Протеин С и хроническая венозная недостаточность при роже нижних конечностей

Снижение атромбогенных свойств сосудистой стенки сопровождается затягиванием периода реконвалесценции и удлинением сроков стационарного лечения больных рожей нижних конечностей с хронической венозной недостаточностью. В таких случаях может быть оправдана




Protein C and chronic venous insufficiency in lower limb erysipelas

Reduction of athrombogenic properties of vascular walls is accompanied by delay in the recovery period and prolongation of outpatient treatment for patients with lower-limb erysipelas and chronic venous insufficiency. In such cases, substitutive therapy with protein С preparations can be approved.

Рожа лица и рожа нижних конечностей как острое стрептококковое заболевание встречается повсеместно, без тенденции к снижению в обозримом будущем. Чаще всего воспалительный процесс развивается на нижних конечностях (67%), реже — на лице (24%). Многие авторы указывают на связь рожи нижних конечностей с наличием соматических заболеваний, таких как ожирение, сахарный диабет 2-го типа и фоновая грибковая инфекция стоп и ногтей. Не менее часто фактором, предрасполагающим к развитию рожи, являются хроническая венозная недостаточность (ХВН) и хроническая лимфовенозная недостаточность (ХЛВН) [1–6].

В последние годы частота выявления геморрагических форм рожи заметно нарастает, что заставляет исследователей особое внимание уделять состоянию сосудистой стенки и системы свертывания крови в целом [7–10].

Протеин С, витамин К-зависимая протеаза, синтезируется в печени, откуда поступает в кровоток. В норме он находится в неактивном состоянии. При инфекционно-воспалительных процессах в крови наблюдается связывание протеина С с кофактором (протеином С) и дальнейшее его взаимодействие с тромбомодулином и эндотелиальным рецептором протеина С. Активированный протеин С (АПС) ингибирует каскадный механизм свертывания на ранней стадии тромбинообразования (за счет инактивации Va и VШа факторов свертывания). Другой важной его функцией является способность ускорять плазминоген-зависимый лизис тромба, что является прямым проявлением его ангиопротекторных свойств. Снижение протеина С коррелирует с уровнем плазминогена в крови при инфекционно-септических состояниях [11–19].

Различные исследования показали, что подавление реакций активации протеина С вызывает резкое увеличение продукции интерлейкина-6 и интерлейкина-8, фактора некроза опухоли и других цитокинов и снижает толерантность организма к различным эндотоксинам. Получены доказательства того, что протеин С не только блокирует активацию лейкоцитов, но и регулирует активность матричных металлопротеиназ, вызывающих деградацию экстрацеллюлярного матрикса и локальное изъязвление [18, 19, 22–26].

Предотвращение эндотелиальной дисфункции микроциркуляторного русла эффективно используется для профилактики и лечения многих заболеваний [18, 19]. На этом фоне роль протеина С (одного из ключевых эндотелий-зависимых антикоагулянтов) в формировании дисфункции сосудистой стенки при роже изучена слабо.

Мы попытались восполнить имеющийся пробел, изучив динамику протеина С у больных рожей нижних конечностей (с наличием и без наличия хронической венозной недостаточности) в сравнении с больными рожей лица и здоровыми добровольцами для уточнения патогенеза и определения целесообразности проведения заместительной (антитромботической) терапии.

Пациенты и методы исследования

Обследовано 60 человек в возрасте от 25 до 71 года с диагнозом «рожа нижних конечностей II степени тяжести» (36) и «рожа лица II степени тяжести» (24). Эритематозная форма рожи была установлена в 33% всех наблюдений (в 52% при роже лица), эритематозно-буллезная в 15%, эритематозно-геморрагическая в 22% и буллезно-геморрагическая в 30% случаев. Эритематозно-геморрагическая (11 случаев) и буллезно-геморрагическая (15 случаев) рожа развивались на нижних конечностях чаще, чем на лице (2 и 3 случая соответственно). Частота геморрагических нарушений была достоверно выше при местном воспалительном процессе (78%) на нижних конечностях по сравнению с лицом (20%); отношение шансов (ОШ) = 9,9 [2,8; 34,7].

Первичная рожа лица (16 женщин, 8 мужчин) диагностирована в 92% случаев и преобладала у женщин. При роже нижних конечностей случаи первичной рожи регистрировались в 50%, повторной в 31% и рецидивирующей в 19%; в отличие рожи лица: первичной (92%), повторной (4%) и рецидивирующей (4%). Риск рецидива рожи был статистически достоверно выше при локализации воспалительного очага на ногах по сравнению с лицом (ОШ) = 5,55 [1; 51,2], p = 0,009.

При роже нижних конечностей гендерное соотношение было сопоставимым (мужчин — 17, женщин — 19). Среди сопутствующих заболеваний обращала на себя внимание высокая (88%) частота микозов стоп и онихомикозов. У 11 больных было ожирение от 2-й до 4-й степени, у 5 больных субкомпенсированный сахарный диабет 2-го типа.

У больных рожей лица фоновая патология в 37,5% была представлена кожными заболеваниями (заушный дерматит, стрептодермия, псориаз) и в 29% — хронической ЛОР-патологией (отит, тонзиллит, ринит). Сахарный диабет 2-го типа — у четырех человек.

Пациенты находились на стационарном лечении в отделении рожи ИКБ № 2 г. Москвы. 32 больным назначена антибактериальная монотерапия: бензилпенициллина новокаиновая соль внутримышечно по 0,6 млн МЕ два раза в сутки (7–10 дней) и еще двум больным — цефалоспорины (цефазолин) внутримышечно по 1 г 3 раза в сутки (5 дней). Комбинированная терапия из двух антибиотиков (бензилпенициллина новокаиновая соль внутримышечно по 0,6 млн МЕ два раза в сутки (7–10 дней) и Ципролет per os по 0,5 г два раза в сутки (10 дней)) проведена 14 больным. 12 человек пролечены комбинацией из трех антибиотиков (бензилпенициллина новокаиновая соль внутримышечно по 0,6 млн МЕ два раза в сутки (7 дней) + ципрофлоксацин внутривенно по 800 мг в сутки (3 дня) с последующим переводом на 1 г в сутки per os (10 дней) + цефазолин внутримышечно по 1 г 3 раза в сутки (5 дней)). Дополнительно пациенты получали: антигистаминные препараты (Зодак, диазолин), местную физиотерапию и регулярную обработку рожистого очага нижних конечностях дубящим раствором перманганата калия. Пациенты, участвующие в исследовании, не получали лекарственные средства с направленным действием на состояние системы гемостаза. Средний срок пребывания больных в стационаре с рожей нижних конечностей составил 11,9 ± 4,1 дня; с рожей лица — 8,4 ± 1,6 дня.

Исследование ключевых показателей системы гемостаза проводили в начале заболевания (1–3 день — 1-я точка), в динамике (4–6 и 7–10 день — соответственно точки 2, 3) и в периоде реконвалесценции (11–15 дни болезни — 4-я точка исследования). Каждому третьему больному рожей нижних конечностей проводилось катамнестическое исследование (через 5 месяцев после выписки из стационара), позволяющее разграничить изменения, вызванные рожей, от фона сопутствующих заболеваний.

Контрольная группа состояла из 32 здоровых лиц в возрасте от 24 до 50 лет в равном соотношении мужчин и женщин.

Содержание протеина С в плазме крови определяли на автоматическом коагулометре SYSMEX CA-500 (Siemens Healthcare, США, реагенты Siemens AG, Германия) в экспресс-лаборатории детской городской клинической больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова ДЗ г. Москвы совместно с врачом клинической лабораторной диагностики Н. К. Лагутиной. Всего обработано 90 образцов плазмы.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы Statistica 10.0 for Windows 7.0. Критический уровень значимости (достоверности) был принят как p < 0,05. В таблице результаты приведены как Mе + s (медиана и стандартное отклонение). В случае статистически значимых различий между группами вычислялось отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ) (ОШ [-95%ДИ; +95%ДИ]).

Полученные результаты

Исходные значения протеина С на 1–3 дни болезни (при поступлении) в группе больных рожей нижних конечностей были ниже (81,9 ± 4,9%), чем у больных рожей лица (94,1 ± 6,0%) и достоверно ниже контрольных значений (100 ± 5%, р < 0,05) (табл. 1).

Динамика протеина С у больных рожей лица и нижних конечностей

По мере угасания рожистого очага уровень протеина С постепенно восстанавливался в обеих группах: 119,6 ± 3,1 на 4–6 день болезни, 129 ± 6,4% на 7–10 день болезни, 153 ± 4,4% на 11–15 день болезни — при роже лица (р < 0,05 между 1/4, 2/4 и 3/4 точками исследования) и 103 ± 3,2%, 134,5 ± 4,7%, 139 ± 6,7% при роже нижних конечностей (р < 0,05 между 1/4, 2/4 точками исследования).

Полученные значения протеина С логично укладывались в общую картину эндотелиальной дисфункции микроциркуляторного русла, ранее описанную нами у больных рожей [20, 21]. В то же время динамика протеина С у отдельных больных: с 49,7% (1-я точка исследования) до 112% (4-я точка) — прирост 125%; с 48,9% (1-я точка) до 110,7% (4-я точка) — прирост 126%; с 65,5% (1-я точка) до 119,7% (4-я точка) — прирост 86%, заслуживает внимания как эффективный механизм работы факторов саногенеза в кровеносном русле в периоде реконвалесценции (рис. 2, табл. 2).

Уровень протеина С у обследованных больных рожей нижних конечностей без признаков ХВН в динамике

У больных рожей нижних конечностей с сопутствующей хронической венозной недостаточностью активность протеина С оставалась ниже нормы в течение всего периода наблюдений (рис. 1).

Так, у больных рожей нижних конечностей без ХВН (n = 28) уровень протеина С был 99,8 ± 4,7% в остром периоде болезни и увеличился до 140 ± 4,5% в стадии реконвалесценции (р < 0,001) (табл. 2). При роже нижних конечностей с ХВН исходно низкий уровень протеина С — 69,8 ± 8,1% статистически значимо не менялся в периоде реконвалесценции — 79,15 ± 4,0%, р = 0,21 (табл. 3). Различия были настолько выразительными, что в публикацию включены все абсолютные значения протеина С, полученные у больных рожей нижних конечностей с наличием (табл. 2) и без наличия признаков ХВН (табл. 3).

Уровень протеина С у обследованных больных рожей нижних конечностей с признаками ХВН

Кроме того, период реконвалесценции у больных рожей нижних конечностей без признаков ХВН (и положительной динамикой протеина С) протекал более благоприятно, чем у больных рожей нижних конечностей с сопутствующей ХВН, что демонстрируют два клинических наблюдения.

Пациент К. (71 год), диагноз «бул­лезно-геморрагическая рожа правой нижней конечности, II степени тяжести, 2-й поздний рецидив, сопутствующая хроническая лимфовенозная недостаточность». Уровень протеина С при исследовании: 37,6% на 3-й, 39,9% на 4-й, 61,7% на 9-й, 85,8% на 15-й, 93,4% на 19-й день болезни. Даже после выписки, в катамнезе через 5 месяцев, уровень С-протеина оставался ниже уровня здоровых лиц — 82,1%. Status localis при поступлении представлен на рис. 2, status localis в динамике выздоровления — на рис. 3.

Status localis в динамике выздоровления на 14-й день болезни

Аналогичный по тяжести клинический случай рожи (но без признаков ХВН) демонстрирует более благоприятное течение болезни в сочетании с восстановлением уровня протеина С на 11-й день болезни.

Пациент К. (40 лет), диагноз «эритематозно-геморрагическая рожа левой нижней конечности, II степени тяжести, повторная». Уровень протеина С: 74,5% на 2-й, 74,5% на 3-й, 119,7% на 11-й, 130,2% на 12-й день болезни. Клинические признаки лимфовенозной недостаточности отсутствуют (рис. 4–5).

Восстановление протеина С до нормы наблюдалось на третьей неделе болезни при роже лица (108,2 ± 5,1% при поступлении и 144 ± 4,6% при выписке; 1/4 точка — р < 0,001); на 4-й неделе болезни — при роже нижних конечностей без ХВН (99,8 ± 4,7% при поступлении и 140 ± 4,4% при выписке, 1/4 точка — р < 0,001) и отсутствовало у пациентов с рожей нижних конечностей и ХВН (69,8 ± 8,1% при поступлении, 79,15 ± 4,07% при выписке; 1/4 точка — р = 0,21) (рис. 6).

Проведенное исследование позволило доказать, что при нормальных значениях протеина С (100,0 ± 5,0%) шансы благоприятного течения рожи нижних конечностей достоверно выше (ОШ = 2,89, [0,15; 55]), чем при роже нижних конечностей с хронической венозной недостаточностью и низким уровнем протеина С.

Уровень протеина С у больных рожей лица, рожей нижних конечностей без ХВН и с ХВН.

Обсуждение и заключение

Как показали проведенные нами ранее исследования [20, 21], рожа сопровождается развитием скрытого внутрисосудистого гемолиза и ДВС-подобного синдрома. Исследование протеина С дополнило общую картину изменений системы гемостаза при роже, выявив дефицит одного из важнейших естественных антикоагулянтов.

Уровень протеина С при поступлении в группе больных рожей нижних конечностей был ниже, чем в группе больных рожей лица, и ниже значений, полученных в группе здоровых лиц. В периоде реконвалесценции активность эндотелий-зависимого антикоагулянта восстанавливалась у больных рожей лица и рожей нижних конечностей, за исключением пациентов с наличием хронической венозной недостаточности.

Было установлено, что уровень протеина С отличается рефрактерностью к стандартной терапии рожи у таких больных, а документально подтвержденный дефицит протеина С сопровождается затягиванием периода реконвалесценции и удлинением сроков стационарного лечения больных рожей нижних конечностей с признаками ХВН. Значения протеина С только у 7 из 8 больных с ХВН возвращались к норме через 5 месяцев после перенесенной рожи.

Отсутствие положительной динамики протеина С в процессе лечения рожи и затяжной период реконвалесценции у больных рожей нижних конечностей с сопутствующей ХВН требуют пересмотра существующей тактики лечебных мероприятий. Документально подтвержденный дефицит протеина С может служить показанием для проведения заместительной терапии, начинать которую целесо­образно в остром периоде болезни [12, 13]. Согласно литературным данным эффективность заместительной терапии зависит от уровня снижения протеина С (не ниже 50–60% от нормы) [18, 19, 26].

Возмещение документированного дефицита протеина С при роже может быть перспективным направлением терапии, направленной на лечение хронической венозной недостаточности и уменьшение системного воспалительного ответа.

Литература

  1. Фазылов В. Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и коррекция его нарушений при роже. Автореф. дис. … к.м.н. Л., 1990.
  2. Фролов В. М. Клиника и патогенетические механизмы рецидивирующей рожи. Автореф. дис. … к.м.н. Киев, 1986.
  3. Храмцов М. М. Патогенетическая и прогностическая роль факторов межклеточных взаимоотношений при рожистом воспалении. Автореф. дис. … д.м.н. М., 2000.
  4. Еровиченков А. А. Клинико-патогенетическое значение нарушений гемостаза и их коррекция у больных геморрагической рожей. Автореф. дис. д.м.н. М., 2003.
  5. Черкасов В. Л. Патогенез и лечение различных клинических форм рожи и бициллинопрофилактика ее рецидивов. Автореф. дис. … д.м.н. М., 1977.
  6. Denis F., Martin C., Ploy M. C. Erysipelas: microbiological and pathogenic data // Annales de Dermatologie et de Venereologie. 2001, v. 128; № 3, C2; 317–326.
  7. Фазылов В. Х. Нарушение гемостаза и иммунитета при формировании рецидивов рожи, их терапевтическая коррекция. Автореф. дис. … д.м.н. СПб, 1996.
  8. Митрофанова М. Ю. Нарушения гемостаза и функции эндотелия сосудов у больных рожей. Автореф. дис. к.м.н. М., 2010.
  9. Дубовикова Т. А. Нитроксидергический профиль и состояние свертывающей системы крови при геморрагических формах рожи. Автореф. дис. к.м.н. М., 2012.
  10. Ратникова Л. И., Дубовикова Т. А. Оценка состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных геморрагическими формами рожи // Журнал инфектологии. 2012. Т. 4, № 1, 53–57.
  11. Егорова В. В., Титова М. И., Демидова В. С. Современные методологические аспекты лабораторной диагностики системы протеина С и значение ее исследования в хирургии // Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2013. № 3, 12–17.
  12. Liaw P. C. Y., Neuennschwander P. F., Smirnov M. D. Mechanisms by wich soluble endothelial cell protein C receptor modulates protein C and activated protein C function // J. Biol. Che. 2000, vol. 275, № 8; 5447–5452.
  13. Dahlback B. Resistance to activated protein C as risk factor for thrombosis: molecular mechanism, laboratory investigation and clinical managements // Semin in hematol. 1997, 34 (№ 3); 217–234.
  14. Суханов В. А. Воспалительный коагуляционный ответ как часть синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) // Интенсивная терапия. 2006, № 1; 21–23.
  15. Светухин А. М., Амирасланов Ю. А., Земляной А. Б. и др. Особенности нарушений системы гемокоагуляции и их коррекция у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы // Хирургия. 2006. № 10; 30–34.
  16. Ерин Д. Н. Роль снижения уровня протеинов C, S и антитромбина III при инфекционно-септическом ДВС-синдроме и коррекция их дефицита криосупернатантом. Автореф. дис. к.м.н. Барнаул, 1999.
  17. Ена Я. М., Платонова Т. Н., Сушко Е. А. и др. Биологическая роль и клиническое значение протеина С // Врачебное дело. 1992. № 6; 20–25.
  18. Климович Л. Г., Козар Е. Ф., Крайнюченко Т. В. и др. Противовоспалительные и антикоагулянтные эффекты рекомбинантного активированного протеина С в комплексной интенсивной терапии сепсиса у новорожденных и грудных детей после операции на сердце / 3-я Всероссийская конференция Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: материалы конференции. 2007. С. 101.
  19. Бокерия Л. А., Лобачева Г. В., Харькин А. В., Очаковская Е. Ю., Самсонова Н. Н., Климович Л. Г. Первый опыт применения рекомбинантного активированного протеина С в комплексной интенсивной терапии сепсиса у новорожденных и грудных детей после кардиохирургических вмешательств // Детские болезни сердца и сосудов. 2006. № 35. С. 60–64.
  20. Фокина Е. Г., Рослый И. М. Лабораторная оценка рожистого воспаления // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 1; 28–32.
  21. Фокина Е. Г. Некоторые особенности первичной рожи лица в современных условиях // Терапевтический архив. 2014. № 11; 70–77.
  22. White B., Schmidt M. // Activated protein C inhibits lipopolysacchartde-induced nuclear translocation of NFkB and TNF-alpha production in THP-1 monocytic cell line // Br J Haematol. 2000. V. 110. P. 130–134.
  23. Esmon C. T., Taylor F. B. Inflammation and coagulation: Linked processes potentialliregulated through a common pathway mediated by protein C // Thromb Haemost. 1991. V. 66. P. 160–165.
  24. Esmon C. T. Role of coagulation inhibitors in inflammation // Thromb. 2001. V. 86. P. 51–56.
  25. Coughlin S. R. Protease-activated receptors in vascular biology // Thromb Haemost. 2001. V. 86. P. 298–307.
  26. Bernard G. R., Vincent J. L. Efficacy and safety of recombinant human activated pritein C for severe sepsis // N Engl J Med. 2001. V. 344. P. 699–709.

Е. Г. Фокина, кандидат медицинских наук

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Контактная информация: e-fokina@yandex.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт