Торасемид — новая возможность в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией

Согласно данным эпидемиологических исследований распространенность клинически выраженной хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Российской Федерации составляет 4,5% (5,1 млн человек), годовая смертность данной категории пациентов — 12% (612 тыс. больных) [1, 2]. Основными причинами развития ХСН является в 88% случаев наличие артериальной гипертензии (АГ), а в 59% ишемической болезни сердца, комбинация данных заболеваний встречается у каждого второго пациента с ХСН [3]. При этом среди всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями основной причиной госпитализации в 16,8% в любой стационар служит декомпенсация ХСН [2].

Декомпенсация ХСН проявляется на практике усилением одышки, застоем в легких и при осмотре выраженными отеками нижних конечностей. Основным мероприятием терапии является коррекция водного гомеостаза как важнейшего инструмента гармонизации нейрогуморального дисбаланса. В данной ситуации диуретики — препараты первой линии при лечении острой и хронической сердечной недостаточности [4]. В ежедневной клинической практике каждый врач — кардиолог, терапевт сталкивается с необходимостью назначения препарата из группы диуретиков для лечения пациентов с ХСН, АГ, что требует огромного врачебного искусства, так как нерациональное применение препаратов этой группы является одной из важных причин декомпенсации ХСН [5].

Диуретики — это гетерогенная группа препаратов, увеличивающая объем выделяемой мочи и экскрецию натрия. Различаются по механизму действия, фармакологическим свойствам и соответственно показаниям к назначению. В соответствии с механизмом действия препараты делятся на 4 класса [6]:

1) проксимальные диуретики (проксимальный извитой каналец): ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) и осмотические диуретики (маннитол, сорбитол и др., в настоящее время их применение ограничено);
2) петлевые диуретики (восходящая часть петли Генле): ингибиторы Na⁺/2Cl^-/K⁺-котранспортера: Фуросемид, торасемид, буметанид, этакриновая кислота;
3) диуретики дистального извитого канальца: ингибиторы Na⁺/Cl-котранс­пор­тера (гидрохлоротиазид и тиазидоподобные диуретики);
4) диуретики собирательной трубочки: блокаторы Na⁺-каналов (антагонисты альдостерона, амилорид, триамтерен).

В кардиологии активно применяются последние 3 класса диуретиков. Наиболее мощным диуретическим эффектом обладают петлевые диуретики, именно их применение рекомендовано у пациентов с клинически выраженными проявлениями ХСН [4]. Помимо мочегонного действия петлевые диуретики через индукцию синтеза простагландинов способны вызывать дилатацию почечных и периферических сосудов [7]. Ярким представителем данного класса является фуросемид, применяемый с 1959 года до настоящего времени при лечении остро декомпенсированной и терминальной ХСН [8]. Однако его ежедневное применение вызывает дискомфорт у пациентов, который выражается в императивном позыве к мочеиспусканию в течение 1–2 часов после приема, отмечается ортостатическая гипотензия на пике активности препарата, все это способствует снижению приверженности к лечению.

В этой связи появление на отечественном фармакологическом рынке петлевого диуретика пролонгированного действия — оригинального торасемида в 2011 г. позволило не только более качественно и эффективно лечить пациентов с ХСН, но и повысить комплаентность среди пациентов. Торасемид, как и все петлевые диуретики, ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов в восходящей части петли Генле, но в отличие от фуросемида блокирует также эффекты альдостерона, т. е. в меньшей степени усиливает почечную экскрецию калия. Это снижает риск развития гипокалиемии — одной из главных нежелательных лекарственных реакций петлевых и тиазидных диуретиков. Главным преимуществом торасемида является наличие у него камедьсодержащей оболочки, которая замедляет высвобождение действующего вещества, что уменьшает колебания его концентрации в крови и, следовательно, обеспечивает более стойкий и длительный эффект [9]. Фармакокинетические свойства торасемида отличаются от фуросемида, отличия представлены в табл.

Важным преимуществом торасемида является высокая биодоступность, которая составляет более 80% и превосходит таковую у фуросемида (50%). Биоусвояемость торасемида не зависит от приема пищи, в связи с чем, в отличие от фуросемида, появляется возможность применять его в любое время суток. Высокая и предсказуемая биодоступность определяет надежность диуретического действия торасемида при ХСН и позволяет более успешно применять препарат перорально, даже при случаях тяжелой ХСН [10]. Преимуществом торасемида пролонгированной формы является медленное высвобождение действующего вещества, что не приводит к развитию ярко выраженного пика действия и позволяет избежать феномена «повышенной постдиуретической реабсорбции». Это свойство представляется очень важным в аспекте обсуждаемой проблемы безопасности, так как с ним связывается уменьшение риска рикошетной гиперактивации нейрогормональной системы. Кроме того, однократный прием торасемида в сутки повышает приверженность пациентов к лечению согласно данным исследования на 13% в сравнении с терапией фуросемидом [11].

Торасемид метаболизируется цитохромом Р450, чем объясняется отсутствие изменений его фармакокинетических свойств у пациентов с сердечной недостаточностью или хронической болезнью почек. Только 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде (против 60–65% при приеме фуросемида). В связи с этим фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек, в то время как период полувыведения фуросемида увеличивается у больных с почечной недостаточностью. Действие торасемида, как и других петлевых диуретиков, начинается быстро. Доза торасемида 10–20 мг эквивалентна 40 мг фуросемида. При увеличении дозы наблюдалось линейное повышение диуреза и натрийуреза [11].

Торасемид является единственным мочегонным средством, эффективность которого подтверждена в крупных многоцентровых исследованиях [12–14]. Так, в одном из самых крупных до настоящего времени исследовании TORIC (TORasemide In Chronic heart failure) было включено 1377 больных с ХСН II–III ФК (NYНА), рандомизированных к приему торасемида (10 мг/сут) или фуросемида (40 мг/сут), а также других диуретиков. В исследовании оценивали эффективность, переносимость терапии, динамику клинической картины, а также смертность и концентрацию калия в сыворотке крови. По результатам данного исследования терапия торасемидом была достоверно эффективней и позволяла улучшить функциональный класс у пациентов с ХСН, и значительно реже на данной терапии отмечалась гипокалиемия (12,9% против 17,9% соответственно; р = 0,013). Также в ходе исследования была выявлена достоверно более низкая общая смертность в группе пациентов, принимавших торасемид (2,2% против 4,5% в группе фуросемида/другие диуретики; p < 0,05). В целом исследование TORIC показало, что у больных с ХСН терапия торасемидом по сравнению с фуросемидом или другими диуретиками ассоциируется со снижением общей, сердечно-сосудистой и внезапной смертности на 51,5%, 59,7% и 69,9% соответственно [14].

Полученные данные свидетельствуют нам о том, что терапия торасемидом более эффективно и безопасно улучшает клинический статус пациента, тем самым снижает число госпитализаций в стационар, а также имеет более благоприятный прогноз у больных с ХСН, что напрямую отражает фармакоэкономическую выгоду для государства при лечении пациентов с ХСН оригинальным петлевым диуретиком пролонгированного действия — торасемидом.

Достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности на фоне торасемида напрямую связано с влиянием препарата на ремоделирование сердца, за счет уменьшения конечного диастолического объема левого желудочка (КДО ЛЖ) [15]. На основе этих данных возникло предположение о способности торасемида уменьшать активацию проколлаген-I-карбоксипротеиназы, что способствует замедлению фиброза стенки ЛЖ [16]. В исследовании TORAFIC было подробно изучено действие пролонгированной формы торасемида на замедление кардиального фиброза. Согласно полученным данным достоверного влияния на уровень проколлаген-I-карбоксипротеиназы не было выявлено [17]. Таким образом, уменьшение КДО ЛЖ вследствие применения торасемида, скорее всего, связано с закономерным уменьшением объема циркулирующей крови. Однако одно остается неоспоримым фактом: торасемид достоверно снижает выраженность ремоделирования миокарда желудочков.

Торасемид, как и все диуретики, обладает антигипертензивным эффектом, но обычно петлевые диуретики используют лишь при гипертонических кризах и резистентности к тиазидным диуретикам. Торасемид пролонгированной формы — первый петлевой диуретик, получивший более широкое применение у лиц с АГ. Антигипертензивный эффект торасемида обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления за счет нормализации нарушений электролитного баланса, в основном — снижения содержания ионов кальция в гладкомышечном слое артерий [18]. Доказаны прямые сосудистые эффекты торасемида, выражающиеся в достоверном увеличении вазодилатации как у здоровых волонтеров, так и у пациентов с АГ с помощью механизма, связанного с высвобождением оксида азота (NO), а также с блокирующим воздействием в отношении вазоконстрикторного действия эндотелина-1 [19]. Кроме того, имеются данные, что торасемид способен уменьшать активность ренин-ангиотензиновой системы и чувствительность рецепторов ангиотензина II первого типа, препятствуя вызываемому ими спазму артерий [20]. Немаловажным является наличие антиальдостеронового эффекта у торасемида, что позволяет не только строго контролировать артериальное давление, но и замедлять прогрессирование поражений органов-мишеней, во многом опосредуемых именно избытком альдостерона, наблюдающимся у пациентов с АГ.

В сравнительных клинических исследованиях было доказано, что антигипертензивный эффект торасемида развивается более постепенно, чем тиазидных диуретиков, не вызывая столь выраженного пикового снижения артериального давления, что особенно важно при ведении пациентов пожилого возраста, так как у данной категории пациентов часто возникает выраженная ортостатическая реакция на фоне приема тиазидных диуретиков [21]. Пациенты с АГ, как правило, являются коморбидными по сопутствующей патологии, поэтому метаболический профиль при назначении гипотензивного лечения это один из ключевых моментов выбора. В исследовании G. Brunner и соавт. с включением 3074 пациентов с АГ была цель оценить метаболический профиль терапии торасемидом. Препарат назначался в дозе 5–10 мг/сут на протяжении 6 месяцев. Согласно полученным данным торасемид является метаболически нейтральным препаратом, который не способствует повышению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности и калия [22]. На основе данных результатов возможно применение торасемида у пациентов с АГ и сахарным диабетом, наличием гиперурикемии, дислипидемии. Закономерно возникает вопрос, какая доза для лечения АГ более оптимальна, так как у диуретиков существует дозозависимый эффект. Согласно данным исследования P. Baumgart достоверной разницы по эффективности «низкодозовой терапии» (2,5–5 мг/сут) и «высокодозовой терапии» (5–10 мг/сут) получено не было [23]. Анализируя метаанализ клинических исследований по оценке эффективной дозы торасемида при лечении АГ, возможно считать оптимальной дозой 2,5 мг/сут [24–26]. У пациентов с мягкой и умеренной АГ эта доза эффективна в 60–70% случаев, что сопоставимо с эффективностью наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов. Торасемид пролонгированной формы является перспективным препаратом для лечения пациентов с АГ как в самостоятельной терапии, так и в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и β-адреноблокаторами.

Заключение

Таким образом, торасемид пролонгированного действия благодаря уникальному фармакологическому профилю, наличию плейотропных свойств, нейтральному метаболическому воздействию имеет преимущества перед другими петлевыми диуретиками по эффективности, безопасности и комплаентности при лечении пациентов с артериальной гипертензией и ХСН. Все эти свойства делают торасемид пролонгированного действия достойным широкого применения в современной клинической практике.

Литература

1. Беленков Ю. Н., Фомин И. В., Мареев В. Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) // Сердечная недостаточность. 2006. № 3. С. 3–7.
2. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. 2013. № 7. С. 379–472.
3. Фомин И. В. Артериальная гипертония в Российской Федерации — последние 10 лет. Что дальше? // Сердце. 2007. № 6. С. 1–6.
4. Yancy C. W., Jessup M., Bozkurt B. et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary // JACC. 2013. Vol. 62. P. 1495–1539.
5. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М.: Медиа Медика, 2000. C. 266.
6. Кобалава Ж. Д. Пути оптимизации диуретической терапии при застойной хронической сердечной недостаточности — место торасемида пролонгированного высвобождения // Кардиология. 2014. Т. 54. № 4. C. 69–78.
7. Felker G. M. Loop diuretics in heart failure // Heart Fail Rev. 2012. Vol. 17. P. 305–311.
8. Ramani G. V., Uber P. A., Mehra M. R. Chronic heart failure: contemporary diagnosis and management // Mayo Clin. Proc. 2010. Vol. 85. P. 180–195.
9. Гендлин Г. Е., Рязанцева Е. Е. Роль диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности // Серд. недостаточность. 2012. № 10. C. 23–28.
10. Brater D. C. Torasemide. In: Cardiovascular drug therapy. Ed. F. Messerli. 2 th ed. Philadelphia 1996. P. 402–412.
11. Claxton A. J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance // Clin Ther. 2001. Vol. 23. P. 1296–1310.
12. Stauch M., Stiehl M. Controlled double blind clinical trial on the efficacy and tolerance of torasemide in patients with congestive heart failure. A multi-center study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag // Stuttgart. 1990. Vol. 8. P. 121–126.
13. Noe L. L., Vreeland M. G., Pezzella S. M., Trotter J. P. A pharmaeco-nomical assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure // Clin Ther 1999. Vol. 21. P. 854–860.
14. Cosin J., Diez J. TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4. P. 507–513.
15. Kasama S., Toyama T. et. al. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure // Heart. 2006. Vol. 92. № 10. Р. 1434–1440.
16. Lopez B., Querejeta R. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure // J. Am Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. Р. 859–867.
17. TORAFIC Investigators Group // Clin. Ther. 2011. Vol. 33. Р. 1204.
18. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. et al. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. Vol. 16. P. 14–17.
19. De Berrazueta J. R., Gonzalez J. P., de Mier I. et al. Vasodilatory action of loop diuretics: A plethysmography study of endothelial function in forearm arteries and dorsal hand veins in hypertensive patients and controls // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007. Vol. 49. P. 90–95.
20. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 138–143.
21. Porcellati C., Verdecchia P., Schillaci G. et al. La torasemide, nuovo diuretico del’ansa, nell trattamento dell’ipertensione ar-teriosa: Studio con trolla to in doppla cecita // BasRazion Terapia. 1990. Vol. 20. P. 407–410.
22. Brunner G., Estrada E., Plesche L. Efficacy and safety of to-rasemide (5 to 40 mg o. d.) in the treatment of oedema in patients with hydrppically decompensated liver failure // Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Amsterdam: Excerpta Medica. 1993. Vol. 4. P. 27–30.
23. Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. In: Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart. 1990; 8: 169–81.
24. Reyes A. J., Chiesa P. D., Santucci M. R. et al. Hydrochlorothiazide versus a nondiuretic dose of torasemide as once daily antihyper-tensive monopharmacotherapy in elderly patients; randomized and double-blind study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990. Vol. 8. P. 183–209.
25. Boelke T., Piesche L. Influence of 2,5–5 mg torasemide o. d. versus 25–50 mg HCTZ/50–100 triamterene o. d. on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension. In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications // Excerpta Medica: Amsterdam 1993. Vol. 3. P. 279–282.
26. Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide o. d. or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothi-azide o.d. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag // Stuttgart 1990. Vol. 8. P. 211–220.

Г. И. Нечаева¹, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Дрокина, кандидат медицинских наук
Н. И. Фисун, кандидат медицинских наук
Е. Н. Логинова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: profnechaeva@yandex.ru