Уртикарный васкулит: современный подход к диагностике и лечению

Приводятся современные сведения по диагностике и терапии уртикарного васкулита. В настоящее время отсутствует единый стандартизированный подход к лечению уртикарного васкулита. Обобщены научные данные мирового опыта по лечению заболевания и предложен един




Urticarial vasculitis: the modern approach to the diagnostics and treatment

The modern data on diagnostics and therapy of urticarial vasculitis were presented. Currently, there is no unified standardized approach to the treatment of urticarial vasculitis. The scientific data of the global experience of the disease treatment were generalized, and the unified algorithm for practical use was suggested.

Уртикарный васкулит/ангиит (УВ) — заболевание кожи, характеризующееся появлением волдырей с гистологическими особенностями лейкоцитокластического васкулита, сохраняющихся более 24 ч и часто разрешающихся с сохранением остаточных явлений [1]. Точная распространенность заболевания в России и в мире неизвестна [2]. Среди больных хронической крапивницей частота встречаемости УВ составляет 5–20% [3–6]. Патогенез заболевания опосредован формированием и отложением иммунных комплексов в стенках сосудов, активацией системы комплемента и дегрануляцией тучных клеток из-за действия анафилотоксинов С3а и С5а. Встречается нормокомплементарная и гипокомплементарная формы УВ, а также редкий синдром гипокомплементарного УВ, который расценивается как вариант системной красной волчанки [2, 7]. У пациентов с гипокомплементемией заболевание обычно протекает более тяжело [8]. Все формы УВ, особенно гипокомплементарные, могут сопровождаться системными симптомами (например, ангиоотеками, болью в животе, суставах и груди, увеитом, феноменом Рейно, симптомами, возникающими в результате поражения легких и почек, и др.) [7, 9].

Клинические проявления

Больная уртикарным васкулитомК классическим проявлениям УВ относятся волдыри (рис. 1), которые сопровождаются жжением, болью, напряжением и, реже, зудом и сохраняются более 24 ч (как правило, 3–5 дней, что можно подтвердить, обведя высыпания ручкой или маркером и последующим наблюдением). Ангиоотек (соответствует вовлечению глубоких сосудов кожи) возникает примерно у 42% пациентов [10], чаще — у больных синдромом гипокомплементарного УВ [11]. Гигантские уртикарии (> 10 см) появляются реже, чем при крапивнице.

Высыпания локализуются на любых областях тела, но чаще на подверженных сдавлению участках кожи. Разрешаясь, они оставляют после себя остаточную гиперпигментацию, которая лучше определяется с помощью диаскопии или дерматоскопии.

К системным симптомам относятся лихорадка, недомогание и миалгия. Возможно вовлечение определенных органов: лимфоузлов, печени, селезенки, почек, желудочно-кишечного и дыхательного трактов, глаз, центральной нервной системы, периферических нервов и сердца (табл.).

Поражение суставов при УВ встречается чаще, чем поражение других органов; появляется у половины пациентов с УВ [10] преимущественно в виде мигрирующей и преходящей периферической артралгии в области любых суставов, у 50% пациентов с синдромом гипокомлементарного УВ [15] — в виде выраженного артрита, который нехарактерен для нормокомплементарного УВ. Вовлечение почек обычно проявляется в виде протеинурии и микроскопической гематурии, определяется как гломерулонефрит и интерстициальный нефрит, возникает у 20–30% пациентов с гипокомплементемией [10]. Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма возникают у 17–20% пациентов с синдромом гипокомплементарного УВ и у 5% — с нормокомплементарным УВ [10]. К возможным желудочно-кишечным симптомам относятся тошнота, абдоминальная боль, рвота и диарея, которые наблюдаются у 17–30% пациентов с УВ [15]. Офтальмологические осложнения бывают у 10% пациентов с УВ и у 30% пациентов с синдромом гипокомплементарного УВ. Как правило, это конъюнктивит, эписклерит, ирит или увеит [16].

Внекожные проявления и осложнения уртикарного васкулита

Диагностика

Обследование пациентов с УВ состоит из сбора анамнеза, физикального осмотра, лабораторных исследований и дополнительных консультаций специалистов при необходимости (ревматолога, нефролога, пульмонолога, кардиолога, офтальмолога и невролога). Важно выявить системные симптомы. Для этого, например, при подозрении на поражение дыхательного тракта, проводят рентгенографию грудной клетки, функциональные легочные тесты и/или бронхоальвеолярный лаваж.

Лабораторные исследования могут включать измерение уровня антинуклеарных антител, компонентов комплемента и криоглобулинов в крови, а также общий анализ крови и определение функции почек. СОЭ часто повышена, но не служит специфическим показателем и не связана с тяжестью УВ или наличием системного вовлечения. Гипокомплементемия, как уже было сказано ранее, — важный маркер системного заболевания и высокой вероятности осложнений.

Для оптимального подтверждения УВ на основе измерения в сыворотке уровня компонентов комплемента требуется определение уровня C1q, C3, C4 и CH50 2 или 3 раза в течение нескольких месяцев наблюдения [17]. Выявление анти-C1q может помочь в диагностическом поиске и подтверждении диагноза гипокомплементарного УВ.

Криоглобулинемия — это наиболее известный и изученный синдром у некоторых пациентов с гепатитом С и УВ [18]. Криоглобулины относятся к иммуноглобулинам, преципитирующим при температуре ниже 37 °C, и обусловливают развитие системного васкулита, характеризующегося отложением иммунных комплексов в кровеносных сосудах малого и среднего размера [18]. Эти белки выявляются у 50% HCV-инфицированных, хотя симптомы, связанные с криоглобулинемией, определяются менее чем у 15% пациентов [19] и включают УВ, а также периферическую нейропатию [20]. Лечение направлено на лежащую в основе заболевания HCV-инфекцию.

В большинстве случаев УВ причина заболевания не определяется. Нормокомплементарный УВ у многих пациентов выступает как идиопатическое заболевание, у остальных — связан с моноклональной гаммапатией, неоплазией и чувствительностью к ультрафиолетовому облучению или холоду [17].

При сборе анамнеза необходимо уточнить длительность сохранения отдельных элементов, присутствие болезненности или жжения в области сыпи (зуд при УВ встречается реже, чем при хронической крапивнице), наличие остаточных явлений (например, гиперпигментации) и сопутствующих симптомов. Для дифференциальной диагностики и подтверждения диагноза может потребоваться биопсия кожи [1] и направление больного на консультации смежных специалистов.

Биопсия кожи — «золотой стандарт» диагностики УВ. В биоптатах кожи, окрашенных гематоксилином и эозином, обычно отмечаются характерные гистопатологические особенности УВ, к которым относится большинство признаков лейкоцитокластического васкулита:

  • повреждение и набухание эндотелиальных клеток, разрушение или окклюзия сосудистой стенки;
  • выход эритроцитов из сосудистого русла в окружающие ткани (экстравазация), лейкоклазия или кариорексис (дезинтеграция ядер зернистых лейкоцитов, приводящая к образованию ядерной «пыли»), отложение фибрина в и вокруг сосудов, фибриноидный некроз венул;
  • периваскулярная инфильтрация, состоящая в основном из нейтрофилов, хотя в «старых» высыпаниях могут доминировать лейкоциты и эозинофилы. Иногда наблюдается увеличение количества ТК.

Лечение

Лечение УВ подбирается в зависимости от наличия/отсутствия системных симптомов, распространенности и тяжести течения кожного процесса и предшествующего ответа на терапию. Целью терапии является достижение длительного контроля с применением минимально токсичных доз препаратов. Единый стандартизированный подход к лечению заболевания пока отсутствует. Мы попытались систематизировать данные по терапии, приведенные далее, в единый алгоритм для практического применения (рис. 2).

Алгоритм терапии уртикарного васкулита в зависимости от степени тяжести

Симптоматическая терапия

У больных УВ с изолированным кожным поражением могут быть эффективны антигистаминные препараты 1-го и 2-го поколений (особенно при выраженном зуде) [13, 15] и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Основное назначение последних — купирование болей в суставах (эффективны не более чем в 50% случаев). У отдельных больных НПВС приводят к обострению УВ [10]. Возможно применение ибупрофена до 800 мг 3 или 4 раза в день, напроксена 500 мг 2 раза в день или индометацина 25 мг 3 раза в день с увеличением дозы по потребности до максимальной — 50 мг 4 раза в день. Прием НПВС может вызывать появление эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта и головные боли.

Уртикарный васкулит легкой или средней тяжести

Для начальной терапии больных УВ легкой или средней степени тяжести при отсутствии системных симптомов и жизнеугрожающих манифестаций заболевания (например, поражения почек и легких), а также при неэффективности лечения антигистаминными препаратами и НПВС применяются глюкокортикостероиды (ГКС) в монотерапии или в комбинации с дапсоном или колхицином. Доза ГКС различается в зависимости от тяжести УВ. Рекомендуется начинать лечение с 0,5–1 мг/кг в день (с возможным увеличением дозы до 1,5 мг/кг в сутки) с оценкой ответа на лечение через 1 неделю. Эффект от терапии в большинстве случаев отмечается уже на 1–2 день терапии. При достижении контроля заболевания дозу ГКС следует постепенно снижать в течение нескольких недель до минимально эффективной для поддержания контроля УВ.

При длительной терапии ГКС (более 2–3 месяцев) существует риск побочного действия, что обуславливает необходимость добавления стероид-сберегающих агентов для снижения дозы ГКС [10], таких как дапсон. Последний успешно применялся в качестве монотерапии или в комбинации с ГКС в дозе 50–100 мг в день для лечения кожного процесса при УВ и синдроме гипокомплементарного УВ [11, 21, 22]. Побочными эффектами дапсона являются головная боль, негемолитическая анемия и агранулоцитоз, что требует оценки общего анализа крови в процессе лечения. У больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы применение лекарства может вызывать тяжелый гемолиз. У таких пациентов следует измерять уровень фермента перед началом терапии дапсоном [23].

В качестве альтернативы дапсону и при противопоказаниях к его назначению применяется колхицин в начальной дозе 0,5–0,6 мг в день перорально. При отсутствии эффекта в течение нескольких недель доза колхицина может быть увеличена до 1,5–1,8 мг в день. После начала лечения требуется оценить результаты общего анализа крови из-за возможного развития цитопений, связанных с применением препарата [23].

Тяжелое течение уртикарного васкулита

У больных тяжелым УВ и рефрактерными, системными и/или жизнеугрожающими симптомами ГКС применяются в комбинации с другими препаратами (в порядке предпочтения): микофенолата мофетил, метотрексат, азатиоприн и циклоспорин. Циклофосфамид назначается редко из-за потенциальной токсичности и недостаточной эффективности. В течение последних лет появляется все больше доказательств в пользу применения биологических агентов: ритуксимаба, анакинры и канакинумаба [2, 24–26].

Микофенолата мофетил оказался эффективен в лечении синдрома гипокомлементарного УВ в качестве поддерживающей терапии после достижения контроля болезни с помощью ГКС и циклофосфамида [24]. Рекомендуемые дозы: 0,5–1 г два раза в день.

Метотрексат был полезен в качестве стероид-сберегающего агента в одном случае [25] и вызвал обострение УВ — в другом [27].

Азатиоприн эффективно применяли в стартовой дозе 1 мг/кг в день в комбинации с преднизолоном при УВ с поражением почек и кожи [28, 29]. При отсутствии эффекта в течение нескольких недель доза может быть увеличена до максимальной рекомендуемой (2,5 мг/кг в день).

Циклоспорин А был эффективен при синдроме гипокомплементарного УВ, особенно при почечных и легочных осложнениях синдрома [30], а также в качестве стероид-сберегающего агента [31]. Начальная доза препарата составляет 2–2,5 мг/кг в день. При отсутствии эффекта в течение нескольких недель доза может быть увеличена до 5 мг/кг в день. Препарат нефротоксичен и может вызывать повышение артериального давления.

Ритуксимаб применяли у нескольких больных тяжелым УВ с различной эффективностью [26, 32]. Анакинра была эффективна у пациентов с УВ, плохо поддающимся другой терапии [33]. Канакинумаб назначали 10 больным УВ, у всех было отмечено выраженное улучшение течения заболевания, снижение уровня воспалительных маркеров и отсутствие тяжелых побочных эффектов [34].

Интерферон А оказался эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с рибавирином при сочетании УВ с гепатитом С или А [14, 35]. Эффективность других препаратов, таких как циклофосфамид, внутривенный иммуноглобулин и резерпин, изучена мало и показана лишь в отдельных клинических случаях [36–38].

Заключение

УВ имеет хроническое и непредсказуемое течение со средней продолжительностью 3–4 года, а в отдельных случаях — до 25 лет [39]. В одном исследовании у 40% пациентов наступила полная ремиссия заболевания в течение 1 года [15]. Смертность низка, если отсутствуют почечные или легочные осложнения. При наблюдении группы пациентов в течение 12 лет у большинства из них не было отмечено развития связанных с УВ заболеваний (онкологических, соединительной ткани и др.). В отдельных случаях сообщили об эволюции УВ в системную красную волчанку [12, 40] и синдром Шегрена [41]. При выявлении заболевания, ставшего возможной причиной УВ, течение и прогноз васкулита зависят от лечения основной патологии. К летальному исходу у пациентов с УВ может приводить отек гортани, хроническая обструктивная болезнь легких, дыхательная недостаточность, сепсис, почечная недостаточность и инфаркт миокарда [15].

Существует потребность в хорошо спланированных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях для лучшего понимания этиологии и патогенеза заболевания, уточнения течения и прогноза при разных формах УВ, а также в изучении эффективности и безопасности уже существующих средств и поиске новой высокоэффективной терапии.

Литература

  1. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., Bindslev-Jensen C., Brzoza Z., Canonica G. W., Church M. K., Ensina L. F., Gimenez-Arnau A., Godse K., Goncalo M., Grattan C., Hebert J., Hide M., Kaplan A., Kapp A., Abdul Latiff A. H., Mathelier-Fusade P., Metz M., Nast A., Saini S. S., Sanchez-Borges M., Schmid-Grendelmeier P., Simons F. E., Staubach P., Sussman G., Toubi E., Vena G. A., Wedi B., Zhu X. J., Maurer M. The EAACI/GA (2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update // Allergy. 2014. Т. 69. № 7. С. 868–887.
  2. Колхир П. В., Олисова О. Ю., Кочергин Н. Г. Синдром гипокомплементарного уртикарного васкулита в дебюте системной красной волчанки // Вестник дерматологии и венерологии. 2013. № 2. С. 53–61.
  3. Zuberbier T., Henz B. M., Fiebiger E., Maurer D., Stingl G. Anti-FcepsilonRIalpha serum autoantibodies in different subtypes of urticaria // Allergy. 2000. Т. 55. № 10. С. 951–954.
  4. Natbony S. F., Phillips M. E., Elias J. M., Godfrey H. P., Kaplan A. P. Histologic studies of chronic idiopathic urticaria // J Allergy Clin Immunol. 1983. Т. 71. № 2. С. 177–183.
  5. Monroe E. W. Urticarial vasculitis: an updated review // J Am Acad Dermatol. 1981. Т. 5. № 1. С. 88–95.
  6. Warin R. P. Urticarial vasculitis // Br Med J (Clin Res Ed). 1983. Т. 286. № 6382. С. 1919–1920.
  7. Saigal K., Valencia I. C., Cohen J., Kerdel F. A. Hypocomplementemic urticarial vasculitis with angioedema, a rare presentation of systemic lupus erythematosus: rapid response to rituximab // J Am Acad Dermatol. 2003. Т. 49. № 5 Suppl. С. S283–285.
  8. Davis M. D., Daoud M. S., Kirby B., Gibson L. E., Rogers R. S., 3 rd. Clinicopathologic correlation of hypocomplementemic and normocomplementemic urticarial vasculitis // J Am Acad Dermatol. 1998. Т. 38. № 6. Pt 1. С. 899–905.
  9. Jachiet M., Flageul B., Deroux A., Le Quellec A., Maurier F., Cordoliani F., Godmer P., Abasq C., Astudillo L., Belenotti P., Bessis D., Bigot A., Doutre M. S., Ebbo M., Guichard I., Hachulla E., Heron E., Jeudy G., Jourde-Chiche N., Jullien D., Lavigne C., Machet L., Macher M. A., Martel C., Melboucy-Belkhir S., Morice C., Petit A., Simorre B., Zenone T., Bouillet L., Bagot M., Fremeaux-Bacchi V., Guillevin L., Mouthon L., Dupin N., Aractingi S., Terrier B. The clinical spectrum and therapeutic management of hypocomplementemic urticarial vasculitis: data from a French nationwide study of fifty-seven patients // Arthritis Rheumatol. 2015. Т. 67. № 2. С. 527–534.
  10. Mehregan D. R., Hall M. J., Gibson L. E. Urticarial vasculitis: a histopathologic and clinical review of 72 cases // J Am Acad Dermatol. 1992. Т. 26. № 3. Pt 2. С. 441–448.
  11. Wisnieski J. J., Baer A. N., Christensen J., Cupps T. R., Flagg D. N., Jones J. V., Katzenstein P. L., McFadden E. R., McMillen J. J., Pick M. A. et al. Hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome. Clinical and serologic findings in 18 patients // Medicine (Baltimore). 1995. Т. 74. № 1. С. 24–41.
  12. Bisaccia E., Adamo V., Rozan S. W. Urticarial vasculitis progressing to systemic lupus erythematosus // Arch Dermatol. 1988. Т. 124. № 7. С. 1088–1090.
  13. Callen J. P., Kalbfleisch S. Urticarial vasculitis: a report of nine cases and review of the literature // Br J Dermatol. 1982. Т. 107. № 1. С. 87–93.
  14. Hamid S., Cruz P. D., Jr., Lee W. M. Urticarial vasculitis caused by hepatitis C virus infection: response to interferon alfa therapy // J Am Acad Dermatol. 1998. Т. 39. № 2. Pt 1. С. 278–280.
  15. Sanchez N. P., Winkelmann R. K., Schroeter A. L., Dicken C. H. The clinical and histopathologic spectrums of urticarial vasculitis: study of forty cases // J Am Acad Dermatol. 1982. Т. 7. № 5. С. 599–605.
  16. Davis M. D., Brewer J. D. Urticarial vasculitis and hypocomplementemic urticarial vasculitis syndrome // Immunol Allergy Clin North Am. 2004. Т. 24. № 2. С. 183–213.
  17. Wisnieski J. J. Urticarial vasculitis // Curr Opin Rheumatol. 2000. Т. 12. № 1. С. 24–31.
  18. Misiani R., Bellavita P., Fenili D., Borelli G., Marchesi D., Massazza M., Vendramin G., Comotti B., Tanzi E., Scudeller G. et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia // Ann Intern Med. 1992. Т. 117. № 7. С. 573–577.
  19. Pawlotsky J. M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P., Mellor J., Ben Yahia M. B., Andre C., Voisin M. C., Intrator L., Zafrani E. S., Duval J., Dhumeaux D. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C and hepatitis C virus serotypes // Ann Intern Med. 1995. Т. 122. № 3. С. 169–173.
  20. Ferri C., La Civita L., Cirafisi C., Siciliano G., Longombardo G., Bombardieri S., Rossi B. Peripheral neuropathy in mixed cryoglobulinemia: clinical and electrophysiologic investigations // J Rheumatol. 1992. Т. 19. № 6. С. 889–895.
  21. Eiser A. R., Singh P., Shanies H. M. Sustained dapsone-induced remission of hypocomplementemic urticarial vasculitis — a case report // Angiology. 1997. Т. 48. № 11. С. 1019–1022.
  22. Muramatsu C., Tanabe E. Urticarial vasculitis: response to dapsone and colchicine // J Am Acad Dermatol. 1985. Т. 13. № 6. С. 1055.
  23. Venzor J., Lee W. L., Huston D. P. Urticarial vasculitis // Clin Rev Allergy Immunol. 2002. Т. 23. № 2. С. 201–216.
  24. Worm M., Sterry W., Kolde G. Mycophenolate mofetil is effective for maintenance therapy of hypocomplementaemic urticarial vasculitis // Br J Dermatol. 2000. Т. 143. № 6. С. 1324.
  25. Stack P. S. Methotrexate for urticarial vasculitis // Ann Allergy. 1994. Т. 72. № 1. С. 36–38.
  26. Mukhtyar C., Misbah S., Wilkinson J., Wordsworth P. Refractory urticarial vasculitis responsive to anti-B-cell therapy // Br J Dermatol. 2009. Т. 160. № 2. С. 470–472.
  27. Borcea A., Greaves M. W. Methotrexate-induced exacerbation of urticarial vasculitis: an unusual adverse reaction // Br J Dermatol. 2000. Т. 143. № 1. С. 203–204.
  28. Moorthy A. V., Pringle D. Urticaria, vasculitis, hypocomplementemia, and immune-complex glomerulonephritis // Arch Pathol Lab Med. 1982. Т. 106. № 2. С. 68–70.
  29. Ramirez G., Saba S. R., Espinoza L. Hypocomplementemic vasculitis and renal involvement // Nephron. 1987. Т. 45. № 2. С. 147–150.
  30. Soma J., Sato H., Ito S., Saito T. Nephrotic syndrome associated with hypocomplementaemic urticarial vasculitis syndrome: successful treatment with cyclosporin A // Nephrol Dial Transplant. 1999. Т. 14. № 7. С. 1753–1757.
  31. Renard M., Wouters C., Proesmans W. Rapidly progressive glomerulonephritis in a boy with hypocomplementaemic urticarial vasculitis // Eur J Pediatr. 1998. Т. 157. № 3. С. 243–245.
  32. Mallipeddi R., Grattan C. E. Lack of response of severe steroid-dependent chronic urticaria to rituximab // Clin Exp Dermatol. 2007. Т. 32. № 3. С. 333–334.
  33. Botsios C., Sfriso P., Punzi L., Todesco S. Non-complementaemic urticarial vasculitis: successful treatment with the IL-1 receptor antagonist, anakinra // Scand J Rheumatol. 2007. Т. 36. № 3. С. 236–237.
  34. Krause K., Mahamed A., Weller K., Metz M., Zuberbier T., Maurer M. Efficacy and safety of canakinumab in urticarial vasculitis: an open-label study // J Allergy Clin Immunol. 2013. Т. 132. № 3. С. 751–754, e755.
  35. Matteson E. L. Interferon alpha 2 a therapy for urticarial vasculitis with angioedema apparently following hepatitis A infection // J Rheumatol. 1996. Т. 23. № 2. С. 382–384.
  36. Worm M., Muche M., Schulze P., Sterry W., Kolde G. Hypocomplementaemic urticarial vasculitis: successful treatment with cyclophosphamide-dexamethasone pulse therapy // Br J Dermatol. 1998. Т. 139. № 4. С. 704–707.
  37. Berkman S. A., Lee M. L., Gale R. P. Clinical uses of intravenous immunoglobulins // Ann Intern Med. 1990. Т. 112. № 4. С. 278–292.
  38. Demitsu T., Yoneda K., Iida E., Takada M., Azuma R., Umemoto N., Hiratsuka Y., Yamada T., Kakurai M. Urticarial vasculitis with haemorrhagic vesicles successfully treated with reserpine // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008. Т. 22. № 8. С. 1006–1008.
  39. Soter N. A. Chronic urticaria as a manifestation of necrotizing venulitis // N Engl J Med. 1977. Т. 296. № 25. С. 1440–1442.
  40. Soylu A., Kavukcu S., Uzuner N., Olgac N., Karaman O., Ozer E. Systemic lupus erythematosus presenting with normocomplementemic urticarial vasculitis in a 4-year-old girl // Pediatr Int. 2001. Т. 43. № 4. С. 420–422.
  41. Aboobaker J., Greaves M. W. Urticarial vasculitis // Clin Exp Dermatol. 1986. Т. 11. № 5. С. 436–444.

П. В. Колхир1, кандидат медицинских наук
О. Ю. Олисова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: arthate@yandex.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: