Метаболизм костной ткани и остеопороз

Рассмотрены подходы к выбору средств для профилактики и лечения потерь костной ткани, восстановления ее структуры и качества. Применяемый препарат должен способствовать синтезу коллагена, формированию костного матрикса, его минерализации и, соответственно




Bone tissue metabolism and osteoporosis

Approaches to selecting the methods of prevention and treatment of bone tissue losses, restoration of its structure and quality, were considered. The used preparation must contribute to collagen synthesis, formation of bone matrix, its mineralization, and, respectively, increase of the bone density and strength.

Остеопороз (ОП) — прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники (качества) костной ткани, что приводит к хрупкости костей и повышению риска переломов. ОП — самое распространенное заболевание костной ткани: остеопоротические переломы отмечается у половины всех женщин, находящихся в периоде постменопаузы, а также у мужчин старших возрастных групп [1]. Очевидно, что рано начатые активные профилактические мероприятия у значительной части населения могут существенно повлиять на распространенность, прогрессирование и исходы заболевания, а также снизить риск переломов. В связи с этим изучение различных лекарственных препаратов и методов, применяемых для профилактики ОП, приобретает особый смысл.

Кость — специализированная разновидность соединительной ткани, состоящая из клеток и межклеточного вещества. В течение всей жизни основные функции костной ткани, такие как жесткость и гибкость, снижаются, поскольку с возрастом наблюдаются повреждение матрикса и потеря минералов. В противовес указанным проявлениям, в кости осуществляется ремоделирование — процесс, направленный на самостоятельное обновление и сохранение скелета как структурного и функционального органа.

Основными клетками костной ткани, функциями которой регулируется гомеостаз кости, являются остеобласты, остеокласты и остеоциты. Основной функцией остеобластов является создание органического межклеточного матрикса кости, остеоида. Остеобласты синтезируют и выделяют в окружающую среду фибриллы коллагена, протеогликаны и гликозаминогликаны. Наряду с этим остеобласты активно синтезируют и выделяют во внеклеточное пространство значительное количество глицерофосфолипидов, способствующих связыванию Ca2+ и участвующих в процессах минерализации. Клетки сообщаются между собой через десмосомы, которые позволяют проходить Ca2+ и цАМФ. Они также обеспечивают непрерывный рост кристаллов гидроксиапатитов и выступают в качестве посредников при связывании минеральных кристаллов с белковой матрицей.

В ходе формирования кости некоторые остеобласты оказываются замурованными в толщу матрикса и становятся остеоцитами. Остеоциты контактируют друг с другом через отростки, являются основными компонентами в сформировавшейся костной ткани. Основная функция остеоцитов — поддержание нормального состояния костного матрикса и баланса кальция и фосфора в организме.

Остеокласты — клетки, выполняющие функцию разрушения кости; развиваются из стволовой кроветворной клетки и являются специализированными макрофагами. В процессе ремоделирования кости резорбтивный стимул запускает процесс привлечения остеокластов к участку кости. Прикрепившись к кости, остеокласты продуцируют множество протеолитических ферментов и формируют полость в кальцинированном матриксе. Таким образом, они осуществляют непрерывный процесс резорбции и обновления костной ткани, обеспечивая необходимый рост и развитие скелета, структуру, прочность и упругость.

Важнейшим компонентом костной ткани является межклеточное вещество — уникальный комплекс органических и неорганических компонентов, заполняющих пространство между клетками. Минерализованный матрикс костной ткани поддерживает структуру скелета и под координирующим влиянием остеобластов и остеокластов обеспечивает резервуар как ионов, так и факторов роста, которые высвобождаются в процессе метаболизма.

Органический межклеточный матрикс костной ткани представлен семейством коллагеновых белков. Состав кости необычен тем, что фактически в ней представлен только коллаген I типа (90%), хотя наряду с коллагеном I типа в кости все же присутствуют следы других типов коллагена, таких как V, XI, XII. Скорее всего, что эти типы коллагена принадлежат другим тканям, которые и находятся в костной ткани, но не входят в состав костного матрикса. Например, коллаген V типа обычно обнаруживается в сосудах, которые пронизывают кость. Коллаген XI типа находится в хрящевой ткани и может соответствовать остаткам кальцифицированного хряща. Коллагеновые фибриллы в кости строго ориентированы в соответствии с распределенной функциональной нагрузкой на кость, что обеспечивает упругость и эластичность кости. Веретенообразные и пластинчатые кристаллы гидроксиапатита находятся на коллагеновых волокнах, в их пределах и в окружающем пространстве. Как правило, они ориентированы в том же направлении, что и коллагеновые волокна.

Неколлагеновая часть матрикса (10%) представлена основным веществом (витамин К-зависимыми глютамилпротеинами (остеокальцином), матричными протеинами, остеопонтином, остеонектином, фибронектином, фосфопротеидами, сиалопротеидами, а также протеогликанами).

Минеральные вещества, которыми пропитан органический матрикс, представлены главным образом кристаллами гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2. Кроме того, в кости обнаружены ионы Mg2+, Na+, K+, SO42-, HCO3-, гидроксильные и другие ионы, которые могут принимать участие в образовании кристаллов.

Важно подчеркнуть, что ОП является результатом уменьшения органического матрикса кости, а вовсе не плохой кальцификацией костной ткани. При ОП существенно снижается скорость образования остеоида, необходимого для формирования кости. Поэтому при планировании профилактических мероприятий чрезвычайно важно учитывать потенциальную возможность препаратов, наряду с адекватной минерализацией, оказывать влияние на синтез органического матрикса.

Разумеется, качественная структура и прочность кости, ее эффективное функционирование и своевременное самообновление возможны лишь при адекватной обеспеченности макро- и микроэлементами, которые, подобно кальцию и витамину D, принимают непосредственное участие в биохимических процессах костной ткани [2–5]. Магний, медь, цинк, марганец, бор, являясь кофакторами ферментов, регулируют синтез костного матрикса, его минерализацию, а также равномерный рост, гибкость и прочность костной ткани. Известно, что дефицит этих веществ замедляет формирование костной массы в детстве и подростковом возрасте, способствует ее ускоренной потере в пожилом возрасте. Соответственно, дефицит любого из известных минеральных веществ в организме препятствует успешной терапии и профилактике нарушений структуры кости [6, 7].

Одним из основных минералов, играющих важную роль в формировании и поддержании структуры костной ткани, является кальций. Поскольку кальций не производится в организме, то для поддержания оптимальной концентрации он должен регулярно поступать извне. Причем желательно, чтобы его поступление в организм обеспечивалось за счет натуральных молочных продуктов, молока и его производных (кефира, простокваши, ряженки, йогурта, творога, сыра). Вместе с тем биодоступность кальция из пищи составляет порядка 30%, причем с высокой индивидуальной вариабельностью. Более того, у лиц пожилого возраста нередко имеет место непереносимость молочных продуктов, связанная со снижением концентрации лактазы в желудочном соке, что приводит к низкому потреблению кальция.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, среди женщин в возрасте старше 45 лет, проживающих в мегаполисах, непереносимость молока встречается с частотой 25,0–34,0%. При этом достаточное потребление кальция с продуктами питания имеет место менее чем у 5% женщин [8]. Фактически содержание кальция в пищевом рационе постменопаузальных женщин не соответствует рекомендованным нормам. Очевидно, что обеспечение должного уровня потребления кальция возможно лишь при условии дополнительного регулярного назначения медикаментозных препаратов.

Витамин D — основной регулятор активной абсорбции кальция в организме. Витамин D относят к группе жирорастворимых витаминов. Хотя в отличие от всех других витаминов он биологически не активен. В активную, гормональную, форму он превращается за счет двухступенчатой метаболизации в организме и оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, локализованными в ядрах клеток тканей и органов. Другое дело — активный метаболит витамина D. Он действует как истинный гормон, хотя в научной литературе его традиционно называют витамином D [9, 10].

Природная форма витамина D — витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм человека в относительно небольших количествах — не более 20–30% от потребности. В основном из злаковых растений, рыбьего жира, сливочного масла, маргарина, молока, яичного желтка и др. В организме витамин D2 метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D3 действием.

Еще одна природная форма витамина D — витамин D3, или холекальциферол, является ближайшим аналогом витамина D2, но его синтез мало зависит от поступления извне. Холекальциферол образуется в организме позвоночных животных, в том числе амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, в связи с чем играет значительно бóльшую роль в процессах жизнедеятельности человека, чем поступающий в небольших количествах с пищей витамин D2. В организме витамин D3 образуется из находящегося в дермальном слое кожи предшественника (7-дегидрохолестерина) под влиянием коротковолнового ультрафиолетового облучения спектра В (УФ–В/солнечного света, длина волны 290–315 нм) при температуре тела в результате фотохимической реакции раскрытия В-кольца стероидного ядра и термоизомеризации, характерной для секостероидов [9, 10].

В последующем поступивший с пищей и/или образовавшийся в организме в процессе эндогенного синтеза витамин D подвергается реакции 25-гидроксилирования в печени. Важно, что гидроксилирование витамина D3 в печени представляет собой полностью субстратзависимый процесс, который протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина D [9, 10].

Вторая реакция гидроксилирования 25(ОН)D, с образованием наиболее важной, качественно и количественно значимой активной гормональной формы — 1a,25-дигидроксивитамина D3 (1α,25(ОН)2D3), называемой также D-гормоном, кальцитриолом, протекает уже в основном в почках, в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Этот процесс строго регулируется рядом эндогенных и экзогенных факторов. Во-первых, регуляция синтеза 1a,25(ОН)2D3 в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Во-вторых, активация синтеза 1a-гидроксилазы и реакции 1a-гидроксилирования зависит от половых гормонов (эстрогенов и андрогенов), кальцитонина, пролактина, гормона роста (через ИПФР-1) и др. В-третьих, ингибирующее влияние на активность 1a-гидроксилазы оказывают глюкокортикостероидные гормоны, 1α,25(ОН)2D3 и ряд его синтетических аналогов. Фактор роста из фибробластов (FGF23), секретируемый в клетках кости, вызывает образование натрий-фосфат-котранспортера, который действует в клетках почек и тонкого кишечника, оказывает тормозящее влияние на синтез 1,25-дигидроксивитамина D3. На метаболизм витамина D оказывают влияние и некоторые лекарственные средства, например, противоэпилептические препараты.

Основными реакциями, в которых участвует D-гормон, являются абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбция в почках. D-гормон усиливает кишечную абсорбцию кальция в тонком кишечнике за счет взаимодействия со специфическими РВD. Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина D лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике. Взаимодействие между 1a,25-дигидроксивитамином D3 и РВD повышает эффективность кишечной абсорбции Са2+ до 30–40%, т. е. в 2–4 раза, а фосфора — до 80%. Сходные механизмы действия D-гормона лежат в основе осуществляемой под его влиянием реабсорбции Са2+ в почках.

В костях 1α,25(ОН)2D3 связывается с рецепторами на кость-формирующих клетках — остеобластах, вызывая повышение экспрессии ими лиганда рецептора активатора ядерного фактора кВ (RANKL). Рецептор-активатор ядерного фактора кВ (RANK), являющийся рецептором для RANKL, локализованным на преостеокластах, связывает RANKL, что вызывает быстрое созревание преостеокластов и их превращение в зрелые остеокласты. В процессах костного ремоделирования зрелые остеокласты резорбируют кость, что сопровождается выделением кальция и фосфора из минерального компонента (гидроксиапатита) и обеспечивает поддержание уровня кальция и фосфора в крови. В свою очередь, адекватный уровень кальция (Са2+) и фосфора необходим для нормальной минерализации скелета [11–13].

Многочисленные исследования показали, что назначение препаратов кальция и/или витамина D способствует уменьшению потери костной ткани [14–19]. У женщин в поздней постменопаузе с низким употреблением пищевого кальция прием кальция предотвращает потерю костной ткани в позвоночнике [20, 21]. В свою очередь, назначение добавок кальция лицам старше 60 лет приводит к снижению потери костной массы в области бедра среди белых мужчин и женщин в возрасте моложе 72 лет [22]. Эффект назначения цитрата кальция на минеральную плотность кости (МПК) у женщин в раннем (до 5 лет) и среднем (от 5 до 10 лет) постменопаузальном периоде в течение двух лет проявлялся в виде прироста МПК в поясничном отделе на 1%, наряду со значимым снижением МПК на 2,4% в группе, получавшей плацебо [23]. Метаанализ 9 рандомизированных клинических исследований с общей выборкой более 50 тыс. человек, в 6 из которых сравнивалось комбинированное лечение витамином D (400 или 700–800 МЕ/сут) и кальцием с группами плацебо или без лечения, продемонстрировал достоверное снижение риска перелома бедра на 18% (RR 0,82 [95% ДИ 0,71–0,94], р = 0,0005) и риска внепозвоночных переломов на 12% (RR 0,88 [95% ДИ 0,78–0,99], р = 0,036) в группах, получавших комбинированную терапию, по сравнению с группами без добавок [24]. В исследованиях, где применялся витамин D в дозе 700–800 МЕ/сут, эффект на риск перелома бедра был выше, чем при приеме 400 МЕ (21% и 18% соответственно). Соответственно, в исследованиях, в которых пациенты получали только витамин D или плацебо (4 РКИ с общей численностью 9083 пациента), не было получено снижения риска внепозвоночных переломов как при применении дозы 400 МЕ (RR 1,14 [95% ДИ 0,87–1,49]), так при использовании 700–800 МЕ (RR 1,04 [95% ДИ 0,75–1,46]), что подтверждает ранее представленные данные о том, что витамин D без добавления кальция не снижает риск переломов [24].

Магний

Известно, что 60–65% магния находится именно в скелете и от обеспеченности костей магнием зависит обмен кальция и витамина D. Являясь структурным компонентом значительного числа ферментов, магний образует кристаллы с фосфатами, принимает участие в росте и стабилизации кристалла гидроксиапатита — структурной единицы минерального компонента костной ткани [25, 26]. Магний регулирует секрецию паратгормона (ПГ), повышает чувствительность клеток-мишеней к ПГ и витамину D, стимулирует действие кальцитонина. Длительное во времени нарушение соотношения Mg/Ca в сторону дефицита магния сопровождается замедлением обменных процессов в кости. Специальные магний-дефицитные диеты, сопровождающиеся уменьшением сывороточной концентрации магния, способствуют системной потере костной массы, снижению толщины надкостницы, характерным изменениям провоспалительных маркеров и маркеров резорбции кости. Уже по истечении достаточно короткого срока (4 недели), магний-дефицитная диета приводит к значимому снижению содержания минеральных веществ кости (р < 0,001). Даже слабо выраженный диетарный дефицит магния (например, 50% от рекомендованного суточного потребления магния) в течение нескольких месяцев приводит к формированию начальных стадий ОП. Более высокое значение отношения Mg/Ca в питании, соответственно, сопровождается замедлением возрастных потерь костной массы у пожилых женщин [27], меньшей частотой ОП [28]. У женщин в постменопаузе дополнительный прием магния в течение 12 месяцев способствует как минимум стабилизации или даже некоторому увеличению МПК, чего не наблюдается у лиц, не компенсирующих диетарный дефицит магния [29]. Обогащение пищевого рациона магнием сопряжено с повышенной МПК не только у женщин, но и у мужчин. Так, при исследовании когорты из 2038 человек после поправок на возраст, калорийность диеты, потребление кальция и витамина D, индекс массы тела, курение, алкоголь, физическую активность, использование тиазидных диуретиков и эстроген-содержащих препаратов, потребление магния с пищей положительно ассоциировалась с более высокой МПК [30]. Несомненным достоинством магния является профилактика депонирования металлов, оказывающих токсическое воздействие на кость (кадмия, свинца).

Медь

Являясь кофактором лизилоксидазы — ключевого фермента, ответственного за образование внутри- и межмолекулярных поперечных связей (сшивок) в волокнах костного коллагена, медь обеспечивает механическую прочность кости. Соответственно, именно дефицит меди и связанное с этим нарушение формирования сшивок коллагена способствует нарушению роста, остеогистогенеза и хрупкости костей [31], а также тяжелой патологии легких и сердечно-сосудистой системы [32]. Дефицит меди способствует нарушению такого механического свойства кости, как устойчивость к скручиванию и угловой деформации [31–33]. Сниженная концентрация меди в сыворотке крови у пожилых женщин коррелирует с низкой МПК [33].

Марганец

К эффектам долгосрочного дефицита марганца в рационе питания относят увеличение резорбции, снижение плотности и массы костей. Марганец активирует многие ферменты, в том числе марганец-зависимые гликозилтрансферазы и костную щелочную фосфатазу, что служит указанием на его участие в оссификации. Восстановление марганца в диете способствует восстановлению нормальной структуры кости и увеличению МПК [34].

Бор

Основными эффектами бора являются экскреция кальция с мочой, повышение уровня витамина D в крови, улучшение ассимиляции кальция костной тканью посредством нормализации гормонального фона [35, 36]. Известно, что бор дозозависимо влияет на процессы дифференцировки стромальных клеток костного мозга, способствует синтезу коллагена и костного матрикса, белков остеогенеза — остеокальцина (р < 0,05) [37–39], остеопонтина, сиалопротеина кости (ген BSP), белка Runx2 и других [40].

Цинк

Цинк — непосредственный участник синтеза органического матрикса. Являясь структурным компонентом значительного числа ферментов (более 400), участвует в дифференцировке остеобластов, контролирует синтез инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), коллагена [41–44]. Соответственно, длительный дефицит Zn приводит к нарушению синтеза ДНК и метаболизма белка, что ведет к нарушению синтеза органического матрикса.

Связь между обеспеченностью остео­тропными микроэлементами, характеристикой костной ткани и возможностью коррекции дефицита потребления с помощью лекарственных средств, в состав которых входят соли кальция и микроэлементы, продемонстрирована в многочисленных исследованиях последних лет, выполненных в разных возрастных группах. Одним из наиболее изученных препаратов, рекомендованных для профилактики метаболических нарушений костной ткани, связанных с дефицитом микроэлементов, является Кальцемин Адванс [45–49].

Так, при обследовании подростков недостаточное содержание бора, меди, марганца и цинка в волосах положительно ассоциировалось со снижением МПК. При этом назначение подросткам препарата Кальцемин Адванс по 1 таблетке 2 раза в сут (соответственно 1000 мг кальция, 400 МЕ холекальциферола, 80 мг магния, 15 мг цинка, 2 мг меди, 3,6 мг марганца и 500 мкг бората натрия в сутки) на протяжении 8–12 мес привело к существенной динамике не только концентрации микроэлементов, но и МПК [45].

В исследовании продолжительностью 24 месяца показано повышение МПК в постменопаузе у женщин, принимавших Са в сочетании с цинком, медью и марганцем, в то время как у женщин, принимавших только Са, или только микроэлементы, или только плацебо, показано уменьшение МПК, при этом уменьшения риска переломов выявлено не было [46].

Применение Кальцемина Адванс у постменопаузальных женщин с остеопенией (Т-критерий в Л1–Л4 и/или шейке бедра от –1,5 до –2,5 SD) в дозировке по 1 таблетке 2 раза в сут (соответственно 1000 мг кальция, 400 МЕ холекальциферола, 80 мг магния, 15 мг цинка, 2 мг меди, 3,6 мг марганца и 500 мкг бората натрия в сутки) по сравнению с группой, получившей только рекомендации по питанию, обнаружило отсутствие снижения МПК в течение года, тогда как в контрольной группе она уменьшилась во всех исследуемых зонах [47].

Применение Кальцемина Адванс постменопаузальными женщинами, имеющими два и более факторов риска развития ОП на протяжении 52 недель, сопровождалось сохранением исход­ной МПК или ее повышением (прирост костной массы составил в среднем 3,55%) [48].

Эффективность препарата Кальцемин Адванс сравнивалась с различными видами лечебно-профилактических вмешательств у женщин с остеопенией в проспективном 3-летнем многоцентровом клиническом исследовании, выполненном в трех российских центрах профилактики ОП из Москвы, Ярославля, Иркутска. В группе пациенток, получавших Кальцемин Адванс (по 1 таблетке 2 раза в сут), по сравнению с группой, получившей только рекомендации по коррекции питания, уже через 12 мес наблюдалось уменьшение болевых ощущений и улучшение ежедневной активности. Наряду с этим МПК в основной группе оставалась стабильной [49].

Таким образом, при выборе средств для профилактики и лечения потерь костной ткани, восстановления ее структуры и качества необходимо использовать препараты, которые наряду с восполнением дефицита потребления остеотропных микроэлементов, участвующих в жизненно важных метаболических процессах организма, способствуют синтезу коллагена, формированию костного матрикса, его минерализации и, соответственно, увеличению плотности и прочности кости.

Литература

  1. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. 3 rd edition, July 2004. www.icsi.org.
  2. De Francisco A. L., Rodriguez M. Magnesium — its role in CKD // Nefrologia. 2013; 33 (3): 389–399 doi.
  3. Swaminathan R. Nutritional factors in osteoporosis // Int J Clin Pract. 1999; 53 (7): 540.
  4. Parlier R., Hioco D., Leblanc R. Metabolism of magnesium and its relation to that of calcium. I. Apropos of a study of magnesium balance in the normal man, in osteopathies and nephropathies // Rev Fr Endocrinol Clin. 1963; 4: 93–135.
  5. Ryder K. M., Shorr R. I., Bush A. J., Kritchevsky S. B., Harris T., Stone K., Cauley J., Tylavsky F. A. Magnesium intake from food and supplements is associated with bone mineral density in healthy older white subjects // J Am Geriatr Soc. 2005, 53: 1875–1880.
  6. Schaafsma A., de Vries P. J, Saris W. H. Delay of natural bone loss by higher intakes of specific minerals and vitamins // Crit Rev Food Sci Nutr. 2001. Vol. 41 (4). Р. 225–249.
  7. Lakhkar N. J., Lee I. H., Kim H. W., Salih V., Wall I. B., Knowles J. C. Bone formation controlled by biologically relevant inorganic ions: role and controlled delivery from phosphate-based glasses // Adv Drug Deliv Rev. 2013. Vol. 65 (4). Р. 405–420.
  8. Торопцова Н. В., Никитинская О. А., Беневоленская Л. И. Профилактика первичного остеопороза с помощью различных препаратов кальция // Научно-практическая ревматология. 2005; 1: 36–39.
  9. Дамбахер М. А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. Basel: Eular Publishers, 1996. 139 p.
  10. Шварц Г. Я. Витамин D, D-гормон и альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 3. С. 2–7.
  11. Holik M. F. Vitamin D deficiency // New. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 266–281.
  12. Forman J. P., Giovannucci E., Holmes M. D. et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D level and risk of incidents hypertension // Hypertension. 2007. Vol. 49. P. 1063–1069.
  13. Vervloet M. G., Twisk J. W. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end–stage renal disease: a commentary on the robustness of current data // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. Vol. 24. № 3. P. 703–706.
  14. Shea B., Wells G. et al. Calcium supplementation on bone loss in postmenopausal women (Cochrane review) // Cochrane Library, 2004.
  15. Cumming R. G., Nevitt M. C. Calcium for prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women // J. Bone Mineral. Res. 1997, V. 12: 1321–1329.
  16. Nordin B. E. C. Calcium and Osteoporosis // Nutrition. 1997, V. 13: 664–686.
  17. Baksgaard L., Andersen K. P., Hyldstrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy, postmenopausal women // Osteoporosis Int. 1998, 8, 225–260.
  18. Devine A., Prince R. L., Dhalival S. S. et al. Results of a 5 Yaer Doudle Blinde, Placebo Controlled Trial of Calcium Supplementation (CAIFOS): Bone Density Outcomes // J. Bone Miner. Res. 2004, SA 416.
  19. Gillespie W. J., Avenell A., Henry D. A. et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue I, 2004.
  20. Dauson-Hughes B., Dallal G. E., Krall E. A. et al. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. 1990; 323 (13): 878–883.
  21. Dauson-Hughes B., Harris S. S., Krall E. A. et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older // N. Engl. J. Med. 1997; 337 (10): 670–676.
  22. McCabe L. D., Martin B. R., McCabe G. P. et al. Dairy intakes affect bone density in the elderly // Am. J. Clin. Nutr. 2004; 80 (4): 1066–1074.
  23. Ruml L. A., Sakhaee K., Peterson R. et al. The effect of calcium citrate on bone density in the early and mid–postmenopausal period: a randomized placebo-controlled study // Am J Ther. 1999. V. 6. P. 303–311.
  24. Boonen S., Lips P., Bouillon R. et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with Vitamin D supplementation: evidence from a comparative meta–analysis of randomized controlled trials // J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1415–1423.
  25. Lakhkar N. J., Lee I. H., Kim H. W., Salih V., Wall I. B., Knowles J. C. Bone formation controlled by biologically relevant inorganic ions: role and controlled delivery from phosphate-based glasses // Adv Drug Deliv Rev. 2013; 65 (4): 405–420 doi.
  26. Baksgaard L., Andersen K. P., Hyldstrup L. Calcium and vitamin D supplementation increases spinal BMD in healthy, postmenopausal women // Osteoporosis Int. 1998, 8, 225–260.
  27. Rude R. R. Magnesium deficiency; a possible risk factors for osteoporosis. In: Burckhard P., Dowson-Hughes B., Heaney R. P., eds. Nutritional aspects of osteoporosis. San Diego: Academic Press, 2001. 263–271.
  28. Swaminathan R. Nutritional factors in osteoporosis // Int J Clin Pract. 1999; 53 (7): 540.
  29. Sojka J. E., Weaver C. M. Magnesium supplementation and osteoporosis // Nutr. Rev. 1995; 53: 71–74.
  30. Ryder K. M., Shorr R. I., Bush A. J., Kritchevsky S. B., Harris T., Stone K., Cauley J., Tylavsky F. A. Magnesium intake from food and supplements is associated with bone mineral density in healthy older white subjects // J Am Geriatr Soc. 2005, 53: 1875–1880.
  31. Jorgensen L., Skjelbakken T., Lochen M. L., Ahmed L., Bjornerem A., Joakimsen R., Jacobsen B. K. Anemia and the risk of non-vertebral fractures: the Tromso Study // Osteoporos Int. 2010; 21 (10): 1761–1768.
  32. Smoliar V. I., Biniashevskii E. V. Effect of copper deficiency on growth and bone tissue formation // Vopr Pitan. 1988; (6): 28–32.
  33. Opsahl W., Zeronian H., Ellison M., Lewis D., Rucker R. B., Riggins R. S. Role of copper in collagen cross-linking and its influence on selected mechanical properties of chick bone and tendon // J Nutr. 1982; 112 (4): 708–771.
  34. Lowe N. M., Fraser W. D., Jackson M. J. Is there a potential therapeutic value of cooper and zinc for osteoporosis? // Proceedings of the Nutrition Siciety. 2002; 61: 181–185.
  35. Strause L. G., Hegenauer J., Saltman P., Cone R., Resnick D. Effects of long-term dietary manganese and copper deficiency on rat skeleton // J Nutr. 1986; 116 (1): 135–141.
  36. Sheng M. H., Taper L. J., Veit H., Qian H., Ritchey S. J., Lau K. H. Dietary boron supplementation enhanced the action of estrogen, but not that of parathyroid hormone, to improve trabecular bone quality in ovariectomized rats // Biol Trace Elem Res. 2001; 82 (1–3): 109–123.
  37. Liao S. F., Monegue J. S., Lindemann M. D., Cromwell G. L., Matthews J. C. Dietary supplementation of boron differentially alters expression of borate transporter (NaBCl) mRNA by jejunum and kidney of growing pigs // Biol Trace Elem Res. 2011; 143 (2): 901–912.
  38. Tasli P. N., Dogan A., Demirci S., Sahin F. Boron enhances odontogenic and osteogenic differentiation of human tooth germ stem cells (hTGSCs) in vitro // Biol Trace Elem Res. 2013; 153 (1–3): 419–427 doi.
  39. Ying X., Cheng S., Wang W., Lin Z., Chen Q., Zhang W., Kou D., Shen Y., Cheng X., Rompis F. A., Peng L., Zhu Lu C. Effect of boron on osteogenic differentiation of human bone marrow stromal cells // Biol Trace Elem Res. 2011; 144 (1–3): 306–315.
  40. Hakki S. S., Bozkurt B. S., Hakki E. E. Boron regulates mineralized tissue-associated proteins in osteoblasts (MC3 T3-E1) // J Trace Elem Med Biol. 2010; 24 (4): 243–250 doi.
  41. Yamaguchi M., Fukagawa M. Role of zinc in regulation of protein tyrosine phosphatase activity in osteoblastic MC3 T3-E1. 2005.
  42. Lai Y. L., Yamaguchi M. Effects of copper on bone component in the femoral tissues of rats: anabolic effect of zinc is weakened by copper // Biol Pharm Bull. 2005; 28: 2296–2301.
  43. Yamaguchi M., Osishi H., Suketa Y. Stimulatory effect of zinc on bone formation in tissue culture // Biochem Pharmacol. 1987; 36: 4007–4012.
  44. Yamaguchi M., Oishi H., Suketa Y. Zinc stimulation of bone protein synthesis in tissue culture. Activation of aminoacyl-tRNA synthetase // Biochem Pharmacol. 1988; 37: 4075–4080.
  45. Захарова И. Н., Творогова Т. М., Воробьева А. С., Кузнецова О. А. Микроэлементоз как фактор формирования остеопении у подростков // Педиатрия. 2012. Т. 91. № 1. С. 68–75.
  46. Saltman P. D., Strause L. G. The role of trace minerals in osteoporosis // J. Am. Coll. Nutr. 1993. Vol. 12. № 4. P. 384–389.
  47. Никитинская О. А., Торопцова Н. В., Беневоленская О. А. Фармакологическая профилактика первичного остеопороза // РМЖ. 2008. Т. 16. № 6. С. 3–8.
  48. Лила А. М., Мазуров В. И. Роль Кальцемина адванс в профилактике постменопаузального остеопороза (результаты 12-месячного клинического исследования) // РМЖ. 2007. Т. 15. № 26. С. 1991–1996.

М. И. Шупина, кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева1, доктор медицинских наук, профессор
Д. В. Шупин
Е. В. Надей
А. А. Семенкин,
доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

1 Контактная информация: profnechaeva@yandex.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: