129 (4). P. 929–934.
  17. Sastre J., Landivar M. E., Ruiz-Garcia M. et al. How molecular diagnosis can change allergen-specific immunotherapy prescription in a complex pollen area // Allergy. 2012; 67. P. 709–711.
  18. Cox L., Jacobsen L. Comparison of allergen immunotherapy practice patterns in the United States and Europe // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009; 103. P. 451–459.
  19. European Medicines Agency. Guideline on allergen products: production and quality issues. London; 2008. EMEA/CHMP/BWP/304831/2007. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003333.pdf.
  20. Crobach M. J., Hermans J., Kaptein A. A. et al. The diagnosis of allergic rhinitis: how to combine the medical history with the results of radioallergosorbent tests and skin prick tests // Scand J Prim Health Care. 1998; 16 (1). P. 30–36.
  21. Mari A., Scala E. Allergenic extracts for specific immunotherapy: to mix or not to mix? // Int Arch Allergy Immunol. 2006; 141. P. 57–60.
  22. Demoly P., Passalacqua G., Pfaar O. et al. Management of the polyallergic patient with allergy immunotherapy: a practice based approach // Allergy Asthma Clin Immunol. 2016; 12: 2.
  23. Moingeon P. Update on immune mechanisms associated with sublingual immunotherapy: practical implications for the clinician // J Allergy Clin Immunol Pract. 2013; 1 (3). P. 228–241.
  24. Jutel M., Agache I., Bonini S. et al. International consensus on allergy immunotherapy // J Allergy Clin Immunol. 2015; 136. P. 556–568.

Е. С. Коровкина*, 1, кандидат медицинских наук
И. М. Воронцова**, кандидат биологических наук

* ФГБНУ НИИ ВС им. И. И. Мечникова, Москва
** ФГБОУ ВО ЯГМУ, Ярославль

1 Контактная информация: eskorovkina@yandex.ru