Возможности достижения максимального эффекта при контролируемом лечении ревматоидного артрита в реальной практике

Приведены современные стратегические подходы к лечению ревматоидного артрита (РА), новые диагностические критерии и рекомендации по лечению пациентов. Показано, что приверженность больного лечению и регулярность приема препаратов уменьшает число обострени




Possibilities of effect maximization in controlled RA treatment in real practice

Modern strategic approaches to rheumatoid arthritis (RA) treatment were given, as well as the new diagnostic criteria and recommendations on patients’ treatment. Patient’s commitment to the treatment and stability of preparation taking was shown to reduce the number of RA exacerbations, and the time of remission achievement.

Ревматоидный артрит (РА) — болезнь с неизвестной этиологией, чрезвычайно сложным многокомпонентным патогенезом, в связи с чем терапия в течение многих лет осуществлялась, по сути, эмпирически. За последние 50 лет в лечении РА произошли кардинальные изменения. Были внедрены и с успехом применяются новые синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) — метотрексат (МТ), лефлуномид (Леф), которые отличаются от ранее используемых солей золота, Д-пеницилламина, алкилирующих цитостатиков явно лучшей переносимостью и, соответственно, возможностью длительного применения. В XXI веке в практику вошло использование генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), способных надежно подавить воспаление и прогрессирование деструкции суставов.

Изменились стратегические подходы к лечению РА. Четко сформулированы принципы контролируемого лечения РА («Treatment to target», «T2T», «Лечение до достижения цели»), сформулированные комитетом европейских экспертов и опубликованные в 2010 г. [1]:

А. Лечение РА должно базироваться на постоянном контакте больного и врача.
B. Первичная задача лечения больного с РА — максимально длительное сохранение качества жизни путем контроля симптомов, предупреждения деструкции, нормализации функции и социальной адаптации.
C. Подавление воспаления — наиболее важный путь к достижению этой цели.
D. Лечение до достижения цели («Treatment to target») путем измерения активности болезни и коррекции терапии для оптимизации исходов РА.

Весьма примечательно, что первый принцип этой программы говорит о необходимости контакта между врачом и пациентом. Об образовании больных и привлечении их к процессу лечения, как возможности сократить время для достижения цели лечения — ремиссии или низкой активности РА, речь пойдет ниже. Рекомендации по лечению РА говорят о необходимости жесткого контроля («tight»-контроль) за течением РА:

1) необходимость ежемесячных осмотров больных при наличии умеренной/высокой активности болезни для своевременной коррекции терапии, при достижении цели лечения осмотры могут быть реже — раз в 3–6 месяцев;
2) констатация улучшения (по мнению больного или врача) не является достаточным результатом лечения, цель терапии — достижение низкой активности, предпочтительнее — ремиссии;
3) следует максимально объективизировать оценку активности; впечатления врача или больного не являются ориентирами при оценке эффекта терапии, следует опираться на объективную оценку различных параметров активности, таких как количество пораженных суставов, оценка активности по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), острофазовые тесты крови;
4) следует скрупулезно оценивать результат терапии: например, DAS28 2,7 не равно DAS28 2,6 (критерий ремиссии); это означает, что надо корригировать (наращивать) терапию, стремясь к достижению ремиссии.

Таким образом, тактика лечения РА предполагает выбор препарата с учетом сопутствующих заболеваний, коррекцию лечения в зависимости от эффективности и переносимости. Преимущества контролируемого лечения РА были продемонстрированы в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) TIGORA [2, 3], которое сравнило результаты 18-месячного лечения двух групп больных РА: в 1-й группе лечение проводилось со строгим ежемесячным контролем изменения активности РА по индексу активности болезни (DAS) («tight»-контроль) и в соответствии с динамикой DAS корригировалась терапия («интенсивная» группа). Во 2-й группе лечение проводилось «рутинным способом» без такого жесткого контроля. К концу исследования ремиссия была достигнута у 65% больных 1-й группы и только у 16% больных 2-й группы. Увеличение числа эрозий было меньше в 1-й группе. Контролируемое лечение («интенсивная» группа) сопровождалось более частой коррекцией терапевтической тактики (использование комбинации БПВП, эскалация их дозы, использование внутрисуставных введений глюкокортикоидов). Авторы при анализе этих результатов пришли к выводу, что контроль за лечением обеспечивает наилучшие результаты вне зависимости от выбора БПВП. Эти данные были подтверждены в ряде зарубежных и отечественных исследований [4–7].

Частота развития эффекта БПВП по данным РКИ

Влияние отсрочки назначения БПВП на относительный риск развития нетрудоспособности

Новые диагностические критерии Американского колледжа ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) 2010 года [8] позволяют диагностировать РА на ранней стадии. Это позволяет назначать БПВП при раннем РА, что и отмечено в международных и отечественных рекомендациях по использованию при РА БПВП и ГИБП [9, 10]. Раннее назначение БПВП на сегодняшний день является обыденным. Хорошо известно, что отсрочка с назначением БПВП приводит к худшим исходам РА. При анализе 14 РКИ была оценена частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (табл. 1), учитывались демографические факторы (пол, возраст), функциональный класс (ФК) по Steinbrocker, клинико-лабораторные параметры активности болезни (боль, число болезненных суставов (ЧБС), число воспаленных суставов (ЧВС), СОЭ, опросник оценки здоровья — Health Assessment Questionnaire (HAQ) и др.) [11]. При любой длительности РА различия в частоте развития эффекта между активным лечением и плацебо были примерно одинаковы — около 30%. По мере увеличения длительности РА эффективность БПВП снижалась с 52% «ответчиков» (< 1 года) до 35% «ответчиков» (> 10 лет) (табл. 1). По данным метаанализа 12 РКИ при раннем назначении отмечалось достоверное уменьшение рентгенологического прогрессирования разрушения суставов — стандартизированное среднее различие между началом и концом наблюдения составило –0,19 (95% CI –0,34; –0,004), что на 33% меньше по сравнению с более поздним началом терапии БПВП (рис. 1) [12]. Такие же результаты получены нами при анализе появления новых эрозий у больных с различными сроками начала терапии БПВП (рис. 2) [7]: в первые 6 месяцев РА, во вторые 6 месяцев РА и при назначении БПВП в сроки более 12 месяцев РА. Минимальное увеличение среднего числа эрозий отмечалось при назначении БПВП в сроки до 6 месяцев РА: соответственно через 5, 10 и 15 лет — 7,6 ± 3,12; 12,42 ± 7,84; 13,76 ± 10,53. При назначении базисных препаратов во второе полугодие РА количество эрозий до 10 лет болезни несколько выше, чем в первой группе (p > 0,05), и только к 15 годам различие в деструкции мелких суставов становится близким к достоверному (р = 0,048). Задержка с назначением БПВП до 1–3 лет приводит к заметно более выраженному увеличению числа эрозий в анализируемые сроки, соответственно — 24,6 ± 16,81; 36,6 ± 19,22 и 39,02 ± 24,6 (между 1-й и 3-й группой на всех этапах р < 0,01). Предотвращение деструкции суставов предотвращает и развитие необратимой утраты функции больного. Так, по данным наблюдательного исследования трудоспособности большой когорты больных, включенных в Норфолкский регистр (n = 384), при регрессионном анализе было получено, что у пациентов с началом терапии в первые 6 месяцев РА через 5 лет риск нарушения функции был в 2 раза меньше, чем у больных с отсроченным началом лечения [13]. В табл. 2 приведен относительный риск нарушения функции через 5 лет болезни, оцененный по индексу HAQ, в зависимости от сроков начала БПВП. По нашим данным [7] раннее получение БПВП (в первые и вторые 6 месяцев болезни) способствует полному сохранению функции (функциональный класс I) через 15 лет соответственно у 60% и 50% больных (рис. 3). В работе Д. Е. Каратеева, Е. Л. Лучихиной и Е. Л. Насонова, представленной на Конгрессе Европейской антиревматической лиги 2005 года [14], было показано, что назначение лефлуномида больным с ранним РА (средняя длительность 4,5 ± 2,6 мес) позволяет добиться ремиссии через 12 месяцев у 43,3% больных и еще у 26,7% больных 70% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов (рис. 4).

При промедлении с началом лечения увеличивается вероятность развития структурных изменений

Функциональный класс через 15 лет РА при контролируемом лечении

По последним рекомендациям Европейской антиревматической лиги 2013 года [9] и по отечественным рекомендациям [10] подтверждена первостепенная роль БПВП в лечении РА. При этом МТ является препаратом «первой линии» и должен назначаться всем пациентам с диагнозом РА (уровень доказательности A) и недифференцированным артритом (НДА) при высокой вероятности развития РА (уровень доказательности С) [10]. При недостаточной эффективности (или плохой переносимости) таблетированной формы МТ до смены терапии БПВП и назначения ГИБП следует перевести пациентов на парентеральную (подкожную) форму препарата (уровень доказательности B); у пациентов с РА с высокой активностью, которым показано назначение высокой дозы МТ (≥ 15 мг), рекомендуется начинать лечение с подкожной формы препарата (уровень доказательности С) [10].

МТ обоснованно считается препаратом, с которого следует начинать лечение РА. МТ является высокоэффективным препаратом, контролирующим активность и прогрессирование РА [15, 16]. Причем эффект МТ является дозозависимым [17, 18].

Рекомендации по использованию МТ, разработанные в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием систематического обзора литературы и учетом мнения 751 эксперта-ревматолога из 17 стран [19], включают:

  1. Необходимость оценки факторов риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), исследования сывороточных трансаминаз, альбумина, креатинина, клинического анализа крови, проведения рентгенологического исследования органов грудной клетки, тестов на ВИЧ-инфекцию, гепатит В/С и беременность.
  2. Рекомендуемые дозы МТ и способ введения. При отсутствии противопоказаний (пожилой возраст, нарушение функции почек, печени, гематологические нарушения и др.) минимальная пробная терапевтическая доза МТ составляет 10 мг/неделю, но при лечении РА она должна быть сразу увеличена в течение первых недель лечения до 15 мг/нед, а далее доза корригируется (по 2,5–5 мг каждые 2–4 недели) до 25–30 мг/неделю в зависимости от успеха лечения и переносимости препарата (рис. 5). У пациентов с высокой активностью РА, которые имеют показания для назначения высокой дозы МТ (≥ 15 мг), рекомендуется начинать лечение препаратом подкожным (п/к) введением [10], так как увеличение концентрации в сыворотке крови при увеличении дозы п/к формы имеет более линейный вид, чем фармакокинетическая кривая при использовании пероральной формы.
  3. На фоне лечения МТ обязателен прием не менее 5–10 мг фолиевой кислоты в неделю (не ранее чем через 24 часа после приема МТ), что позволяет снизить риск НЛР [20].

Тактика лечения больного на ранней стадии РА

Мониторинг переносимости МТ в начале лечения или при увеличении дозы МТ включает определение АЛТ/АСТ, креатинина, проведение общего анализа крови, что необходимо повторять каждые 1–1,5 месяца до достижения стабильной дозы МТ, затем — каждые 3 месяца; клиническую оценку НЛР следует проводить во время каждого визита пациентов. Лечение МТ следует прервать при повышении концентрации АЛТ/АСТ > 3 верхней границы нормы (ВГН); возобновить лечение в более низкой дозе после нормализации лабораторных показателей. При стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН следует скорректировать дозу МТ; при сохранении увеличения уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН после отмены МТ следует провести соответствующие диагностические процедуры.

С учетом благоприятного профиля безопасности МТ его возможно использовать длительно. В 6-летнем исследовании было показано, что при использовании МТ в сравнении с другими средствами уменьшается риск преждевременной смерти (HR 0,3; 95% CI 0,2–0,7) [21]. В двух РКИ МТ показал отсутствие факторов риска кардиоваскулярных болезней и даже снижение такого риска при лечении больных РА (OR 0,11; 95% CI 0,02–0,56) [22, 23]. По данным метаанализа и систематического обзора исследований по использованию БПВП в разных когортах больных, прослеженных 5–12 лет, МТ реже отменяется из-за НЛР, чем другие БПВП, исключая гидроксихлорохин [24, 25].

МТ может использоваться в пери­операционный период, что не оказывает влияния на исход операции и частоту постоперационных, в том числе инфекционных, осложнений [26–27]. МТ при планировании беременности у пациенток с РА и парт­неров пациентов РА должен быть отменен как минимум за 3 месяца [28, 29].

Еще раз хочется обратить внимание практикующих врачей на необходимость обучения больных. В настоящее время этому придается большое значение. Было показано, что приверженность больного лечению и регулярность приема препаратов уменьшают число обострений РА и сокращают время до достижения ремиссии (рис. 7, 8) [30, 31]. В этой связи в странах Европы, в том числе и в России, проводятся школы для улучшения коммуникации между медицинским персоналом и больными и для объяснения больным принципов лечения РА — программа «Treatment to Target Connect». Согласно опросу больных в более чем 50% случаев врач не обсуждал с ними стратегию лечения. А опрошенные врачи объясняют нежелание такого обсуждения с больным отсутствием времени (21% респондентов), неспособностью некоторых больных понять это (48% респондентов), невозможностью больного принять решение (59% респондентов). Конечно, врач не имеет возможности на амбулаторном приеме подробно обсуждать с больным стратегические вопросы из-за нехватки времени. Поэтому привлечение больных в такие школы может существенно облегчить работу.

Обострения болезни достоверно чаще при отсутствии приверженности лечения и регулярности приема лекарств

Литература

  1. Smolen J. S., Aletaha D., Bijlsma J. W. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010: 69: 631–637.
  2. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of treatment strategy of tight control of rheumatoid arthritis (the TIСORA study): a single-blind randomised controlled trial // Lancet. 2004, 364: 263–269.
  3. Porter D. Targeting persistent disease activity in early RA: a commentary on the TICORA trial // Int. J. Adv. Rheum. 2005, 3: 2–6.
  4. Albers J. M., Paimela L., Kurki P. et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2001, 60, 453–458.
  5. Bijlsma J. W., Weinblatt M. E. Optimal use of the methotrexate: the advantages of tight control // Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 1409–1410.
  6. Verstappen S. M. M., Jacobs J. W., van der Veen M. J. et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial) // Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 1443–1449.
  7. Чичасова Н. В., Каневская М. З. Исходы — длит. // Научно-практ. ревматол. 2010.
  8. Aletaha D., Neogi T., Silman A. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1580–1588.
  9. Smolen J. S., Landewe R., Breedveld F. C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update // Ann Rheum Dis. 2014, 73: 492–509.
  10. Насонов Е. Л., Мазуров В. И., Каратеев Д. Е. и соавт. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» (часть 1) // Научно-практ. ревматология. 2014, № 5, 477–494.
  11. Lard L. R., Visser H., Speyer I. et al. Early versus delayed treatment un patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Amer. J. Med. 2001, V. 111: 446–451.
  12. Finckh A., Liang M., Mugica C. et al. Long-term impact of early treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a meta-analysis // Arthr Care Res. 2006; 55: 864–872.
  13. Wiles N. J., Lunt M., Barrett E. M. et al. Reduced disability at five years with early treatment of inflammatory polyarthritis. Results from a large observational cohort, using propensity models to adjust for disease severity // Arthr Rheum. 2001; 44: 1033–1042.
  14. Karateev D. E., Luchikhina E. L., Nasonov E. L. High frequency of clinical remission in patients with early rheumatoid arthritis treated with leflunomide // Ann Rheum Dis. 2005; Supl., Fr10179.
  15. Donanue K. E., Gartlenhar G., Jonas D. E. et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis // Ann. Int. Med. 2008, 148: 124–134.
  16. Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systemic literature research // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1100–1104.
  17. Pincus T., Yazici Y., Sokka T. et al. Methotrexate as the «anchor drug» for the treatment of early rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheum. 2003, 21 (Supl. 31): S178–185.
  18. Visser K., van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature // Ann. Rheum. Dis. 2009, 68: 1094–1099.
  19. Visser K., Katchamart W., Loza J. A. et al. Multinational evidence-based recommendations for a use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3 E Initiative // Ann Rheum Dis. 2009, 68: 1086–1093.
  20. Shea B., Swinden M. V., Tanjong Ghogomi E. et al. Folic acid and folic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2013, May 31; 5: CD000951. doi: 1002/14651858.CD000951.pub2.
  21. Choi H. K., Herman M. A., Seeper J. D., Robins J. M., Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study // Lancet. 2002; 359: 1173–1177.
  22. Assous N., Touze E., Meune C., Kahan A., Allanore Y. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: single-center hospital-based cohort study in France // Joint one Spine. 2007; 74: 66–72.
  23. Van Halm V. P., Nurmohamed M. T., Twisk J. W. et al. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case-control study // Arthritis Res Ther. 2006; 8: R w151.
  24. Maatzel A., Wong A., Strand V. et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs // Rheumatology (Oxford). 2000; 39: 975–981.
  25. Salliot C., van der Heijde D. Long term safety of methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis patients: a systematic literature research // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1100–1104.
  26. Grennan D. M., Gray J., Loudon J., Fear S. Methotrexate and early postoperative complications in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopaedic surgery // Ann Rheum Dis. 2001; 60: 214–217.
  27. Murata K., Yasuda T., Ito H. et al. Lack of increase in postoperative complications with low-dose methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopedic surgery // Mod Rheumatol. 2006; 16: 14–19.
  28. Ostensen M., Hartmann H., Salvesen K. Low dose weekly methotrexate in early pregnancy. A case series and review of the literature // J Rheumatol. 2000; 27: 1872–1875.
  29. Charakravarty E. F., Sanchez-Yamamoto D., Bush T. M. The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes // J Rheumatol. 2003; 30: 241–246.
  30. Contreras-Yanez I., Ponce De Leon S., Cabiedes J. Inadequate therapy behavior is associated to disease flares in patients with rheumatoid arthritis who have achieved remission with disease-modifying antirheumatic drugs // Am J Med Sci. 2010; 340: 282–290.
  31. Pascual-Ramos V., Contreras-Yanez I., Villa A. R. et al. Medication persistence over 2 years of follow-up in cohort of early rheumatoid arthritis patients: association ship with disease activity and with disability // Arthr Res Ther. 2009; 11: R26.

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kafedrarheum@yandex.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт