Эффективность гранулированной формы нимесулида в терапии обострений подагрического артрита

В работе приводится оценка противовоспалительной эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида в сравнении с диклофенаком и эторикоксибом у пациентов с обострением подагрического артрита. Показано, что нимесулид сопоставим по обез­боливающ




The effectiveness of granular forms of nimesulide in the treatment of acute gouty arthritis

The work gives assessment of anti-inflammatory efficacy and safety of the granular form of nimesulide compared with diclofenac and etoricoxib in patients with acute exacerbation of gouty arthritis. By its anesthetic and anti-inflammatory effect, nimesulide is comparable to diclofenac and etoricoxib in maximum daily dosages, has no pathologic effects on the liver, kidneys and cardiovascular system.

Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].

В развитии подагры выделяют три стадии:

1) острый подагрический артрит (ПА);
2) периоды между приступами подагрического артрита (межприступная подагра);
3) хроническая тофусная подагра.

Клиническими особенностями артрита при подагре являются его острота — приступ артрита развивается внезапно, часто по типу моно- или олигоартрита, сопровождается интенсивным болевым синдромом в сочетании с гиперемией, гипертермией, в течение нескольких часов достигающими максимальной интенсивности. Примечательна локализация воспалительного процесса: поражаются суставы нижних конечностей, в частности I плюснефаланговые суставы. Но необходимо помнить, что у части больных с хроническим течением подагры, у женщин в процесс могут вовлекаться суставы верхних конечностей; формируется полиартрит с более мягким течением [2].

В последние годы значительно выросла заболеваемость подагрой [3].

В 2015 г. были разработаны новые классификационые критерии подагры, утвержденные Советом директоров Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, АCR) и Исполнительным комитетом Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR). Критерии созданы на основе количественнной оценки данных, полученных при обследовании пациента, и имеют высокие чувствительность (92%) и специфичность (89%). Данные классификационные критерии позволят стандартизировать подход к формированию относительно однородных групп пациентов, имеющих клинические признаки подагры, для включения в исследования [4].

Американские эксперты считают, что наилучший эффект при купировании атаки ПА достигается при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в максимальных суточных дозах на 1–3 дня в зависимости от тяжести атаки с последующим ступенчатым снижением дозы препарата в течение нескольких дней до средней суточной дозы вплоть до полного исчезновения симптомов [5, 6]. Такая схема подходит для применения препаратов группы НПВП с периодом полувыведения 6–8 ч. Это также отражено в рекомендациях ACR 2012 г. по противовоспалительному лечению подагры как наиболее целесообразный подход применения НПВП, в том числе и во избежание нежелательных реакций.

Если обратиться к рекомендациям Британского общества ревматологов (British Society for Rheumatology, BSR) по лечению больных с острым подагрическим артритом, то одна из рекомендаций гласит: быстродействующие НПВП в максимальных дозах являются препаратами выбора в случае отсутствия противопоказаний [7, 8].

Вместе с тем при подагре неправильным является длительный период амбулаторного лечения НПВП (более 10 дней) без назначения оптимальной противовоспалительной терапии. В соответствии с современными подходами к оптимизации лечения при подагре оценку адекватности ответа на противовоспалительное лечение следует проводить в ближайшие 24 ч от начала лечения, в случае его отсутствия рекомендовано перейти на другое, более рациональное противовоспалительное лечение, в том числе комбинированное. Недостатком назначения НПВП следует считать одновременное применение двух или даже трех препаратов группы НПВП почти у половины пациентов. Известно, что назначение двух, а тем более трех НПВП одновременно значительно увеличивает риск развития нежелательных реакций [9].

Нимесулид относится к классу сульфонанилидов и является одним из первых на фармацевтическом рынке НПВП, который селективно ингибирует изофермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2).

Наличие в молекуле нимесулида метилсульфоновой группы делает его нейтральным и тем самым более безопасным для слизистой желудка по сравнению с НПВП, имеющими карбоксильную или кетоэнолатовую группу, создающую кислотную среду.

Метаболизм нимесулида происходит в две фазы: вначале через цитохром Р-450 с образованием ацетилированных метаболитов, превращающихся в активный метаболит 4 гидрокси-2 феноксиметансульфоанилид, далее через N-ацетилтрансферазу и глюкуронилтрансферазу с образованием малоактивных метаболитов. Нимесулид связывается с белками плазмы на 90%. Элиминация препарата происходит за счет метаболической транcформации, при незначительном выведении в неизмененном виде с мочой и калом, в связи с чем фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижение дозы не требуется [10–12]. Активная субстанция нимесулида в терапевтической концентрации снижает активность миелопероксидазы и высвобождение цитокинов, подавляет синтез стромелизина и коллагеназы, разрушающих протеогликаны и коллаген. Нимесулид обладает антиоксидантной активностью, подавляя синтез супер­оксидных ионов и других токсических субстанций [10]. Нимесулид обладает анальгетической, противовоспалительной и антипиретической активностью благодаря уникальным химической и фармакокинетической характеристикам, а также мультифакторному механизму действия. В международных рандомизированных клинических исследованиях доказано быстрое наступление анальгезии (в течение 20–30 минут) в сочетании с хорошей переносимостью препарата в сравнении с плацебо и другими НПВП [10]. Наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы нимесулида (менее 2 часов), таблетированная форма занимает промежуточное место — более 3 часов [13, 14].

Целью настоящего исследования была оценка противовоспалительной эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) в сравнении с диклофенаком и эторикоксибом у пациентов с обострением подагрического артрита.

Материал и методы исследования

Для изучения эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) было проведено рандомизированное проспективно-ретроспективное клиническое исследование, в котором приняли участие 172 пациента, страдающие подагрическим олигоартритом, отвечающим классификационным критериям ACR 1977 г. [15], с частыми обострениями. Пациенты были рандомизированы на три группы случайным методом. Первую (основную) группу составили 62 пациента, получавшие для купирования обострения подагрического артрита нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) в саше в дозе 100 мг дважды в сутки в течение 10 дней. Во вторую (контрольную) группу были включены пациенты (55), принимавшие в периоды обострения ПА диклофенак перорально в суточной дозе 200 мг в 2 приема в течение 10 дней. В третью (контрольную) группу вошли 55 пациентов, получавших в периоды обострения ПА эторикоксиб перорально в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Средний возраст пациентов составил 47,24 ± 3,26 года. 100% больных составляли мужчины. Средняя длительность подагры 7,06 ± 3,25 года, средняя продолжительность обострения ПА 10,05 ± 1,41 дня (табл. 1). Все пациенты получали урикостатическую терапию — аллопуринол перорально в суточной дозе от 100 до 300 мг в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Исходная клиническая характеристика больных, включенных в исследование

Критериями включения в исследование были соответствующая диагностическим критериям суставная подагра продолжительностью не менее трех лет, назначение на амбулаторном этапе НПВП для купирования атак ПА, длительность применения НПВП не менее 5 дней, возраст не более 55 лет.

Критериями исключения из исследования считались впервые установленный диагноз подагры, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни печени, хроническая болезнь почек (ХБП) V стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

При развитии обострения ПА пациентам, обратившимся в поликлинику к ревматологу, назначали НПВП до полного купирования артритов (но не более 10 дней), в день обращения или на 2-й день определяли концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты, С-реактивного белка (СРБ), креатинина и мочевины, общего билирубина, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Контрольное лабораторное обследование проводилось у всех пациентов по окончании курса противовоспалительной терапии (НПВП). Кроме того, у всех пациентов до и после курса терапии исследовались: боль по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), индекс припухлости суставов в баллах (0 — нет припухлости, 1 — пальпируемая припухлость, 2 — видимая припухлость, 3 — выраженная припухлость), гиперемия кожных покровов над суставом в баллах (0 — нет, 1 — неяркая, слабая, 2 — средняя, умеренная, 3 — выраженная), суставной индекс в баллах (0 — нет боли, 1 — боль при пальпации, о которой больной говорит, 2 — боль при пальпации, заставляющая больного скорчить гримасу, 3 — боль при пальпации, заставляющая больного отдернуть пораженную конечность).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica base 6.0. Использованы непараметрические методы вариационной статистики. Для сравнения показателей в двух независимых группах использовали критерий Манна–Уитни. Для выявления зависимостей использовали корреляционный анализ Спирмена и Краскелла–Уоллиса. Статистическую значимость различий констатировали при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p < 0,05).

Результаты и обсуждение

У пациентов во всех трех группах на фоне терапии НПВП было достигнуто статистически значимое снижение уровня острофазовых показателей крови (СОЭ и СРБ).

У пациентов 1-й группы, принимавших нимесулид в гранулированной форме, после 10-дневного курса терапии была отмечена нормализация уровня СОЭ: с 41,09 ± 8,26 до 9,16 ± 3,96 мм (p = 0,00002, r = 0,6731; рис. 1). У пациентов, получавших диклофенак перорально в суточной дозе 200 мг, уровень СОЭ снизился с 40,67 ± 8,45 мм до 23,96 ± 4,73 мм (p = 0,0011, r = 0,4270; рис. 1). У пациентов 3-й группы уровень СОЭ снизился с 42,09 ± 7,40 до 17,52 ± 4,13 мм (p = 0,0003, r = 0,5287; рис. 1).

Динамика СОЭ на фоне терапии

Динамика СРБ на фоне терапии

Уровень СРБ у пациентов в 1-й и 3-й группах снизился до нормальных значений: в 1-й группе с 10,95 ± 3,07 до 3,80 ± 0,91 мг/л (p = 0,00002, r = 0,7858), в 3-й группе с 11,47 ± 2,90 до 5,81 ± 1,78 мг/л (p = 0,0001, r = 0,5902), рис. 2. У пациентов 2-й группы по окончании курса терапии сохранялось незначительное повышение уровня СРБ: с 11,16 ± 3,17 до 6,69 ± 2,18 мг/л (p = 0,003, r = 0,4723), рис. 2.

Использование нимесулида в гранулированной форме (Немулекс) в суточной дозе 200 мг в течение 10-дневного курса терапии не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих функцию печени и почек (табл. 2). У пациентов во 2-й группе в 46% случаев (у 25 пациентов) было отмечено повышение уровня креатинина более 115 мкмоль/л, в 52% случаев (у 27 пациентов) выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛС, АСТ) более 60 МЕ/л (табл. 2). В 3-й группе у 19 пациентов (34%) по окончании курса терапии было зарегистрировано повышение уровня трансаминаз более 50 МЕ/л (табл. 2).

Динамика исследуемых показателей на фоне терапии

Во 2-й группе 7 пациентов (12%) отказались от применения диклофенака ввиду появления изжоги. В 3-й группе у 5 пациентов (8%) был отменен эторикоксиб ввиду развития стойкой артериальной гипертензии.

По своей суммарной переносимости нимесулид превосходит многие «традиционные» НПВП: он относительно редко вызывает диспепсию и другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. В отношении иных класс-специфических осложнений, в частности кардиоваскулярных, а также риска развития гепатотоксических реакций нимесулид имеет выгодный профиль безопасности по сравнению с другими наиболее часто применяемыми НПВП [16].

Переносимость Немулекса была оценена как хорошая и отличная подавляющим большинством пациентов. На отличную эффективность препарата указали 48 больных, на хорошую — 12, на удовлетворительную — 2, на неудовлетворительную — 0.

У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, было отмечено статистически значимое снижение интенсивности боли по ВАШ: в 1-й группе с 65,16 ± 8,24 до 14,83 ± 5,65 мм (p = 0,00001, r = 0,7600), во 2-й группе с 65,45 ± 8,34 до 35,81 ± 5,67 мм (p = 0,0013, r = 0,3873), в 3-й группе с 66,36 ± 8,07 до 16,54 ± 4,79 мм (p = 0,0005, r = 0,5615), рис. 3. При этом у пациентов во 2-й группе, принимавших диклофенак, к концу курса терапии сохранялась умеренная боль (35,81 ± 5,67 мм) у 50% пациентов.

Динамика боли по ВАШ на фоне терапии

У пациентов в 1-й группе к концу курса терапии индекс припухлости и суставной индекс составляли 0 баллов. У пациентов во 2-й группе по окончании курса терапии индекс припухлости составил 1,03 ± 0,12 балла, суставной индекс 1,2 ± 0,12. У пациентов в 3-й группе после проведенного курса терапии индекс припухлости составил 0 баллов, суставной индекс 1,06 ± 0,08 балла.

Таким образом, нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) в среднетерапевтической дозе 200 мг в сутки сопоставим по обезболивающему и противовоспалительному эффектам с диклофенаком и эторикоксибом в максимальных суточных дозировках. В то же время Немулекс, по результатам проведенного исследования, в отличие от диклофенака и эторикоксиба не вызывает развития нежелательных реакций со стороны органов желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

Выводы

  1. Нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) оказывает выраженный противовоспалительный и обезболивающий эффект у пациентов с обострением подагрического артрита.
  2. Применение Немулекса в среднетерапевтической суточной дозе 200 мг коротким курсом в течение не более 10 дней не вызывает патологического воздействия на функцию печени, почек и сердечно-сосудистую систему.
  3. Немулекс может быть рекомендован как препарат выбора для купирования обострений подагрического артрита.

Литература

  1. Насонова В. А., Барскова В. Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных // Научно-практическая ревматология. 2004; 1: 5–7.
  2. Шамсутдинова Н. Г., Якупова С. П. Подагрический артрит в общеврачебной практике // Вестник современной клинической медицины. 2014. Т. 7, приложение 2. С. 208–211.
  3. Zhu Y., Pandya B., Choi H. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008 // Arthr. and Rheum. 2011; 63: 3136–3141.
  4. Елисеев М. С. Классификационные критерии подагры (рекомендации ACR/EULAR) // Научно-практическая ревматология. 2015. № 6, т. 53. С. 581–585.
  5. Wortmann R. Treatment of acute gouty arthritis: One physician’s approach and where this management stands relative to developments in the fi eld // Curr. Rheum. Rep. 2004; 6: 235–239.
  6. Wortmann R. Gout and hyperuricemia. In: Firestien G., ed. Kelly’s textbook of rheumotology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008:1481–1524.
  7. Jordan K., Cameron J. S., Snaith M. et al. British Society for Rheumatology and British health Professionals in Rheumatology Guideline for the management of Gout // Rheumatology. 2007; 46: 1372–1374.
  8. Елисеев М. С., Барскова В. Г. Применение эторикоксиба у больных подагрой в реальной клинической практике // Современная ревматология. 2013. № 2. С. 52–56.
  9. Lewis S., Langman M., Laporte J. Dose-response relationship between individual nonaspirine antiinfl ammatory drug (NANSAIDS) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54: 320–326.
  10. Rainsford K. D. Nimesulide: overview of properties and applications // Drugs today, suppl B, 2001; 37: 3–7.
  11. Bennet A., Vila D. Nimesulid — a non-steroidal anti-inflammatory drug, a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor // Vutr Boles, 2000; 32 (1): 33–36.
  12. Rainsford K. D. Members of the Consensus Report Group on Nimesulide.Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. // Curr Med Res Opin, 2006, Jun; 22 (6): 1161–1170.
  13. Барскова В. Г., Кудаева Ф. М. Применение гранулированной формы нимесулида при подагре // РМЖ. 2007; № 26: 2020–2022.
  14. Кудаева Ф. М., Елисеев М. С., Барскова В. Г., Насонова В. А. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите // Тер. архив. 2007; № 5: 35–40.
  15. Wallace S. L., Robinson H., Masi A. T. et al. Preliminary criteria for the classifi cation of the acute arthritis of gout // Arthr. and Rheum. 1977; 20: 895–900.
  16. Лебедева М. В. Подагрическая суставная атака: клиническая картина и тактика лечения // Фарматека. № 9. 2011. С. 24–28.

М. И. Удовика

ФКУЗ МСЧ МВД России по Ульяновской области, Ульяновск

Контактная информация: mayaud@rambler.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт