В течение многих лет ведутся научные изыскания о путях проникновения вируса папилломы человека (ВПЧ) в организм, об иммунном ответе организма на заражение ВПЧ, об оптимизации терапевтического воздействия на вирус, а также внедрение и дальнейшая разработка вакцин с целью предотвращения первичного заражения и элиминации вируса.
ВПЧ является эпителиотропом и внедряется на уровне незрелых клеток эпителия, а именно в базальном слое. В результате клетки пролиферируют, в процессе их дифференцировки формируются новые вирионы, и происходит доброкачественный процесс разрастания инфицированных тканей.
На сегодняшний день известно более 120 типов ВПЧ, около 40 из них инфицируют аногенитальную область. Некоторые типы ВПЧ имеют явный онкогенный потенциал, и по данным ряда проведенных исследований более 99% раков шейки матки и более 50% аногенитальных раков обусловлены инфекцией онкогенными типами ВПЧ [1]. Установленные факты определяют большую социальную значимость и высокую актуальность изучения проблемы патологии шейки матки на фоне ВПЧ-инфекции. Рак шейки матки является причиной гибели 20% женщин и стоит на 2–3 месте среди причин смерти от рака у женщин во всем мире [2, 3]. За последние 5 лет в Республике Мордовия отмечена тенденция роста дисплазий шейки матки и рака шейки матки в 1,2–1,6 раза по сравнению с 2004–2009 гг. Несмотря на высокую потенциальную опасность, ВПЧ являются условными патогенами, и носительство ВПЧ свидетельствует не о наличии злокачественного процесса, а о высоком риске его возникновения. Высокой клинической значимостью обладает диагностика вируса, так как позволяет определить группу высокого онкогенного риска и низкого риска, т. е. выявить тех, кому в первую очередь показано проведение ранней диагностики рака, активных терапевтических и криохирургических комплексных мер, а также мер, направленных на профилактику рака шейки матки.
Генитальные типы вирусов вызывают доброкачественные папилломы и кондиломы в одних случаях и агрессивные плоскоклеточные карциномы в других, поэтому степень онкологического риска ВПЧ разная в зависимости от типов. Наиболее онкогенными типами являются 16-й, 18-й типы, при раке шейки матки они выявляются в 70% случаев, также повышается риск возникновения злокачественного поражения вульвы, влагалища и ануса [4]. Во многих случаях у одного и того же больного могут быть выявлены множественные типы ВПЧ.
В России за последние 20 лет, несмотря на очевидную социальную значимость, статистически объективной оценки распространенности и носительства ВПЧ нет. Исследования, выполненные в соответствии с современными стандартами, появились недавно и свидетельствуют о росте папилломавирусной инфекции в последнее десятилетие на 45% [5]. Высокая частота абортов свидетельствует об игнорировании современных способов контрацепции, небрежном отношении к репродуктивному здоровью, что косвенно позволяет предположить высокую встречаемость бессимптомных генитальных инфекций, в том числе и носительство ВПЧ [6]. Исследования, проведенные в разных городах России (Санкт-Петербург, Москва, Нижний Новгород), подтверждают наибольший удельный вес заболеваемости с 18–29 лет, в сочетании с другими сексуально-трансмиссивными инфекциями. Наблюдения, проведенные в Республике Мордовия с 2009 по 2014 гг., дают основания отметить, что основной пик обнаружения ВПЧ генитального типа приходится на возраст 18–27 лет и как моноинфекция встречаются крайне редко.
Клинически все проявления ВПЧ делятся на видимые невооруженным глазом проявления (клиническая форма) и невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики (субклиническую и латентную формы). Локализация аногенитальных кондилом может быть различной. В первую очередь это места возможной мацерации, малые половые губы, влагалище, клитор, устье уретры, область ануса, шейка матки, прилегающие кожные покровы [7, 8]. Наиболее часто патология шейки матки, обусловленная папилломавирусной инфекцией, течет в субклинической и латентной формах. Именно поэтому проблема диагностики фоновых заболеваний остается серьезной на сегодняшний день, так как представляет собой угрозу прогрессирования заболевания.
Попадая в организм, ВПЧ не всегда приводит к наличию заболевания. Это происходит при наличии предрасполагающих факторов: молодой возраст, раннее начало половой жизни, частые незащищенные половые контакты, большое количество половых партнеров, аборты в анамнезе, наличие других сексуально-трансмиссивных заболеваний, курение, прием алкоголя, беременность. Установлен факт развития вирусной инфекции на фоне изменений в иммунной системе организма, что естественно обусловливает необходимость иммунокоррекции при папилломавирусной инфекции [9]. Биологические факторы, такие как незрелость местных барьерных механизмов защиты, наличие цервикальных эктопий, неадекватная продукция цервикальной слизи, незрелость иммунного ответа, подверженность микротравмам, все это коррелирует с распространенностью ВПЧ-инфекции.
Сложность общей проблемы терапии папилломавирусной инфекции и в настоящее время остается актуальной ввиду дороговизны, малой эффективности и некомфортности способов лечения. Ни один из существующих методов лечения не превосходит другой, и частота рецидивов велика [10]. При назначении лечения необходимо руководствоваться предпочтениями пациента, эффективностью лечения, удобством в применении, нежелательными эффектами и, наконец, стоимостью.
Не вызывает сомнений необходимость удаления патологических образований, хотя локальная деструкция очагов позволяет излечить только участок эпителия с манифестацией вирусом, тогда как в окружающих тканях остается резервуар ВПЧ в неактивном состоянии.
Несмотря на большой выбор методов лечения, процент рецидивов остается высоким, хотя может оказаться и реинфекцией [11]. Не выработаны четкие рекомендации по лечению и наблюдению за женщинами с латентной ВПЧ, остается открытым вопрос о возможных вариантах назначения терапии при отсутствии клинических проявлений инфекции в сочетании с эктопиями шейки матки.
Цель нашего исследования — изучение диагностических критериев у женщин с фоновыми процессами шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, а также оценка эффективности комплексной терапии, основанной на применении деструктивных методов лечения, противовирусного и иммуномодулирующего препаратов.
Материалы и методы исследования
Нами проведено обследование 240 женщин репродуктивного возраста (18–44 лет) с доброкачественной патологией шейки матки, 160 исследованных из них были с эктопией шейки матки. Немаловажным критерием было наличие родов в анамнезе, минуя операции путем кесарева сечения. Пациентки с эктопией шейки матки были разделены на 3 группы: 1-я группа — 80 женщин с диагнозом «эктопия шейки матки», в лечебную тактику которых входил метод криодеструкции и радиоволновой метод аппаратом «ФОТЕК Е81М». 2-я группа — 80 пациенток, имеющих эктопию шейки матки в сочетании с ВПЧ урогенитального типа, лечебная тактика которых носила аналогичную методику 1-й группы исследованных. 3-я группа пациенток наряду с деструктивными методами велась в соответствии с противовирусной и иммуномодулирующей терапией. В алгоритм обследования групп женщин было включено: бактериоскопическое и бактериологическое исследование мазков, цитологическое исследование мазков, расширенная кольпоскопия, прицельная биопсия шейки матки с гистологической верификацией биоптата, диагностика отделяемого уретры и цервикального канала с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноферментного анализа крови (ИФА).
Критериями исключения из исследования были: тяжелые нарушения функции сердца, легких, печени и почек в стадии декомпенсации; беременность; прием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов в течение предшествующих 6 месяцев.
Для цитологического исследования материал забирали из цервикального канала, переходной зоны и экзоцервикса с помощью одноразовой цервикальной щеточки cyto-brush.
Забор материала для морфологической оценки осуществлялся с помощью биопсийной петли широкополосного радиоволнового аппарата «ФОТЕК Е81М», который позволил получить качественный материал, без участков обугливания и значительной деструкции тканей.
Контроль эффективности лечения проводился через 3, 6, 12 месяцев.
Результаты и обсуждения
В период обследования все женщины имели опыт сексуальных отношений. С целью оценки сексуального поведения был проведен анализ числа половых партнеров в анамнезе, учитывая половой путь передачи ВПЧ-инфекции.
Трое и более половых партнеров в анамнезе имели пациентки 1-й группы в 24,5% случаев, во 2-й и 3-й группе 60–83,5% обследованных. Опрос на наличие в анамнезе ВПЧ у пациенток и их партнеров показал, что во 2-й и 3-й группе в 37% случаев наблюдалась клиническая форма папилломатоза.
Несовершенство иммунологических реакций в организме, частая смена половых партнеров обуславливают высокую частоту заболеваний, передаваемых половым путем, в обеих группах.
Обращает на себя внимание высокая частота патологии шейки матки в анамнезе пациенток 2-й и 3-й групп исследований, лечение которым проводилось ранее. Эктопия, эндо- и экзоцервицит, эктропион наблюдались в 44,3% случаев.
Интересен факт контрацептивного анамнеза пациенток обследованных групп: в 1-й группе пациентки в 67,5% случаев пользовались барьерным методом контрацепции, 24,3% — принимали комбинированные оральные контрацептивы, 3,7% — пользовались физиологическим методом и 4,5% женщин на момент проведения обследовании и лечения не имели половых контактов. Во 2-й и 3-й группах обследованных превалировали пациентки с применением комбинированных оральных контрацептивов — 34,5%; барьерный метод контрацепции, а именно применение презервативов, использовали 15,4% женщин; 47,1% исследуемых не использовали никакие из методов контрацепции и 3% пациенток в течение исследования не имели половых контактов. Репродуктивный анамнез данных групп пациенток существенных особенностей не представлял, однако следует заметить, что во 2-й и 3-й группах исследованных число прерываний беременности превышало в 1,8 и 2,9 раза соответственно показатель 1-й группы. Вероятно, искусственный фактор травматизации шейки матки способствует проникновению ВПЧ в поврежденный эпителий, что создает неблагоприятные условия в процессе лечения шейки матки, возможность рецидива и осложнений фоновых процессов впоследствии.
Диагностика эктопий шейки матки, включающая в себя цитологическое обследование, была представлена простой пролиферацией цилиндрического эпителия, нейтрофилами и в некоторых случаях гистиоцитарными элементами. Во 2-й и 3-й группах в 2,5% цитологических обследований диагностирована дисплазия от 1-й до 3-й степени. В целях разрешения спорных результатов цитологического, кольпоскопического исследований всем пациенткам было проведено ДНК-типирование вируса папилломы человека методом ПЦР, что позволяло выявить женщин с повышенным риском развития в будущем цервикальной интраэпителиальной неоплазии и выбрать оптимальную стратегию ведения пациенток с назначением противовирусной терапии. 1-я группа пациенток с отрицательным результатом ВПЧ методом ПЦР. 2-я и 3-я группы женщин с положительным результатом ВПЧ, от низкоонкогенного до высокоонкогенного типов вируса, в 79,9% случаев.
Гистологический материал биоптата шейки матки представлен в 89% случаев во 2-й и 3-й группах паракератозом, дискератозом, койлоцитозом и воспалительной реакцией эпителия. В 1-й группе у 12% пациенток наблюдался слабовыраженный паракератоз, в 66,3% — прогрессирующая псевдоэрозия шейки матки с выраженным воспалением и в 11,7% папиллярная либо железистая эктопия шейки матки с эпидермизацией.
Лечение
Лечение пациенток 1-й группы включало в себя криодеструктивный метод, метод радиоволнового лечения шейки матки аппаратом «ФОТЕК Е81М», пациенткам 2-й группы назначался аналогичный метод лечения, но с учетом положительной ПЦР-диагностики противовирусная терапия не назначалась. Пациентки 3-й группы наряду с деструктивными методами лечения получали курсовые дозы противовирусных и иммуномодулирующих препаратов. Результат лечения оценивали через 3, 6, 12 месяцев. Оценивали процесс регенерации шейки матки в условиях проведения контрольной кольпоскопии, через 6 месяцев после лечения назначали повторное обследование ПЦР, через 10–12 месяцев повторяли цитологическое исследование.
Пациентки 3-й группы наряду с деструктивными методами лечения получали комбинированную противовирусную и иммуномодулирующую терапию. За 7–10 дней до проведения радиоволновой деструкции шейки матки либо криодеструкции назначался противовирусный препарат Изопринозин (инозин пранобекс) по схеме. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов. В результате чего в клетке нарушается синтез вирусных белков и снижается интенсивность размножения вируса. Способ применения и дозы: по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день внутрь, после еды, запивая небольшим количеством воды. Продолжительность лечения составляла 10 дней. Далее проводили 2 аналогичных курса с интервалом в 14 дней. Противопоказанием к назначению препарата была повышенная чувствительность к компонентам препарата. На пике проведения деструкции шейки матки назначали препарат Имунофан. Аптечная сеть иммуномодуляторов пестрит множеством препаратов, и вопрос иммунотерапии индивидуален в каждом конкретном случае. Наш выбор был основан на свойстве препарата оказывать иммуностимулирующее, детоксикационное действие, инактивировать свободнорадикальные и перекисные соединения. Действие Имунофана основано на нормализации работы иммунной и окислительно-антиокислительной систем организма. Способ применения и дозы препарата: Имунофан назначали курсами внутримышечно или ректально в разовой суточной дозе 50 мкг (1 ампула) и 100 мкг (1 свеча) в течение 10 дней, либо через день в течение 20 дней. Повторный курс рекомендовали через 3 месяца. Противопоказанием к назначению препарата была индивидуальная непереносимость.
Критериями положительной динамики считали: исследование признаков эпидермизации при проведении контрольной кольпоскопии, уменьшение площади поражения; отсутствие изменений в мазках при цитологическом исследовании; отрицательный результат обнаружения ДНК вируса папилломы человека при диагностике соскоба из уретры и цервикального канала методом ПЦР.
При подведении итогов в лечении пациенток трех исследуемых групп нами выявлено: в 1-й и 3-й группах процесс регенерации шейки матки наблюдался в 85,3% и 74,8% случаев соответственно. Цитологическое исследование в данных группах имело положительные результаты, практически в 90% случае цитограмма была без каких-либо особенностей. ПЦР-диагностика, проведенная контрольно через 12 месяцев после лечения в 3-й группе, дала следующие результаты: в 13,4% ВПЧ-тест высокого онкогенного риска был позитивным и в 7,5% наблюдался позитивный низкоонкогенный тест. Во 2-й группе исследованных в 64% случаев полноценной эпителизации шейки матки добиться не удалось, вероятна связь низкого потенциала резервных клеток эпителия и персистенции вируса. ВПЧ-тест существенных результатов не имел после деструктивных методов лечения и был позитивным в 93,7% случаев. При наблюдении за пациентами 2-й группы в течение 5–6 месяцев, частота рецидива генитальных папиллом составила до 56% и коррелировала с типом вируса, а именно с высокоонкогенными типами.
Выводы
- Назначение противовирусной и иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении фоновых заболеваний шейки матки в сочетании с папилломавирусной инфекцией, ввиду высокой ее распространенности, проведение деструктивных методов терапии позволяет добиться хорошего клинического эффекта с достоверным снижением частоты рецидивов папилломавирусной инфекции по отношению к традиционной монодеструкции. Позволяет, возможно, снизить заболеваемость предраком и раком шейки матки за счет снижения уровня репликации ДНК и экспрессии генов вируса, блокируя механизм злокачественной трансформации поврежденных клеток. Активирует иммунологические процессы в организме, направленные в свою очередь на инактивацию папилломавирусной инфекции;
- проводить скрининг на ВПЧ методом ПЦР всем женщинам с аногенитальнами проявлениями вируса и фоновыми процессами шейки матки;
- давать рекомендации по использованию барьерных методов контрацепции и ограничению случайных половых контактов.
Литература
- Апгар Б. С., Броцман Г. Л., Шпицер М. Клиническая кольпоскопия. Иллюстрированное рук-во. М.: Практическая медицина, 2012.
- Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. Рук-во для практикующего врача. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 144 с.
- Parkin D. M., Bray F. The burden of HPV-related cancers // Vaccine. 2006; 24: 3: 11–25.
- Коколина В. Ф., Малиновская В. В. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. М.: 2008. С. 44.
- Дамиров М. М. Кольпоскопия. Рук-во для врачей. М.: БИНОМ, 2013. 256 с.
- Кубанова А. А., Бутов Ю. С., Радзинский В. Е. и др. Комбинированное лечение остроконечных кондилом: современный взгляд с позиций доказательной медицины // Consilium Medicum. 2011; 1: 14–16.
- Кулаков В. И., Лопатина Т. В., Аполихина И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М., 2007. 106 с.
- Moscicki A. B. Ma Y., Jonte J., Miller-Benningfield S., Hanson E., Jay J., Farhat S. The role of sexual behavior and HPV persistence in predicting repeated infections with new HPV types // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 8: 2055–2065.
- Минкина Г. Н., Манухин И. Б., Франк Г. А. Предрак шейки матки. М., 2001. 118 с.
- Профилактика рака шейки матки: Рук-во для врачей. М.: МЕД пресс-информ, 2008. 56 с.
- Русакевич П. С., Ерохина О. А., Шелкович С. Е. Роль цитологического метода в исследовании шейки матки: учеб.-метод. пособие. Ч. 1. Минск: БелМАПО, 2013. 112 с.
Н. А. Андреева1, кандидат медицинских наук
А. С. Нечайкин, кандидат медицинских наук
О. В. Коблова
ФГБОУ ВПО МГУ им. Н. П. Огарева, Саранск
1 Контактная информация: andreeva-77@list.ru
Купить номер с этой статьей в pdf
