Метаболические маркеры кардиоваскулярного риска и эффективность антиагрегантной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированного с

Оценен характер агрегации тромбоцитов и выраженность антиагрегантного эффекта препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, ассоциированного с артериальной гипертензией (АГ). Обследовано 145 пациентов с СД 2-го




Metabolic markers of cardiovascular risk and the effectiveness of antiplatelet therapy in patients with type 2 diabetes mellitus associated with hypertension

The nature of platelet aggregation and the extent of antiplatelet aspirin drugs effect in patients with type 2 diabetes mellitus associated with hypertension are evaluated. The study involved 145 patients with type 2 diabetes mellitus associated with hypertension, of whom 109 received antiplatelet therapy with aspirin. The comparison group consisted of 36 patients who didn’t receive antiplatelet therapy.

Известно, что на момент выявления нарушения углеводного обмена 50% пациентов сахарным диабетом (СД) страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), при этом почти 80% из них умирают от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. У пациентов с СД в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями нарушения в системе тромбоцитарного гемостаза являются ключевым фактором развития острых ишемических расстройств. По мнению И. З. Бондаренко и соавт. (2012) в данной ситуации происходит вовлечение в патогенез тромбообразования механизмов, ассоциированных с нарушением углеводного обмена: гипергликемии, дефицита инсулина и инсулинорезистентности, метаболических и клеточных нарушений [2]. В ряде клинических исследований указывается сниженная чувствительность к антитромботической терапии у пациентов с ИБС с сопутствующим сахарным диабетом [3], а больные с инсулинпотребностью имеют самую высокую агрегационную активность тромбоцитов [4]. Среди механизмов, участвующих в процессах атеротромбоза, наибольшее значение имеет гиперактивность тромбоцитов [5], а тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования в условиях гипергликемиии, дислипидемии и артериальной гипертензии (АГ) патогенетически оправдывает себя длительный прием антиагрегантных препаратов [6, 7]. Несмотря на то, что молекулярные механизмы повышения агрегации тромбоцитов при сахарном диабете на сегодняшний день остаются не вполне изученными, по мнению D. Vorchheimer и соавт. [8], назначение антиагрегантных препаратов позволяет предупредить весь коагуляционный каскад и признано обязательным звеном профилактики и лечения большинства сердечно-сосудистых заболеваний [9], к числу которых Американская кардиологическая ассоциация (American Heart Association, AHA) причисляет и сахарный диабет [10]. Несмотря на существование клинических рекомендаций по антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД и АГ [11], остаются нерешенными вопросы применения антитромбоцитарной терапии при сочетании этих заболеваний [12]. С одной стороны, пациентам с АГ низкого и умеренного риска не показан прием антиагрегантов [12]. С другой стороны, основной причиной смерти при АГ являются атеротромботические осложнения. Результаты исследований показали, что применение малых доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) у больных с АГ в условиях адекватной гипотензивной терапии приводит к снижению риска развития инфаркта миокарда (ИМ) без повышения риска развития геморрагического инсульта [12, 13]. При этом следует отметить, что до сих пор в литературе отсутствует однозначное мнение о предсказательной роли остаточной реактивности тромбоцитов при антиагрегантной терапии в отношении ближайшего и отдаленного прогноза, значении атерогенной дислипидемии и гликемии как факторов, определяющих эффективность терапии антиагрегантами [14–17]. В ряде исследований было показано, что применение АСК у больных с СД 2-го типа в сочетании с АГ в том же режиме, что и при изолированной АГ без нарушения углеводного обмена, недостаточно угнетает функцию тромбоцитов [5, 11]. Последнее послужило основанием для проведения данного исследования.

Целью настоящей работы было оценить характер агрегации тромбоцитов и выраженность антиагрегантного эффекта препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с СД 2-го типа, ассоциированного с артериальной гипертензией.

Материалы и методы исследования

Были обследованы 145 пациентов с СД 2-го типа, ассоциированного с АГ, из которых антиагрегантную терапию препаратами АСК в среднетерапевтических дозах получали 109 пациентов: 45 мужчин (41%) и 64 женщины (59%). Группу сравнения составили 36 пациентов: 11 мужчин (31%) и 25 женщин (69%), не получающих антиагреганты. Инсулинотерапию получали 85% пациентов на фоне антиагрегантов и 95% — не получающих антиагреганты. Все обследуемые были сопоставимы по полу и возрасту, средний возраст пациентов составил 58,65 ± 7,13 года. В качестве антиагрегантной терапии больные принимали препараты ацетилсалициловой кислоты в суточной дозе 75–100 мг (Кардиомагнил, Аспирин Кардио, Тромбо АСС).

Диагноз АГ верифицировался в соответствии с рекомендациями Европейского общества по артериальной гипертензии (European Society of Hypertension, ESH)/Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013 [11]. Диагноз СД 2-го типа и степень компенсации углеводного обмена выставлялись с учетом рекомендаций Алгоритма специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [18]. При этом фаза компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню гликированного гемоглобина НвА (в %).

Биохимические исследования крови проводились на анализаторе OlympusAU400 (Япония) с наборами реагентов компании BeckmanCoulter (Япония) и включали определение уровня глюкозы крови натощак, постпрандиальной гликемии (ферментативный УФ-тест), данные липидограммы (общий холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП — колориметрическим фотометрическим методом), коэффициента атерогенности (путем автоматического вычисления).

Уровень гликированного гемоглобина А определяли референсным хроматографическим методом при помощи анализатора Bio-RADD-10 с соответствующими наборами реагентов (Франция). Агрегацию тромбоцитов определяли при помощи 2-канального лазерного анализатора 230 LA (BIOLA Ltd, Россия) методом световой агрегометрии. Исследовались спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовался аденозиндифосфат (АДФ) в концентрациях 0,1 мкмоль, 1,0 мкмоль и 5,0 мкмоль.

Нормальными принимались значения: для спонтанной агрегации — 1,0–1,5 отн. ед., для индуцированной 0,1 мкмоль АДФ — 1,0–2,0 отн. ед., для индуцированной 1,0 мкмоль АДФ — 1,5–5,5 отн. ед., для индуцированной 5,0 мкмоль АДФ — 25–70%.

Обработка результатов исследования проводилась при помощи программного пакета Statisticafor Windows 8.0 (США). В зависимости от типа распределения использовались параметрические или непараметрические методы статистического анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

В литературе имеются сведения о связи повышенной агрегации тромбоцитов с дислипидемией [19, 20]. Исследование липидного спектра (табл. 1) показало, что у больных с повышенной агрегацией тромбоцитов показатели общего холестерина, триглицеридов, атерогенных липопротеидов не превышают таковые в группе больных с нормальной агрегацией, что косвенно свидетельствует о наличии атерогенеза вне зависимости от функционального состояния тромбоцитов. Вызывает интерес тот факт, что в группе пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов независимо от пола пациента отмечалась нормальная концентрация ЛПВП в плазме, в то время как у больных с нормальным ответом на антиагрегантную терапию уровень ЛПВП был даже несколько ниже: 1,28 ± 0,4 ммоль/л против 1,04 ± 0,2 ммоль/л (р = 0,008), что объясняется преобладанием пациентов, получающих инсулин, который, как известно, обладает активизирующим липопротеинлипазу в жировой ткани действием и ускорением рециркуляции частиц ЛПОНП [5, 21].

Показатели липидного спектра у больных

Окислительная модификации переводит ЛПВП из категории антиатерогенных в атерогенные. Этим объясняется развитие и прогрессирование атеросклероза у больных с нормальным и даже высоким уровнем ЛПВП. При этом отмечается большая степень чувствительности ЛПВП к окислению, по сравнению с ЛПНП [23–27]. Выявленный в нашем исследовании у пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов более высокий уровень ЛПВП ставит под сомнение его антитромбогенные свойства и косвенно подтверждает факт утраты протективной функции ЛПВП при СД в связи с нарушением структуры входящих в них белков [5]. Известно, что нарушение обмена липопротеидов способствует изменению функциональной активности тромбоцитов, в частности за счет перестройки липидной структуры мембраны тромбоцитов, что сопровождается усилением их способности отвечать на индукторы агрегации [28].

При проведении корреляционного анализа у мужчин пожилого и старческого возраста установлена прямая корреляционная связь индуцированной 5,0 АДФ агрегации с ЛПВП (p = 0,037, r = 0,63) и отрицательная связь с коэффициентом атерогенности (p = 0,0016, r = –0,83) только. Причина последнего требует дальнейшего изучения, поскольку до сих пор отсутствует однозначное мнение о влиянии атерогенных параметров на функциональную активность тромбоцитов [28].

В литературе существуют данные о том, что гипергликемия приводит к повышению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. В ряде исследований показана положительная корреляционная связь между степенью компенсации сахарного диабета и агрегационными свойствами тромбоцитов [29]. Предполагается, что в результате гликирования белков (что документируется высоким содержанием НвА) происходит повышение агрегационной активности тромбоцитов. Однако в ходе исследования UKPDS было показано, что достижение нормогликемии достоверно снижает риск развития микрососудистых, но не макрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа, к которым относится атеротромбоз [30]. Однако ряд исследователей показали, что спонтанная агрегация тромбоцитов повышена у всех обследованных пациентов с патологией артерий, независимо от наличия или отсутствия у них сахарного диабета, в связи с чем можно предположить незначительную роль глюкозы крови в процессе тромбогенеза.

При анализе лабораторных показателей гликемии (табл. 2) в группах с достигнутым целевым уровнем НвА и с недостигнутым целевым уровнем НвА нами не установлено достоверной связи между наличием повышенной агрегации тромбоцитов и уровнем компенсации сахарного диабета. Так, средний показатель гликированного гемоглобина А в группе пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов составил 9,03 ± 1,9%, а в группе больных с нормальной агрегацией — 8,9 ± 1,79% (табл. 2).

Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных

При этом следует отметить, что значения тощаковой и постпрандиальной гликемии также не имели значимых отличий у пациентов с нормальной и повышенной агрегацией тромбоцитов как на фоне антиагрегантной терапии препаратами АСК, так и без нее (p > 0,05). АДФ-индуцированная и спонтанная агрегация тромбоцитов характеризовалась повышенными значениями у пациентов независимо от компенсированности нарушений углеводного обмена (табл. 3).

Сравнительная характеристика параметров агрегации тромбоцитов

Отсутствие связи функциональной активности тромбоцитов со степенью компенсации углеводного обмена позволяет предположить, что процесс тромбообразования у больных сахарным диабетом, ассоциированным с АГ, в большей степени зависит от механизмов, связанных с инсулинорезистентностью, а не с гликемией.

Заключение

Проведенные исследования продемонстрировали наличие нарушений функциональной активности тромбоцитов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ассоциированным с АГ, как получающих, так и не получающих антиагрегантную терапию препаратами АСК, в виде повышенной спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Остаточная реактивность тромбоцитов на фоне применения антиагрегантов выявлена у каждого третьего пациента с СД, а сохраняющаяся спонтанная гиперреактивность тромбоцитов позволяет констатировать наличие высокого тромбогенного риска на фоне приема препаратов АСК.

Проведенный анализ влияния гипергликемии на функциональную активность тромбоцитов у больных СД не выявил связи гиперагрегации с компенсацией углеводного обмена, что косвенно свидетельствует о большем значении механизмов, связанных с инсулинорезистентностью, а не с прямым влиянием глюкозы крови на эффективность подавления тромбоцитарной агрегации. К тому же известно, что повышенный риск тромбообразования и прогрессирования сосудистых осложнений у лиц с сахарным диабетом сохраняется и после достижения компенсации углеводного обмена [5].

Литература

  1. Whiteley L., Padmanabhan S., Hole D., Isles C. Should diabetes be considered a coronary heart disease risk equivalent: results from 25 years of follow-up in the Renfrew and Paisley survey // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. № 7. P. 1588–1593.
  2. Бондаренко И. З., Ширшина И. А., Шестакова М. В., Калашников В. Ю., Чиркова Л. Д., Ильин А. В. Современная агрегометрия в оценке эффективности двойной антитромботической терапии у пациентов с сахарным диабетом, перенесших эндоваскулярное лечение // Эффективная фармакотерапия. 2012, № 2.
  3. Corpus R. A., George P. B., House J. A., Dixon S. R., Ajluni S. C., Devlin W. H., Timmis G. C., Balasubramaniam M., O’Neill W. W. Optimal glycemic control is associated with a lower rate of target vessel revascularization in treated type II diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary intervention // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 43. № 1. P. 8–14.
  4. Lexis C. P., Rahel B. M., Meeder J. G., Zijlstra F., van der Horst I. C. The role of glucose lowering agents on restenosis after percutaneous coronary intervention in patients with diabetes mellitus // Cardiovasc. Diabetol. 2009. Vol. 8. № 41. P. 1–8.
  5. Рекомендации по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC // Российский кардиологический журнал. 2014. № 3 (107). С. 8–61.
  6. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр [Электронный ресурс] / Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА), Российское кардиологическое общество. М., 2012. 29 с. Режим доступа: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/noa2012 full.pdf.
  7. Лупанов В. П. Роль ацетилсалициловой кислоты при вторичной профилактике атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений // Русский медицинский журнал. 2009. № 17 (14). С. 898–903.
  8. Vorchheimer D., Becker R. Platelets in atherothrombosis // Mayo Clin Proc. 2006. Vol. 81. P. 59–68.
  9. Косарев В. В., Бабанов С. А. Антиагреганты: клинико-фармакологические подходы к применению при ишемический болезни сердца // Русский медицинский журнал. 2009. № 17 (18). С. 1172–1177.
  10. American Diabetes Association; National Heart, Lung and Blood Institute; Juvenile Diabetes Foundation International; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; American Heart Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease // Circulation. 1999. Vol. 100, p. 1132–1133.
  11. Рекомендации ЕОАГ/ЕОК по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013/Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) // Juornal of Hypertension. 2013. Vol. 31, № 7. P. 1281–1385.
  12. Mancia G. et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2007. Vol. 25, № 6. P. 1105–1187.
  13. Топтыгина С. Н. и др. Применение ацетилсалициловой кислоты с целью первичной и вторичной профилактики у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2011. Т. 10, № 6 (62). С. 358–365.
  14. Ломоносова А. А. и др. Остаточная реактивность тромбоцитов на терапии ингибиторами циклооксигеназы или рецепторов аденозиндифосфата // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. № 8 (2). С. 168–172.
  15. Brett N. J. et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation // J Am Med Assoc. 2010. № 303. P. 754–762.
  16. Bonello L. et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate // J Am Coll Cardiol. 2010. № 56. P. 919–933.
  17. Geisler T. et al. Early but not late stent thrombosis is influenced by residual platelet aggregation in patients undergoing coronary interventions // Eur Heart J. 2010. Vol. 31. P. 59–66.
  18. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [Электронный ресурс]: клинические рекомендации/Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. 6-е изд. М., 2013. 120 с. Режим доступа: http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/algosd.pdf.
  19. Волков В. И., Строна В. И. Статины при остром коронарном синдроме // Медицина неотложных состояний. 2007. № 3 (10). С. 26–32.
  20. Кудлай О. А. Особенности функционального состояния тромбоцитов у больных хронической ишемической болезнью сердца с эссенциальной артериальной гипертензией различной степени в сочетании с гиперхолестеринемией и на фоне применения статинов. Автореф. дис. … к.м.н. СПб, 2012. 25 с.
  21. Джанашия П. Х., Мирина Е. Ю. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2-го типа и варианты его коррекции // Русский медицинский журнал. 2008. № 11. С. 7–61.
  22. Рекомендации по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC // Российский кардиологический журнал. 2014. № 3 (107). С. 8–61.
  23. Азизова, О. А. Роль окисленных липопротеидов в патогенезе атеросклероза // Эфферентная терапия. 2000. Т. 6, № 1. С. 24–31.
  24. Аксенов Д. В. Модуляция ассоциации липопротеидов низкой плотности крови человека. Автореф. дис. … к.м.н. М., 2007. 22 с.
  25. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: Питер, 1999. 512 с.
  26. Ланкин В. З., Тихадзе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболевании сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. Т. 40, № 7. С. 48–61.
  27. Biochemistry of Atherosclerosis/Ed. Sukhinder Kaur Cheema; Memorial University of Newfoundland, St. John’s NL, Canada. New York: Springer Science + Business Media, 2006. 572 p.
  28. Суслова Т. Е. и др. Агрегационная активность тромбоцитов и биохимические маркеры метаболического синдрома // Сибирский медицинский журнал. 2007. Т. 22, № 3. С. 30–34.
  29. Федюшина О. Г. Особенности гемостаза и реологии крови человека при сахарном диабете в сочетании артериальной гипертензией. Автореф. дис. … канд. биол. наук. Нижний Новгород, 2005. 24 с.
  30. Глинкина И. В. Лечение нарушений липидного обмена при сахарном диабете 2-го типа // Лечащий Врач. 2006. № 6. С. 18–24.

В. И. Рузов*, 1, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Щипанова**, кандидат медицинских наук
О. Л. Арямкина*, доктор медицинских наук, профессор
В. И. Мидленко*, доктор медицинских наук, профессор
Р. Х. Гимаев*, кандидат медицинских наук
В. А. Разин*, доктор медицинских наук
Л. Г. Комарова*
Л. Т. Низамова*

* ФГБОУ ВПО УлГУ, Ульяновск
** ГУЗ УОКБ, Ульяновск

1 Контактная информация: viruzov@yandex.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: