Роль кишечной микрофлоры в формировании неалкогольной жировой болезни печени

Кишечная флора идентифицируется как регулятор энергетического гомеостаза и липогенеза, ее нарушение может приводить к ожирению и связанным с ним заболеваниям обмена веществ. Рассмотрены доказательства, указывающие на прямую связь между микрофлорой кишечни




Role of intestinal microflora in formation of non-alcohol fat hepatic disease

Intestinal flora is identified as a regulator of energetic homeostasis and lipogenesis, its disorders can lead to obesity and related metabolic diseases. The evidence of direct relation between intestinal microflora and non-alcohol fat hepatic disease was considered.

РЕКЛАМА

Эпидемия ожирения сегодня во всем мире [1, 2] привела к резкому увеличению нарушений обмена веществ, таких как резистентность к инсулину, сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [3]. Заболеваемость НАЖБП продолжает расти с оценками популяционной распространенности в пределах от 17% до 33%, что делает ее наиболее частой причиной хронического заболевания печени. Распространенность НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) у пациентов с ожирением составляет около 75% и 19% соответственно и может достигать 93% и 26–49% при патологическом ожирении [4]. Механизмы, участвующие в увеличении веса и развитии ожирения, многочисленны и сложны, а современные исследования продолжают выявлять новые факторы риска. В последние несколько лет очень подробно обсуждается потенциальная роль кишечной микрофлоры в регуляции массы тела [5, 6].

Кишечная флора в настоящее время рассматривается в качестве основного метаболического внутреннего органа, состоящего из более 1014 микроорганизмов и содержащего второй геном (названный метагеномом), который в 100–400 раз больше, чем у людей [7]. Независимые крупномасштабные исследования [8] и связанные с ними проекты, такие как Human Microbiome Project [9] или MetaHit consortium [7], совершили крупный прорыв в понимании состава микрофлоры и ее функций в различных патологических условиях. Полученные данные свидетельствуют о важном влиянии кишечной микрофлоры на здоровье [10] и на патогенез определенных воспалительных и метаболических [11] заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа [12] и ожирение.

Недавние публикации также указывает на потенциальную роль микрофлоры в развитии НАЖБП. Неалкогольная жировая болезнь печени является серьезным заболеванием, которое может привести к циррозу или раку печени [13] и смерти, связанной с болезнью печени. Кроме того, данные показывают, что НАЖБП коррелирует с увеличением оценок риска сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько небольших исследований предположили, что НАЖБП индуцирует не только повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от обычных факторов риска [14, 15] и других компонентов метаболического синдрома, но также и повышает риск смерти, связанный с ней [16].

Так как печень и кишечник связаны анатомически через печеночную портальную систему, кишечная микрофлора и ее метаболические побочные продукты могут влиять на печеночную патологию [17].

Желудочно-кишечный тракт содержит в себе наибольшее количество бактерий человеческого организма, которые имеют разнообразные физиологические функции, в том числе играют активную роль в метаболизме глюкозы и липидов. В кишечнике человека и животных обитают девять фил бактерий Actinobacteria, Bacteroidetes, Cyanobacteria, Deferribacteres, Firmicutes, Proteobacteria, Tenericutes, TM7 и Verru­comicrobia [18]. Среди комменсальных организмов, населяющих кишечник человека, доминируют 4 основных фила: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria и Proteobacteria. Firmicutes является самым густонаселенным бактериальным филом, способным производить ряд короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и включает в себя 250 родов, таких как Lactobacillus, Streptococcus, Mycoplasma и Clostridium. Bacteroidetes включает 20 родов, наиболее распространенным из которых являются Bacteroides.

На уровне фил у пациентов с ожирением и пациентов с НАСГ имеется подобное увеличение Bacteroidetes и снижение Firmicutes по сравнению со здоровыми людьми. Прогрессивное увеличение Proteobacteria по сравнению со здоровыми людьми в группах с ожирением и НАСГ является единственным филом с существенной разницей у пациентов с ожирением и НАСГ. Снижение Firmicutes при ожирении и НАСГ в основном объясняется снижением представительства двух семей: Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, с наибольшим сокращением родов Blautia и Faecalibacterium. Увеличение Proteobacteria в основном объясняется увеличением количества Enterobacteriaceae, особенно Escherichia, которые прогрессивно увеличивались со значительной разницей от ожирения до НАСГ. В табл. представлены результаты ряда исследований, в которых изучался состав микрофлоры у больных со стеатозом печени или стеатогепатитом на фоне ожирения. Увеличивается количество кишечных бактерий-продуцентов этанола, а концентрация этанола в сыворотке крови значительно повышается у больных НАСГ, по сравнению с пациентами с ожирением или со здоровыми людьми [19, 20]. Эндогенный синтез этанола, возможно, в свою очередь, способствует образованию свободных жирных кислот и окислительного стресса, что еще больше подчеркивает потенциальную роль бактерий-продуцентов этанола в патогенезе НАЖБП [20].

Изменения микробного пейзажа по исследованиям кала

В ряде исследований увеличение фила Firmicutes приводит к увеличению конечных продуктов ферментации, таких как КЦЖК. Эти КЦЖК в свою очередь играют важную роль в регуляции аппетита, а также действуют в качестве сигнальных молекул [24, 25]. Некоторые КЦЖК, такие как пропионат и ацетат, могут связываться с G-белком рецепторов (GPCRs), индуцируя высвобождение пептида YY (PYY) [26]. PYY является гормоном энтероэндокринных клеток, который подавляют моторику кишечника и повышает усвоение питательных веществ, а повышение КЦЖК способствует увеличению поглощения калорий за счет стимулирования PYY, что приводит к ожирению. Кроме того, избыток КЦЖК преобразуется в триглицериды в печени, которые могут привести к жировой дистрофии печени [25]. Эти исследования предполагают дальнейшие терапевтические подходы к лечению ожирения путем воздействия на эту специфическую кишечную флору [19]. Эти «типичные» изменения микрофлоры кишечника при ожирении однако не были найдены всеми исследователями. Schwiertz и соавт. сообщили о сокращении соотношения Firmicutes к Bacteroidetes при ожирении у взрослых по сравнению со здоровыми людьми [27]. В 2011 г. M. Arumugam и соавт. изучали филогенетический состав 39 образцов фекалий у лиц 6 национальностей и обнаружили, что не было никакой корреляции между индексом массы тела и отношением Firmicutes/Bacteroidetes [28]. С другой стороны, идентификация трех полученных метагеномных функциональных биомаркеров, которые сильно коррелировали с индексом массы тела (ИМТ), свидетельствовали о том, что различия на уровне фил, вероятно, менее важны, чем метагеномные на основе функциональных аспектов [27, 28].

Детальный анализ показал, что при диете с высоким содержанием жира увеличились колонии некоторых грам­отрицательных бактерий, таких как Desulfovibrionaceae и Enterobacteriaceae [29, 30]. Эти бактерии принадлежат к немногочисленному филу Proteobacteria, но они являются потенциальным источником липополисахаридов (ЛПС) [31, 32]. Кроме того, Desulfovibrionaceae могут нарушать кишечный барьер [33], способствуя патогенезу НАЖБП, даже в небольших количествах. Эксперименты показывают, что ЛПС стимулируют toll-подобные рецепторы (TLRs) — TLRs4 при низких концентрациях по сравнению с лигандом TLRs2. Таким образом, даже небольшие популяции микрофлоры кишечника могут участвовать в воспалении печени при диете с высоким содержанием жира.

Proteobacteria представляет собой фил грамотрицательных бактерий и включает в себя несколько патогенных видов, таких как Escherichia coli, Salmonella, Vibrio parahaemolyticus и Helicobacter pylori. У тучных людей количество Proteobacteria увеличивается. С другой стороны, фил Proteobacteria также увеличивается после бариатрических операций [34]. Поскольку фил Proteobacteria включает в себя как полезные, так и патогенные бактерии, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль Proteobacteria в развитии НАЖБП.

Фил Verrucomicrobia включает муцин-разрушающие бактерии Akkermansia muciniphila, проживающие в слизистом слое кишечника, которые составляют 3–5% от микробного сообщества у здоровых людей [35]. Недавние исследования показали, что доля Akkermansia muciniphila снижается при ожирении и обратно коррелирует с массой тела у грызунов и человека [36, 37]. Увеличение количества Akkermansia muciniphila приводит к похудению, снижению уровня сывороточных ЛПС, улучшает функцию кишечного барьера, уменьшает резистентность к инсулину за счет увеличения синтеза кишечных каннабиноидов и пептидов. N. R. Shin и соавт. [38] выявили, что метформин способствует повышению численности Akkermansia muciniphila. Кроме того, бариатрические операции также способствуют повышению уровня Akkermansia muciniphila [34]. Эти данные свидетельствуют о том, что Akkermansia muciniphila имеет хороший пробиотический потенциал.

Как было отмечено ранее, ожирение и диеты с высоким содержанием жира связаны со значительным снижением грамотрицательных Bacteroidetes и пропорциональны увеличению грамположительных Firmicutes [39, 40]. Это изменение микрофлоры кишечника представляет собой значительный сдвиг в балансе грамотрицательных и грамположительных бактерий, который имеет потенциал для изменения вторичной воспалительной активности по отношению к активации TLRs.

Toll-подобные (сигнальные) рецепторы часто представляют собой первую линию «обороны», основанную на распознавании различных микробных сигналов по их клеточной поверхности. В печени TLRs являются важной частью иммунного контроля, так как портальная система может потенциально быть значительным источником микробных продуктов, а любое нарушение иммунного баланса может привести к активации воспаления в печени. Определены четыре основных TLRs, участвующих в патогенезе НАЖБП и НАСГ: TLR2 определяет пептидогликан и липотейхоевую кислоту, которые являются компонентами грамположительных стенок бактериальных клеток; TLR4 распознают липополисахариды из грамотрицательных бактерий; TLR5 рецепторы чувствительны к бактериальному флагеллину; TLR9 распознает неметильные фрагменты CpG-динуклеотидов в бактериальной ДНК [18].

Фактически связь между микрофлорой кишечника и TLRs является мультифокальной, хотя ключевыми факторами являются изменения состава кишечной микрофлоры наряду с повышенной кишечной проницаемостью. Эти факторы были продемонстрированы в моделях грызунов с помощью различных диет, в том числе с высоким содержанием жиров (ВСЖД), метионин-холин-дефицитной диеты (МХДД), а также холин-дефицитной аминокислотной диеты (ХДАД) [18]. Было показано, что у грызунов, получавших диету с высоким содержанием жиров, увеличилось воспаление через индукцию TLRs4. Этот фактор приводил к повышенной кишечной проницаемости и повышению уровня эндотоксина, которые способствовали дальнейшему прогрессированию ожирения. Этот эффект не был воспроизводимым при ВСЖД у TLRs4-дефицитных мышей [41]. Кроме того, ряд других исследований показал, что TLRs4-мутантные мыши были устойчивы к развитию НАЖБП [42, 43]. Подобные модели с использованием метионин холин-дефицитной диеты были способны индуцировать НАСГ, о чем свидетельствует повышение накопления триглицеридов в печени, активация перекисного окисления липидов, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) и маркеров фиброза печени. У мышей, дефицитных по TLRs4 и его корецептору MD-2 (миелоидного фактора дифференцировки), помещенных на диету МХДД, повышения этих факторов воспаления не было. Авторы этого исследования свидетельствуют о том, что эти результаты демонстрируют определенную роль в распознавания ЛПС через TLRs4 и MD-2 индукцию стеатоза и фиброза печени в модели НАСГ у мышей [44]. Этот вывод подтверждается несколькими моделями мышей с НАЖБП, у которых инъекции ЛПС способствовали дальнейшему усилению поражения печени за счет повышения уровня провоспалительных цитокинов [45, 46]. Данные результаты очень важны, поскольку уровень ЛПС также повышен у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП [18].

Желчные кислоты синтезируются из холестерина в гепатоцитах, концентрируются в желчном пузыре и секретируются в двенадцатиперстную кишку во время пищеварения. Более 95% желчных кислот в тонкой кишке всасываются в подвздошной кишке посредством трансмиттеров желчных кислот или их пассивной диффузии, а затем повторно через воротную вену в печень [47]. Способствуя всасыванию жиров, холестерина и жирорастворимых витаминов в желудочно-кишечном тракте, желчные кислоты также функционируют в качестве сигнальных молекул, которые модулируют различные физиологические процессы. К ним относятся гомеостаз метаболизма самих желчных кислот, а также метаболизм липопротеидов и глюкозы за счет регуляции ядерных рецепторов, таких как фарнезоидный рецептор Х (FXR), G-белок-связанные мембранные рецепторы TGR5 и некоторые другие [48, 49]. Таким образом, желчные кислоты и их метаболиты играют решающую роль в поддержании гомеостаза триглицеридов, холестерина и глюкозы в печени. Дисрегуляция гомеостаза желчных кислот и регулируемых ими сигнальных путей способствует возникновению НАЖБП [47].

Желчные кислоты обладают потенциальной антимикробной активностью, в то же время микрофлора кишечника также производит серьезное влияние на метаболизм желчных кислот. Холевая (СА) и хенодеоксихолевая кислоты (CDCA) в основном синтезируются в печени человека. Синтезированные желчные кислоты конъюгируются с глицином или таурином в гепатоцитах и секретируются в двенадцатиперстную кишку, затем в значительной степени деконъюгируются и метаболизируются в различные формы (вторичные и третичные) желчных кислот кишечной микрофлорой [50]. Изменения обмена веществ в сторону ожирения вызываются в том числе и изменением состава желчных кислот, связанным с нарушением микрофлоры кишечника. А нарушение соотношения пула желчных кислот приводит к изменению микробного пейзажа кишечника, что в свою очередь способствует формированию НАЖБП путем воздействия на липидный и энергетический обмен [51].

FXR является центральным модулятором обмена желчных кислот и липидов в печени и кишечнике [52]. Кишечная флора может изменять активность FXR в кишечнике, влияя на метаболизм липидов в печени [53, 54]. В недавнем исследовании C. Jiang и соавт. установили связь между микрофлорой кишечника и образованием НАЖБП на мышиной модели. Животных кормили едой с высоким содержанием жиров и антибиотиками с целью нарушения состава микрофлоры кишечника. Исследователи обнаружили, что антибиотики уменьшали развитие НАЖБП, которое сопровождалось изменениями в составе желчных кислот и ингибированием кишечной сигнализации FXR [55]. Кроме того, у мышей с нарушением FXR кишечника меньше накапливались триглицериды в печени при диете с высоким содержанием жиров, по сравнению с контрольными мышами. Дальнейшие исследования показали устойчивость к диете с высоким содержанием жира, индуцирующей НАЖБП, в кишечнике специфических FXR-нокаутных мышей наблюдалось подавление липогенеза. Исследование предположило, что кишечные FXR могут быть новым объектом для терапии НАЖБП, а изменение микрофлоры кишечника является необходимым этапом в этом процессе. Тем не менее, до сих пор остается спорным вопрос о роли FXR в формировании НАЖБП. Делеция (хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы) FXR в различных органах приводит к значительному накоплению в печени циркулирующих триглицеридов и дислипидемии [56]. Таким образом, кишечная микробная модуляция FXR обуславливает влияние микрофлоры кишечника на липидные сигнальные пути.

Холин является важным фосфолипидным компонентом клеточных мембран и ключевым компонентом метаболизма жиров в печени, способствует транспорту липидов из печени [57]. Холин-дефицитные диеты способствуют формированию стеатоза печени, который является обратимым на фоне инфузии холина [58]. Ферменты, вырабатываемые кишечной флорой, катализируют превращение диетического холина в токсичные метиламины (диметиламин и триметил­амин). Метаболизм в печени этих аминов и их превращение в триметиламин-N-оксид может вызвать воспаление печени [59]. M. D. Spencer и соавт. показали, что различия в уровнях Gammaproteobacteria и Erysipelotrichi фекальной микрофлоры человека были напрямую связаны с жировой дистрофией печени на фоне дефицита холина [60]. Следовательно, дисбиоз кишечника может способствовать формированию НАСГ как за счет снижения уровня холина, так и за счет увеличения токсичных метиламинов [61].

Комплексная схема различных звеньев патогенеза НАЖБП, связанных с кишечным дисбиозом, представлена на рис.

Схема формирования неалкогольной жировой болезни печени при кишечном дисбиозе

Приведенные выше доказательства участия кишечной микрофлоры в развитии НАЖБП обеспечивают важное обоснование для разработки стратегий воздействий на микрофлору кишечника, ориентированных на предотвращение или лечение НАЖБП. Наиболее часто используемые способы вмешательства в кишечную флору включают пробиотики, пребиотики и синбиотики, лечение энтеросептиками, в том числе антибиотиками.

Энтеросептики и антибиотики применяются для кишечной деконтаминации при СИБР. Основные антибактериальные препараты, которые применяются для лечения СИБР, — α-рифаксимин, метронидазол, ципро­флоксацин, норфлоксацин, висмута трикалия дицитрат [62, 63].

В качестве адъювантной терапии СИБР целесообразно использовать препараты висмута. Благодаря известным антидиарейным свойствам, соединения висмута широко используются для лечения эпизодических поносов у детей и взрослых на протяжении целого столетия [64–67].

В дополнение к своим антибактериальным свойствам [68], висмут также обладает противовоспалительными эффектами [69] при прохождении по кишечнику. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие роль висмута в ингибировании активности индуцируемой синтазы оксида азота в эпителиальных клетках кишечника, а также в индукции гемоксигеназы-1, тем самым обуславливая терапевтический эффект при воспалительных и окислительных реакциях, связанных с воспалительными заболеваниями кишечника [70]. Еще одно экспериментальное исследование показало способность висмута поглощать кислород свободных радикалов в контексте химических повреждений слизистой желудка [71]. Учитывая эти антибактериальные и противовоспалительные механизмы, можно теоретически предположить, что висмут должен играть определенную роль в патогенетическом лечении СИБР, острой и хронической диареи, как антибактериальный и антитоксический агент [72]. Активным действующим веществом препарата Новобисмол® является висмута трикалия дицитрат, который может рекомендоваться для комплексной энтеросептической терапии СИБР [73].

Различные штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus являются наиболее широко используемыми бактериями-пробиотиками [64]. Манипуляции с бактериальной флорой приводят к снижению продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6, интерферон-гамма и др.) с помощью понижающей регуляции фактора NF-kB (универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла) и уменьшают окислительный стресс. Прием пробиотиков снижает активность уреазы бактериальной микрофлоры, уменьшает фекальное значение рН, снижает аминокислотную ферментацию и адсорбцию аммиака. Пробиотики могут уменьшать уровень аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы), улучшать состояние липидемии (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности) у больных НАЖБП [65–67]. Пробиотики улучшают гистологические показатели печени, а также уменьшают общее содержание жирных кислот в печени на животных моделях при НАЖБП. Терапия пробиотиками с изменением образа жизни значительно снижает оценку фиброза печени по эластографии в динамике по сравнению с плацебо у пациентов с НАЖБП [68]. Пероральный прием пробиотиков рекомендуется для профилактики и лечения ожирения, резистентности к инсулину, диабете 2-го типа и НАЖБП. В качестве адъювантной терапии пробиотические комбинации с метформином могут понизить печеночные аминотрансферазы лучше, чем прием только метформина у пациентов с НАСГ [69, 70].

Интересные клинические данные получены в недавнем метаанализе с участием 134 пациентов в четырех рандомизированных контролируемых исследованиях по приему пробиотиков (включая виды Lactobacillus, Bifidobacterium и Streptococcus) для лечения НАЖБП или НАСГ [71]. По сравнению с плацебо, пробиотики значительно уменьшили уровни сывороточных аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и фактора некроза опухоли-альфа. С другой стороны, не было получено никаких существенных изменений в индексе массы тела, уровне глюкозы или холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови на фоне приема пробиотиков.

Оптимальным выбором для лечения НАЖБП может стать Максилак® — синбиотик, который содержит в одной капсуле 4,5 миллиарда КОЕ (колониеобразующая единица бактерий) 9 культур кишечных бактерий: Lactobacillus helveticus, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, и пребиотик — олигофруктозу.

Содержащиеся в составе Максилак® Lactobacillus подавляют рост патогенной микрофлоры, перерабатывают лактозу до простых сахаров, что полезно для лиц с лактазной ферментной недостаточностью, непереносимостью молока и молочных продуктов. Bifidobacterium, которые также входят в состав Максилак®, поддерживают нормальные процессы пристеночного пищеварения, подавляют рост патогенной микрофлоры, способствуют стимулированию иммунитета, снижению рН пищевой массы. Пребиотик — олигофруктоза стимулирует быстрое размножение полезных бактерий и тормозит развитие болезнетворных бактерий внешнего происхождения, уменьшает загрязнение кишечника токсинами и улучшает его работу, стимулирует перистальтику, служит для профилактики запоров, диареи, улучшения функций желудочно-кишечного тракта.

Благодаря применению инновационной технологии производства MURE® (Multi Resistant Encapsulation), бактерии, присутствующие в Максилак®, защищены от кислого содержимого желудочного сока, солей желчи и пищеварительных ферментов. Такая защита позволяет им адаптироваться и прижиться в просвете кишечника, сохранив высокую биологическую активность. Более того, благодаря данной технологии, большая часть пробиотических бактерий попадает в кишечник, а не инактивируется в желудке, что положительно сказывается на восстановлении кишечной микрофлоры, так как концентрация колоний микроорганизмов возрастает на пути от желудка к толстой кишке, достигая там своего максимума. Таким образом, бактерии Lactobacillus и Bifidobacterim попадают к очагу заболевания, где и начинают проявлять свое действие.

Отдельное внимание уделяется фекальной трансплантации микрофлоры (FMT). FMT был впервые использован в Китае более 1500 лет назад [72]. Vrieze и соавт. сообщили о 18 больных с метаболическим синдромом, перенесших фекальную трансплантацию от здоровых добровольцев с нормальным индексом массы тела. Через шесть недель после FMT у них наблюдалось значительное увеличение чувствительности к инсулину вместе с увеличением уровня бутират-продуцирующей кишечной микрофлоры [73]. Подобные манипуляции с кишечной микрофлорой сегодня проводятся повсеместно, в том числе и у пациентов с метаболическим синдромом и его компонентами.

Таким образом, в настоящее время результаты последних исследований показывают, что существуют характерные изменения кишечной микрофлоры, затрагивающие сигнальные пути и иммунные реакции, которые играют определенную роль в развитии и прогрессировании НАЖБП. Очевидно, что микрофлора кишечника может быть потенциальной эффективной терапевтической мишенью для улучшения результатов лечения у пациентов с НАЖБП. Терапия СИБР при НАЖБП должна быть комплексной и включать в себя лечение основного заболевания, нормальное питание и курсовые санации кишечника с применением антибиотиков, энтеросептиков (Новобисмол®), а затем длительное восстановление микрофлоры с помощью пробиотических комплексов. Препаратом выбора может быть полипробитический препарат Максилак®, который высокоэффективен в комплексе лечения заболеваний различных заболеваний и содержит очень высокое количество КОЕ девяти основных видов бактерий в одной капсуле.

Литература

  1. Pender J. R., Pories W. J. Epidemiology of obesity in the United States // Gastroenterol Clin North Am. 2005; 34: 1–7.
  2. Flegal K. M., Carroll M. D, Ogden C. L., Curtin L. R. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999–2008 // JAMA. 2010; 303: 235–241.
  3. Younossi Z. M., Otgonsuren M., Venkatesan C., Mishra A. In patients with non-alcoholic fatty liver disease, metabolically abnormal individuals are at a higher risk for mortality while metabolically normal individuals are not // Metabolism. 2013; 62 (3): 352–360.
  4. Browning J. D., Szczepaniak L. S., Dobbins R. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. 2004; 40 (6): 1387–1395.
  5. Million M., Raoult D. The role of the manipulation of the gut microbiota in obesity // Curr Infect Dis Rep. 2013; 15: 25–30.
  6. Aqel B., DiBaise J. K. Role of the gut microbiome in nonalcoholic fatty liver disease // Nutrition in Clinical Practice. 2015; 7 (30): 780–786.
  7. Qin J., Li R., Raes J. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing // Nature. 2010; 464: 59–65.
  8. Weinstock G. M. Genomic approaches to studying the human microbiota // Nature. 2012; 489: 250–256.
  9. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Hamady M., Fraser-Liggett C. M., Knight R., Gordon J. I. The human microbiome project // Nature. 2007; 449: 804– 810.
  10. Thomas L. V., Ockhuizen T. New insights into the impact of the intestinal microbiota on health and disease: a symposium report // Br J Nutr. 2012; 107 (Suppl 1): S1–13.
  11. Harris K., Kassis A., Major G., Chou C. J. Is the gut microbiota a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders? // J Obes. 2012; 2012: 879-11-51.
  12. Serino M., Luche E., Gres S. et al. Metabolic adaptation to a high-fat diet is associated with a change in the gut microbiota // Gut. 2012; 61: 543–553.
  13. Neuschwander-Tetri B. A., Caldwell S. H. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference // Hepatology. 2003; 37: 1202–1219.
  14. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease as a determinant of cardiovascular disease // Atherosclerosis. 2007; 190: 18–19.
  15. Bhatia L. S., Curzen N. P., Calder P. C., Byrne C. D. Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? // Eur Heart J. 2012; 33: 1190–1200.
  16. Soderberg C., Stal P., Askling J. et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up // Hepatology. 2010; 51: 595–602.
  17. Wieland A., Frank D. N., Harnke B., Bambha K. Systematic review: microbial dysbiosis and nonalcoholic fatty liver disease // Aliment Pharmacol Ther. 2015; 24.
  18. Miura K., Ohnishi Н. Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2014, Jun 21; 20 (23): 7381–7391.
  19. Mouzaki M., Comelli E. M., Arendt B. M., Bonengel J., Fung S. K. et al. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2013; 58: 120–127.
  20. Zhu L., Baker S. S., Gill C., Liu W., Alkhouri R. et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH // Hepatology. 2012; 57: 601–609.
  21. Tremaroli V., Backhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism // Nature. 2012; 489: 242–249.
  22. Wigg A. J., Roberts-Thomson I. C., Dymock R. B., McCarthy P. J., Grose R. H., Cummins A. G. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // Gut. 2001; 48: 206–211.
  23. Brun P., Castagliuolo I., Di Leo V., Buda A., Pinzani M., Palu G. et al. Increased intestinal permeability in obese mice: new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 292: G518–G525.
  24. Gangarapu V., Ince A. T., Baysal B. Role of gut microbiota: obesity and NAFLD // Turk J Gastroenterol. 2014; 25: 133–140.
  25. Musso G., Gambino R., Cassader M. Gut microbiota as a regulator of energy homeostasis and ectopic fat deposition: mechanisms and implications for metabolic disorders // CurrOpinLipidol. 2010; 21: 76–83.
  26. Tilg H., Kaser A. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction // J Clin Invest. 2011; 121: 2126–2132.
  27. Schwiertz A., Taras D., Schäfer K., Beijer S., Bos N. A. et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects // Obesity (Silver Spring). 2010; 18: 190–195.
  28. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T. et al. Enterotypes of the human gut microbiome // Nature. 2011; 473: 174–180.
  29. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., Neyrinck A. M., Fava F., Tuohy K. M., Chabo C. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007; 56: 1761–1772.
  30. Bäckhed F., Ley R. E., Sonnenburg J. L., Peterson D. A., Gordon J. I. Host-bacterial mutualism in the human intestine // Science. 2005; 307: 1915–1920.
  31. Loubinoux J., Mory F., Pereira I. A., Le Faou A. E. Bacteremia caused by a strain of Desulfovibrio related to the provisionally named Desulfovibrio fairfieldensis // J Clin Microbiol. 2000; 38: 931–934.
  32. Weglarz L., Dzierzewicz Z., Skop B., Orchel A., Parfiniewicz B., Wi?niowska B., Swiatkowska L., Wilczok T. Desulfovibrio desulfuricans lipopolysaccharides induce endothelial cell IL-6 and IL-8 secretion and E-selectin and VCAM-1 expression // Cell Mol Biol Lett. 2003; 8: 991-10-03.
  33. Beerens H., Romond C. Sulfate-reducing anaerobic bacteria in human feces // Am J Clin Nutr. 1977; 30: 1770–1776.
  34. Liou A. P., Paziuk M., Luevano J. M., Machineni S., Turnbaugh P. J., Kaplan L. M. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity // Sci Transl Med. 2013; 5: 178 ra41.
  35. Belzer C., de Vos W. M. Microbes inside — from diversity to function: the case of Akkermansia // ISME J. 2012; 6: 1449–1458.
  36. Karlsson C. L., Onnerfält J., Xu J., Molin G., Ahrné S, Thorngren-Jerneck K. The microbiota of the gut in preschool children with normal and excessive body weight // Obesity (Silver Spring). 2012; 20: 2257–2261.
  37. Everard A., Belzer C., Geurts L., Ouwerkerk J. P., Druart C., Bindels L. B., Guiot Y., Derrien M., Muccioli G. G., Delzenne N. M. et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity // Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 9066–9071.
  38. Shin N. R., Lee J. C., Lee H. Y., Kim M. S., Whon T. W., Lee M. S., Bae J. W. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice // Gut. 2014; 63: 727–735.
  39. Ley R. E., Backhed F., Turnbaugh P., Lozupone C., Knight R. D., Gordon J. I. Obesity alters gut microbial ecology // Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 11070–11075.
  40. Goel A., Gupta M., Aggarwal R. Gut microbiota and liver disease // J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29: 1139–1148.
  41. Kim K. A., Gu W., Lee I. A., Joh E. H., Kim D. H. High fat diet-induced gut microbiota exacerbates inflammation and obesity in mice via the TLR4 signaling pathway // PLoS One. 2012; 7: e47713.
  42. Rivera C. A., Adegboyega P., van Rooijen N., Tagalicud A., Allman M. et al. Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cells play pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // J Hepatol. 2007; 47: 571–579.
  43. Poggi M., Bastelica D., Gual P., Iglesias M. A., Gremeaux T. et al. C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against the development of insulin resistance in white adipose tissue in response to a high-fat diet // Diabetologia. 2007; 50: 1267–1276.
  44. Csak T., Velayudham A., Hritz I., Petrasek J., Levin I. et al. Deficiency in myeloid differentiation factor-2 and toll-like receptor 4 expression attenuates nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis // Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol. 2001; 300: G433–441.
  45. Imajo K., Fujita K., Yoneda M., Nozaki Y., Ogawa Y. et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling // Cell Metab. 2012; 16: 44–54.
  46. Kudo H., Takahara T., Yata Y., Kawai K., Zhang W. et al. Lipopolysaccharide triggered TNF-alpha-induced hepatocyte apoptosis in a murine non-alcoholic steatohepatitis model // J Hepatol. 2009; 51: 168–175.
  47. Fuchs C., Claudel T., Trauner M. Bile acid-mediated control of liver triglycerides // Semin. Liver Dis. 2013; 33: 330–342.
  48. Hylemon P. B., Zhou H. P., Pandak W. M., Ren S. L., Gil G., Dent P. Bile acids as regulatory molecules // J. Lipid Res. 2009; 50: 1509–1520.
  49. Claudel T., Staels B., Kuipers F. The Farnesoid X receptor — A molecular link between bile acid and lipid and glucose metabolism // Arterioscler. Thromb. Vasc. 2005; 25: 2020–2031.
  50. Ridlon J. M., Kang D. J., Hylemon P. B. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria // J. Lipid Res. 2006; 47: 241–259.
  51. Yokota A., Fukiya S., Islam K. B., Ooka T., Ogura Y., Hayashi T., Hagio M., Ishizuka S. Is bile acid a determinant of the gut microbiota on a high-fat diet? // Gut Microbes. 2012; 3: 455–459.
  52. Matsubara T., Li F., Gonzalez F. J. FXR signaling in the enterohepatic system // Mol. Cell. Endocrinol. 2013; 368: 17–29.
  53. Sayin S. I., Wahlstrom A., Felin J., Jantti S., Marschall H. U., Bamberg K., Angelin B., Hyotylainen T., Oresic M., Backhed F. Gut Microbiota Regulates Bile Acid Metabolism by Reducing the Levels of Tauro-β-muricholic Acid, a Naturally Occurring FXR Antagonist // Cell Metab. 2013; 17: 225–235.
  54. Li F., Jiang C. T., Krausz K. W., Li Y. F., Albert I., Hao H. P., Fabre K. M., Mitchell J. B., Patterson A. D., Gonzalez F. J. Microbiome remodelling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signalling and decreased obesity // Nat. Commun. 2013; 4: 12–15.
  55. Jiang C., Xie C., Li F., Zhang L., Nichols R. G., Krausz K. W., Cai J., Qi Y., Fang Z. Z., Takahashi S. et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin. Investig. 2015; 125: 386–402.
  56. Zhang Y., Lee F. Y., Barrera G., Lee H., Vales C., Gonzalez F. J., Willson T. M., Edwards P. A. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006; 103: 1006–1011.
  57. Vance D. E. Role of phosphatidylcholine biosynthesis in the regulation of lipoprotein homeostasis // Curr Opin Lipidol. 2008; 19: 229–234.
  58. Buchman A. L., Dubin M. D., Moukarzel A. A. et al. Choline deficiency: a cause of hepatic steatosis during parenteral nutrition that can be reversed with intravenous choline supplementation // Hepatology. 1995; 22: 1399–403.
  59. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. J. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. 2011; 472: 57–63.
  60. Spencer M. D., Hamp T. J., Reid R. W., Fischer L. M., Zeisel S. H., Fodor A. A. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency // Gastroenterology. 2011; 140: 976–986.
  61. Corbin K. D., Zeisel S. H. Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression // Curr Opin Gastroenterol. 2012; 28: 159–165.
  62. Плотникова Е. Ю., Захарова Ю. В., Грачева Т. Ю. Что общего между функциональной диспепсией и синдромом избыточного бактериального роста? // Лечащий Врач. 2016; 8: 6–14.
  63. Плотникова Е. Ю., Сухих А. С. Препараты висмуты в практике врача // Лечащий Врач. 2016; 2: 60–66.
  64. Paolella G., Mandato C., Pierri L., Poeta M., Di Stasi M., Vajro P. Gut-liver axis and probiotics: their role in non-alcoholic fatty liver disease // World J Gastroenterol. 2014; 20: 15518–15531.
  65. Nabavi S., Rafraf M., Somi M. H., Homayouni-Rad A., Asghari-Jafarabadi M. Effects of probiotic yogurt consumption on metabolic factors in individuals with nonalcoholic fatty liver disease // J Dairy Sci. 2014; 97: 7386–7393.
  66. Haque T. R., Barritt A. St. Intestinal microbiota in liver disease // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016; 30: 133–142.?
  67. Dugan C. E., Aguilar D., Park Y. K., Lee J. Y., Fernandez M. L. Dairy consumption lowers systemic inflammation and liver enzymes in typically low-dairy consumers with clinical characteristics of metabolic syndrome // J Am Coll Nutr. 2016; 35: 255–261.
  68. Takahashi Y., Sugimoto K., Inui H., Fukusato T. Current pharmacological therapies for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis // World J Gastroenterol. 2015; 21: 3777–3785.
  69. Saez-Lara M. J., Robles-Sanchez C., Ruiz-Ojeda F. J., Plaza-Diaz J., Gil A. Effects of probiotics and synbiotics on obesity, insulin resistance syndrome, type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease a review of human clinical trials // Int J Mol Sci. 2016; 17: E928.
  70. Shavakhi A., Minakari M., Firouzian H., Assali R., Hekmatdoost A., Ferns G. Effect of a probiotic and metformin on liver aminotransferases in non-alcoholic steatohepatitis: a double blind randomized clinical trial // Int J Prev Med. 2013; 4: 531–537.
  71. Ma Y. Y., Li L., Yu C. H., Shen Z., Chen L. H., Li Y. M. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis // World J Gastroenterol. 2013; 19: 6911–6918.
  72. Zhang F., Luo W., Shi Y., Fan Z., Ji G. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation? // Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1755.
  73. Vrieze A., van Nood E., Holleman F., Salojärvi J., Kootte R. S., Bartelsman J. F., Dallinga-Thie G. M., Ackermans M. T., Serlie M. J., Oozeer R. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome // Gastroenterology. 2012; 143: 913–6.e7.

Е. Ю. Плотникова1, доктор медицинских наук, профессор
Т. Ю. Грачева, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Ержанова

ФГБОУ ВО КемГМУ МЗ РФ, Кемерово

1 Контактная информация: eka-pl@rambler.ru