Клинико-лабораторные критерии в оценке эффективности терапии пациентов с синдромом раздраженного кишечника

Проведен анализ клинических и микробиологических эффектов терапии при разных вариантах синдрома раздраженного кишечника. После окончания курса терапии висцеральная гиперчувствительность и выраженность абдоминальной боли уменьшились, качество жизни пациент




Clinical and laboratory criteria in treatment efficiency estimation for patients with irritable bowel syndrome

The analysis of clinical and microbiological effects of therapy in different variants of Irritable Bowel Syndrome was performed. After the termination of a course of therapy visceral hypersensitivity and abdominal pain were decreased, and quality of life was increased.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее частых диагнозов в практике врача-гастроэнтеролога. На долю этой патологии приходится от 25% до 50% всех посещений врача данной специальности. Заболевание широко распространено в промышленно развитых странах, где частота СРК составляет 15–23% в популяции, при этом установлено, что 2/3 лиц, испытывающих симптомы СРК, к врачам не обращаются. Пик заболеваемости приходится на молодой, трудоспособный возраст — 30–40 лет [1, 2]. Медико-социальная значимость СРК определяется высоким уровнем затрат в первичном звене оказания медицинской помощи, сниженным качеством жизни пациентов, сравнимым с таковым при сахарном диабете, хронической сердечной и почечной недостаточности, циррозе печени [3–5].

Гетерогенность триггеров, механизмов возникновения, вариабельность симптомов затрудняют поиск надежных критериев ранней диагностики СРК. Значимую роль в развитии СРК играют генетические, средовые, психосоциальные факторы, влияющие на висцеральную гиперчувствительность, нарушение связей по оси «мозг–кишечник» и двигательной активности кишечника [6, 7].

Психосоматическая концепция считается одной из наиболее доказанных при СРК. Хронические стрессы являются триггерами возникновения и обострения заболевания [8]. В условиях стресса повышается экспрессия нейропептидов (мотилин, вазоинтестинальный пептид, субстанции Р), которая инициирует и поддерживает воспалительные изменения в слизистой оболочке кишки [9, 10]. Установлена связь между состоянием тревоги, депрессии у больных СРК и дисбалансом цитокинов в плазме крови и слизистой оболочке сигмовидной кишки [11].

Значимую роль в регуляции иммунной системы кишечника играют тучные клетки, продуцирующие гистамин, триптазу и другие биологически активные вещества [12]. При этом выявляется повышенная количественная плотность нейроэндокринных клеток и мастоцитов, что предполагает участие нейроиммунных механизмов в патогенезе СРК. Гистамин и триптаза обнаружены в биоптатах слизистой оболочки кишки пациентов с СРК, что вызывает повышенную мезентериальную сенсорную активацию, активирует гистамин-1-рецепторы и рецепторы к протеиназе-2, потенцируя развитие висцеральной гиперчувствительности [13].

В литературе приводятся убедительные доказательства относительно роли иммунной системы кишечника в развитии постинфекционного СРК (пСРК) [14, 15]. Так, примерно один из десяти пациентов с СРК отмечал эпизод острой кишечной инфекции перед развитием заболевания [16]. Проспективные исследования показали, что у 3–36% пациентов, перенесших острую кишечную инфекцию, в дальнейшем формируются стойкие симптомы пСРК [17]. Механизмы, которые вызывают пСРК, могут включать остаточные воспалительные проявления в кишечнике, изменения функционирования, энтерохромаффинных и тучных клеток, нервов и микробиоты желудочно-кишечного тракта [18]. Следствием перенесенной в прошлом кишечной инфекции становятся стойкие изменения слизистой кишечника с инфильтрацией иммунными клетками и увеличением синтеза различных цитокинов [19]. Проведенные исследования продемонстрировали наличие врожденных изменений иммунного ответа с активацией toll-подобных рецепторов у этих пациентов [20].

В последние годы активно обсуждаются вопросы, связанные с тесным взаимодействием центральной и местной нейроэндокринной регуляции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и микробиоты кишечника. Полагают, что освобождение сигнальных молекул микробиоты кишечника стимулирует нейроэндокринную активность, обеспечивая продукцию катехоламинов, серотонина, эндорфинов и цитокинов. С другой стороны, центральная нервная система играет важную роль в регуляции продукции этих молекул [21].

Таким образом, СРК в настоящее время рассматривается как многофакторное по происхождению и клинически неоднородное заболевание, что затрудняет стандартизацию терапии. Заслуживают внимания данные о том, что со временем у 75% пациентов с СРК возможен переход от одного варианта болезни к другому. При этом частота перехода СРК с диареей в СРК с запором достигает 29% [22, 23].

Перспективным направлением в лечении СРК представляется применение препарата Колофорт®. Это единственный препарат комплексного действия, влияющий не на отдельные симптомы, а на основные звенья патогенеза СРК, что обеспечивает универсальный эффект в терапии СРК вне зависимости от клинического варианта заболевания. Препарат Колофорт представляет собой комбинацию действующих веществ в релиз-активной форме: антител к мозгоспецифическому белку S-100 (РА-АТ S100), антител к гистамину (РА-АТ Гис) и антител к человеческому фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-α) (РА-АТ ФНО). Молекулярной мишенью РА-АТ S100 является белок S100, который участвует в регуляции разно­образных внутриклеточных процессов, включая передачу внутриклеточного сигнала, рост, дифференцировку, апоптоз нейронов и глии. РА-АТ S100 способствует устранению беспокойства, чувства тревоги и страха, уменьшению внутреннего напряжения, повышенной раздражительности. РА-АТ Гис восстанавливает нарушенную моторно-эвакуаторную и секреторную функции ЖКТ, обладает противовоспалительным, спазмолитическим и анальгетическим действием. Механизм действия РА-АТ ФНО заключается во влиянии на продукцию ФНО-α и сопряженных с ним цитокинов. Под влиянием РА-АТ ФНО происходили достоверные изменения в системной продукции (содержание в сыворотке) исследованных цитокинов — ФНО-α, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-10), гамма-интерферона. Таким образом, противовоспалительный эффект РА-АТ ФНО обусловлен подавлением продукции провоспалительных цитокинов. Полученные данные были подтверждены в клинических исследованиях [24].

Целью настоящего исследования было оценить клинические и микробиологические эффекты препарата Колофорт® при разных клинических вариантах СРК.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 53 пациента (39 женщин и 14 мужчин).

Критерии включения: верифицированный СРК с диареей и смешанный вариант заболевания, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения служили возраст старше 50 лет, наличие сопутствующей органической патологии ЖКТ в фазе обострения, в анамнезе — оперативные вмешательства, острые кишечные инфекции и паразитарные инвазии, изменения статуса курения в течение последнего месяца, кормление грудью или беременность, аллергическая предрасположенность к препарату или его компонентам, прием препаратов, которые, по мнению исследователей, могли бы влиять на результаты.

Включенные в исследование пациенты были рандомизированы на группы: 1-я — 32 пациента (8 мужчин и 24 женщины) с СРК с диареей (СРК-Д); 2-я — 21 пациент (6 мужчин, 15 женщин) со смешанным вариантом СРК (СРК-С). Средний возраст исследуемых составил 37,2 ± 1,3 года. Пациентам назначен Колофорт® по 2 таблетки 2 раза в сутки сублингвально вне приема пищи в течение 12 недель. Отдельные пациенты при выраженных симптомах заболевания на начальных этапах лечения принимали симптоматическую терапию (дротаверин, Смекту). Потребность в симптоматической терапии дротаверином, Смектой возникла на 1-й неделе нашего исследования у 5 пациентов с СРК-С и у 3 пациентов с СРК-Д.

Диагноз СРК верифицирован в соответствии с Римскими критериями III (2006 г.) [22]. Проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование; дополнительно исключался острый инфекционный процесс (бактериологический анализ кала на кишечные патогены, копроовоскопия, определение АТ к кишечным гельминтам).

Мониторинг клинических проявлений СРК оценивался результатами шкал и опросников: визуально-аналоговой шкалой (ВАШ) оценки выраженности симптомов СРК (Visual Analog Scale — Irritable Bowel Syndrome — VAS-IBS), индексом висцеральной чувствительности (Visceral Sensitivity Index — VSI), опросником качества жизни при СРК (Irritable Bowel Syndrome — Quality of Life — IBS-QoL), дневником дефекации.

В работе использованы методы диагностики дисбактериоза кишечника в соответствии с отраслевым стандартом «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004–2003, утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003). Включенным в исследование пациентам в начале наблюдения были выполнены бактериологические исследования кала с выделением степеней дисбактериоза. Повторная оценка степени дисбиоза проводилась через 4 недели после окончания терапии препаратом Колофорт®. Бактериологические исследования выполнялись в Медицинской лаборатории KDL.

Динамическое наблюдение пациентов осуществлялось в течение 5 визитов на протяжении 12 недель. Проведение дополнительных визитов в ходе исследования не потребовалось. Статистическую обработку результатов производили в пакете компьютерных программ Excel и Statistica 6.0 с последующим анализом полученных материалов, с использованием критерия Стьюдента. Анализ корреляционных связей изученных параметров определяли по Спирмену с оценкой статистической значимости каждой корреляционной связи, анализ взаимосвязи параметров — кластерным анализом с использованием критерия Пирсона.

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом на базе ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница № 5».

Результаты исследования

Средняя продолжительность болезни в группах СРК-Д и СРК-С составила 24,3 ± 0,34 и 21,4 ± 0,64 месяца соответственно.

До включения в исследование пациенты получали симптоматическую терапию без стойкого и продолжительного эффекта. 74,5% обследованных пациентов развитие обострения СРК связывали со стрессами.

Абдоминальная боль в группах СРК-Д до начала лечения по 10-балльной ВАШ составила 0,6 ± 0,3 балла (рис. 1). После 12 недель терапии препаратом Колофорт® показатель ВАШ в группе СРК-Д не превышал 0,4 балла.

В группе СРК-С до начала лечения отмечался выраженный абдоминальный болевой синдром: интенсивность боли по ВАШ достигала 5,3 ± 0,18 балла. По окончании терапии отмечена значимая положительная динамика со снижением показателя до 0,2 балла (p < 0,05).

Выраженность абдоминальной боли

Динамика индекса висцеральной гиперчувствительности (Visceral Sensitivity Index — VSI) отражена в рис. 2. Максимальные изменения по завершении курса терапии наблюдались в группе пациентов с СРК-С, когда суммарный балл индекса висцеральной гиперчувствительности повышался со значений 23,4 до 78,8 (p < 0,05). В группе СРК-Д отмечалась аналогичная динамика, с достоверными отличиями от исходных значений. Индекс висцеральной гиперчувствительности напрямую зависел от интенсивности болевого синдрома у пациентов с СРК-С (r = 0,57; р < 0,05). Таким образом, на фоне терапии препаратом Колофорт® у пациентов выявлено существенное повышение болевого порога и снижение висцеральной гиперчувствительности.

Значимым критерием оценки эффективности препарата Колофорт® явилось исследование частоты и формы стула. Форма стула оценивалась по Бристольской шкале [22], его частота отмечалась пациентами в дневниках самонаблюдения. До включения в исследование у пациентов с СРК-Д частота стула составила 3–7 раз в сутки, диарея регистрировалась преимущественно в утренние часы и первой половине дня. У пациентов этой группы выявлены 6-й и 7-й типы по Бристольской шкале. На фоне приема препарата Колофорт® у пациентов изменения формы стула стали соответствовать 3–5 типам, а частота стула не превышала 2 раз (в среднем 1,1) в сутки (рис. 3).

Частота стула (сутки) при разных вариантах СРК

У пациентов с СРК-С до лечения частота дефекации достигала 3–5 раз в сутки (в среднем 4,3 раза). После курса терапии варьировала от 1 раза в сутки до 1 раза в 2 суток (в среднем 1 раз в сутки). Форма стула также изменилась: с 6–7 типов на 4-й по Бристольской шкале.

Исследование качества жизни (КЖ) в динамике разных вариантов СРК проводилось с помощью опросника Irritable Bowel Syndrome — Quality of Life (IBS-QoL). На старте исследования у пациентов с СРК были изменены все параметры КЖ. Балльная оценка по каждому из показателей варьировала от 24,6 до 66,6. Пациенты обеих групп отмечали хроническую усталость, неспособность из-за симптомов болезни качественно выполнять повседневные профессиональные обязанности, включая учебу.

В ходе тестирования на старте исследования были выявлены снижение работоспособности, ограничение объема нагрузок, боязнь возвращения или усиления симптомов в связи с физической активностью. До включения в исследование в группе пациентов с СРК-Д снижались общий тонус и физическая активность, значимо страдали эмоциональная и психическая сферы. В группе СРК-С изменения эмоциональной и психической сферы были выражены более ярко по сравнению с соответствующими показателями в группе СРК-Д.

После 12-недельного курса терапии наблюдался эффект препарата Колофорт® в виде влияния на различные параметры физического и психического здоровья пациентов: выявлены положительные изменения в повседневной, общественной и личной, в том числе сексуальной, жизни пациентов. Установлена связь между снижением выраженности абдоминальной боли (r1 = 0,4 при p < 0,05), нормализацией стула (r2 = 0,3 при p < 0,05) и позитивными изменениями в психическом статусе пациентов с СРК.

В целом качество жизни пациентов с СРК к окончанию терапии препаратом существенно повышалось (рис. 4).

Динамика изменения показателя качества жизни

Вероятно, анальгетический эффект препарата Колофорт®, его позитивное влияние на висцеральную гиперчувствительность, нормализация моторики кишечника обеспечивали устранение внутреннего напряжения и тревоги при СРК; в свою очередь, улучшение психологического состояния поддерживало нормальное функционирование кишечника, создавая условия для дальнейшей мотивации пациентов к продолжению терапии.

Дисорганизации регуляции и моторики при СРК, появление висцеральной гиперчувствительности оказывают влияние на постоянный состав кишечной микробиоты. В силу дисбиотических изменений микробиоты (отсутствие или дефицит основных бактериальных симбионтов — бифидобактерий, уменьшение количества молочнокислых палочек) редуцируются процессы пищеварения (в основном нарушается гидролиз клетчатки) и всасывания. Следствием этих изменений могут стать нарушения двигательной, секреторной, пищеварительной и других функций кишечника [25]. Накопление микробных эндотоксинов в химусе способствует разрушению слизистого барьера кишечника, увеличению проницаемости слизистой и может являться предтечей воспалительных процессов в стенке кишечника. Нами проведена оценка влияния препарата Колофорт® на состояние биоценоза толстой кишки. Оценка показателей биоценоза проводилась до включения в исследование и после окончания проводимой терапии. При бактериологическом исследовании кала на старте исследования у 84,5% всех пациентов с СРК были обнаружены нарушения микробного пейзажа с количественными и видовыми изменениями состава кишечной микрофлоры. При этом в группе СРК-Д 1-я степень дисбиоза выявлена у 40,6% обследованных, 2-я степень дисбиоза — у 46,9%. В группе СРК-С нарушения биоценоза 1-й степени выявлены у 57,1%, 2-я степень дисбиотических расстройств регистрировались у 33,4%. Нормальные показатели микробного пейзажа регистрировались практически одинаково часто в обеих группах пациентов — у 12,5% и 9,5% пациентов соответственно (рис. 5).

Частота и характер нарушений биоценоза до начала терапии препаратом Колофорт

При исследовании состава кишечной флоры отмечались изменения количественных показателей облигатных представителей анаэробной (бифидобактерии и лактобактерии) и аэробной флоры (E. coli, Enterococcus spp., Streptococcus spp., Proteus spp., грибы рода Candida).

После окончания терапии препаратом Колофорт® количественные показатели биоценоза толстой кишки значительно улучшились, дисбиоз 1-й и 2-й степени определялся значимо реже (рис. 6).

Частота и степень нарушений биоценоза через 4 недели

Результаты проведенных исследований показали, что терапия препаратом Колофорт® по схеме 4 таблетки в сутки на два приема на протяжении 12 недель обеспечивала редукцию клинических проявлений СРК с диареей и при смешанном варианте болезни, улучшала состояние биоценоза толстой кишки и способствовала повышению качества жизни по психологическим и физическим шкалам. Полученные нами результаты клинической оценки эффектов препарата Колофорт® во многом схожи с опубликованными в литературе. Так, в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 128 пациентов с разными вариантами СРК, были продемонстрированы анальгетический и анксиолитические эффекты препарата, улучшение показателей физического и психического здоровья пациентов [26].

Выявленные позитивные изменения могут быть связаны с восстановлением регуляторного баланса в иммунной системе кишечника, обусловленным нормализацией соотношения про- и противоспалительных цитокинов за счет модулирующих эффектов антител к ФНО-α в составе препарата Колофорт®. Оптимальное сочетание РА-АТ S100, РА-АТ Гис и РА-АТ ФНО позволяет нормализовать нейрогуморальную регуляцию деятельности кишечника, снизить висцеральную гиперчувствительность рецепторов кишки, уменьшить болевой синдром, восстановить нарушенную моторику ЖКТ, улучшить состояние кишечного биоценоза и повысить качество жизни пациентов с СРК в целом. Результаты, демонстрирующие эффект препарата Колофорт® при СРК, сходный с пребиотическим, определяют перспективы дальнейших исследований.

Выводы

  1. При синдроме раздраженного кишечника терапия препаратом Колофорт® в течение 12 недель оказывает положительное влияние на состояние пациентов с диареей и при смешанным варианте заболевания: повышается порог висцеральной чувствительности, уменьшается абдоминальная боль, нормализуется паттерн стула.
  2. Колофорт® улучшает психоэмоциональное состояние пациентов при разных вариантах течения СРК, значимо повышает качество жизни по шкалам физического и психического здоровья, что, в свою очередь, мотивирует пациентов к продолжению терапии.
  3. Через 4 недели после 12-недельной терапии препаратом Колофорт® выявлено улучшение показателей микробиоценоза кишечника. С 12,5% до лечения до 47% пациентов при СРК-Д и от 9,5% до лечения до 62% с СРК-С возросло количество пациентов с эубиозом. Представляется целесообразным дальнейшее изучение пребиотических эффектов препарата.
  4. При курсовом лечении препаратом Колофорт® не зарегистрировано нежелательных реакций, связанных с приемом препарата.

Литература

  1. Бурулова О. Е., Козлова И. В., Мялина Ю. Н. Синдром раздраженного кишечника как биопсихосоциальное заболевание // Саратовский научно-медицинский журнал. 2012; 2: 232–237.
  2. Козлова И. В., Пахомова А. Л. Современный пациент гастроэнтерологического профиля: штрихи к клиническому портрету // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 6: 4–10.
  3. Canavan C., West J., Card T. Review article: the economic impact of the irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. 2014; 40: 1023–1034.
  4. Koloski N., Boyce P., Jones M., Talley N. What level of IBS symptoms drives impairment in health-related quality of life in community subjects with irritable bowel syndrome? // Qual Life Res. 2012; 21: 829–836.
  5. Monnikes H. Quality of life in patients with irritable bowel syndrome // J. Clin. Gastroenterol. 2011; 45 (Suppl.): 98–101.
  6. Bindels L. B., Dewulf E. M., Delzenne N. M. GPR43/FFA2: physiopathological relevance and therapeutic prospects // Trends Pharmacol Sci. 2013; 34: 226–232.
  7. Muscatello M. R., Bruno A., Scimeca G., Pandolfo G., Zoccali R. A. Role of negative affects in pathophysiology and clinical expression of irritable bowel syndrome // World J. Gastroenterol. 2014; 20: 7570–7586.
  8. Berman S., Suyenobu B., Naliboff B. D. et al. Evidence for alterations in central noradrenergic signaling in irritable bowel syndrome // Neuroimage. 2012; 63: 1854–1863.
  9. Ohman L., Stridsberg M., Isaksson S., Jerlstad P., Simren M. Altered levels of fecal chromogranins and secretogranins in IBS: relevance for pathophysiology and symptoms? // Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 440–447.
  10. Козлова И. В., Мялина Ю. Н., Бадиева О. Е. Клинико-диагностическое значение содержания нейротрансмиттеров при функциональных и воспалительных заболеваниях кишечника // Молекулярная медицина. 2015; 3: 8–13.
  11. Macsharry J., O’Mahony L., Fanning A., Bairead E., Sherlock G., Tiesman J., Fulmer A., Kiely B., Dinan T. G., Shanahan F. et al. Mucosal cytokine imbalance in irritable bowel syndrome // Scand J Gastroenterol. 2008; 43: 1467–1476.
  12. Barbara G., Wang B., Stranghellini V. et al. Mast cell-dependent excitation of visceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome // Gastroenterol. 2007; 132: 26–37.
  13. Guilarte M., Santos J., de Torres I., Alonso C., Vicario M.., Ramos L. et al. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum // Gut. 2007; 56: 203–209.
  14. Simren M., Barbara G., Flint H. J., Spiegel B. M., Spiller R. C., Vanner S. et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report // Gut. 2013; 62: 159–166.
  15. Natividad J. M., Verdu E. F. Modulation of intestinal barrier by intestinal microbiota: pathological and therapeutic implications // Pharmacol Res. 2013; 69: 42–51.
  16. Mearin F., Perez-Oliveras M., Perello A., Vinyet J., Ibanez A., Coderch J. et al. Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study // Gastroenterology. 2005; 129: 98–104.
  17. Thabane M., Kottachchi D. T., Marshall J. K. Systematic review and meta-analysis: The incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 535–544.
  18. Natividad J. M., Verdu E. F. Modulation of intestinal barrier by intestinal microbiota: pathological and therapeutic implications // Pharmacol Res. 2013; 69: 42–51.
  19. Tana C., Umesaki Y., Imaoka A., Handa T., Kanazawa M., Fukudo S. Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome // Neurogastroenterol Motil. 2010; 22: 512–519.
  20. Brint E. K., MacSharry J., Fanning A., Shanahan F., Quigley E. M. Differential expression of toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome // Am J Gastroenterol. 2011; 106: 329–336.
  21. Hyland N. P., Quigley E. M., Brint E. Microbiota host interactions in irritable bowel syndrome: epithelial barrier, immune regulation and brain-gut interactions // World journal of gastroenterology: WJG. 2014; 20 (27): 8859–8866.
  22. Drossman D. A., Dumitrascu D. L. Rome III: New standard for functional gastrointestinal disorders // J. Gastrointestin. Liver Dis. 2006; 15: 237–241.
  23. Quigley E. M., Abdel-Hamid H., Barbara G., Bhatia S. J., Boeckxstaens G., de Giorgio R., Delvaux M., Drossman D. A., Foxx-Orenstein A. E., Guarner F. et al. A global perspective on irritable bowel syndrome: a consensus statement of the World Gastroenterology Organisation Summit Task Force on irritable bowel syndrome // J Clin Gastroenterol. 2012; 46: 356–366.
  24. Осадчук М. А. Колофорт — новый препарат в терапии функциональных расстройств кишечника // Медицинский альманах. 2015; 1: 57–59.
  25. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Синдром раздраженной кишки, ассоциированный с дисбактериозом // Consilium Medicum. 2000, 2 (7). http://www.con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-07–2000/.
  26. Авалуева Е. Б., Адашева Т. В., Бабаева А. Р., Бурдина Е. Г., Киреева Н. В., Ленская Л. Г. и др. Эффективность и безопасность применения Колофорта при синдроме раздраженного кишечника: итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования // Приложение Сonsilium Medicum (Гастроэнтерология). 2014; 1: 36–43.

И. В. Козлова*, 1, доктор медицинских наук, профессор
Ю. Н. Мялина*, кандидат медицинских наук
О. Е. Бадиева*
Т. А. Тихонова*
М. А. Осадчук**,
доктор медицинских наук, профессор

* ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов
** ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: kozlova@inbox.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: