Клинико-патогенетическое обоснование применения рекомбинантного ИФН альфа-2? с антиоксидантами (токоферола ацетат и аскорбиновая кислота) у женщин в п

Оценена эффективность применения рекомбинантного интерферона (ИФН) в комплексной терапии у женщин после самопроизвольного выкидыша. Показано повышение эффективности реабилитации у женщин с применением рекомбинантного ИФН за счет коррекции гуморального и к




Clinico-pathogenetic rationale for the use of recombinant interferon alpha-2? antioxidant tocopherol acetate and ascorbic acid in women in the postoperative period after spontaneous miscarriage

The efficacy of the recombinant interferon (IFN) in complex therapy in women after spontaneous abortion was evaluated. Displaying improving the efficiency of rehabilitation in women using recombinant IFN by correcting the humoral and cellular immunity in the postoperative period.

В настоящее время охрана репродуктивного здоровья населения является приоритетной задачей государственной политики в области здравоохранения. Невынашивание беременности является серьезной медико-социальной проблемой. Наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин являются воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ). Самопроизвольный аборт относят к основным видам акушерской патологии. Частота самопроизвольного выкидыша составляет 15–20% от всех желанных беременностей [1]. Причины спорадического самопроизвольного аборта чрезвычайно разнообразны и не всегда четко обозначены [2–5]. Существующая в настоящее время в медицине тактика реабилитации этих женщин в постоперационном периоде заключается в проведении противовоспалительной, десенсибилизирующей, сокращающей, симптоматической терапии. Однако этот курс во многих случаях бывает недостаточным для полноценной реабилитации пациенток, что в дальнейшем может стать одной из причин бесплодия [6–9].

При длительном течении самопроизвольного аборта (начинающегося, неполного) возможно проникновение микрофлоры из влагалища в полость матки с последующим развитием хорионамнионита, амнионита, эндометрита. Инфицированный (лихорадочный) аборт может стать причиной генерализованных септических заболеваний. В зависимости от степени распространения инфекции выделяют неосложненный инфицированный (инфекция локализуется в матке), осложненный инфицированный (инфекция не выходит за пределы малого таза) и септический (процесс принимает генерализованный характер) аборт. Степень тяжести клинического аборта определяется в основном степенью распространения процесса [10–12].

При ведении таких пациенток абортцангом удаляются остатки плодного яйца, производят вакуум-аспирацию или кюретаж стенок полости матки.

Сама по себе операция хирургического аборта ведет к ослаблению местной барьерной системы; бактерии, составляющие нормальную цервикальную и влагалищную флору, в этих условиях могут проявить патогенные свойства. После удаления плодного яйца назначается антибактериальная, противовоспалительная терапия и физиотерапевтические процедуры.

В лечении инфекционно-воспалительных заболеваний традиционно применяются антибактериальные и химиотерапевтические препараты. Тем не менее, часто такая терапия не оправдывает возлагаемых на нее надежд. Это объясняется, прежде всего, резистентностью многих микроорганизмов к лекарственным средствам, имеющимся в арсенале практической медицины. То же самое можно сказать об антивирусных препаратах. Также не стоит упускать из виду и многочисленные нежелательные лекарственные реакции антибактериальных и химиотерапевтических средств: аллергические реакции, дисбактериоз, гепатотоксичность, иммуносупрессивное действие и прочее. Особенно это касается использования антибиотиков в терапии таких инфекций, при которых возбудитель имеет внутриклеточную локализацию на одной из стадий репродукции (хламидии, микоплазмы и другие) и использует для своего воспроизводства биохимический аппарат клетки носителя инфекта. В этих случаях обычно применяют высокоактивные антибиотики широкого спектра действия, подавляющие метаболические и синтетические процессы как возбудителя инфекции, так и клетки носителя инфекта. Кроме того, указанная терапия несет выраженные нежелательные лекарственные реакции [13–17].

Развивающийся после курса антибактериальной терапии синдром «иммунологической недостаточности» может привести как к персистенции возбудителя или рецидивам заболеваний, так и к возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы. Причина заключается в недостаточно быстром восстановлении иммунного статуса [9, 18, 19].

Все вышеописанное может приводить к хронизации воспалительных заболеваний половых органов и является причиной бесплодия, внематочных беременностей, тазовых болей, причиняющих страдания, и даже инвалидизации женщин в возрасте социальной активности. Это направляет мысль исследователей по пути внедрения новых лечебных методов. В настоящее время в арсенале практической медицины достойное место занимают препараты интерферонов. Интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиатора иммунитета обладают самым широким спектром действия.

Известно применение препарата Виферон®, суппозитории ректальные в комплексном лечении острых и хронических заболеваний урогенитального тракта у женщин. Виферон® оказывает противовирусное, иммуномодулирующее действие. Под воздействием препарата в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС 1-го и 2-го типа.

Повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, является причиной снижения противовирусной активности интерферона. Ацетат токоферола и аскорбиновая кислота, входящие в состав препарата Виферон®, являются мембраностабилизаторами, антиоксидантами, в сочетании с которыми противовирусная активность рекомбинантного интерферона альфа-2b возрастает в 10–14 раз. Кроме того, усиливается иммуномодулирующее действие интерферона на В- и Т-лимфоциты, нормализуется содержание IgE. Особенности введения лекарственной формы обеспечивают длительную циркуляцию в крови интерферона альфа-2b.

На основании вышеизложенного цель настоящего исследования: клинико-патогенетическое обоснование применения препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ в комплексной реабилитации женщин после самопроизвольного прерывания беременности.

В соответствии с целью исследования с мая 2010 по декабрь 2012 года на базе исследовательского центра ГУЗ ЛГБ № 4 «Липецк-Мед» обследованы 53 пациентки, госпитализированные с диагнозом «самопроизвольный выкидыш», или «аборт в ходу», или «неразвивающаяся беременность», или «анэмбриония» в возрасте от 18 до 40 лет, из которых 28 (52,8%) получали исследуемый препарат Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории 500 000 МЕ, по 1 суппозиторию 2 раза в день в течение 10 дней на фоне стандартной терапии, 25 (47,2%) входили в контрольную группу и получали только стандартную терапию. Диагноз устанавливался на основании характерных клинических проявлений, лабораторной и ультразвуковой диагностики. В зависимости от клинического состояния пациентки и лабораторных данных выбирался конкретный препарат в качестве общепринятой терапии из следующего перечня: ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней, доксициклин 200 мг внутрь в первый прием, затем 100 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней, азитромицин 1,0 г внутрь, однократно, цефазолин внутримышечно 1,0 г 2 раза в сутки в течение 5–7 дней, амикацин 0,5 г внутримышечно 2 раза в день в течение 3–5 дней, Метрогил внутривенно капельно 100 мл 1 раз в день в течение 3–5 дней, метронидазол 1 таблетка 3 раза в день в течение 7 дней.

В качестве противовоспалительной терапии применялся внутримышечно кальция глюконат по 5,0 мл 1 раз в день или хлористый кальций внутривенно по 10,0 мл в течение 10 дней.

По показаниям назначался окситоцин по 1,0 мл внутримышечно 1 раз в день. Также все пациентки получали общую магнитотерапию в течение 10 дней.

В качестве критериев эффективности и безопасности комплексной терапии женщин после самопроизвольного прерывания беременности с применением препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ использовали данные оценки клинико-иммунологических показателей до и после лечения в основной и контрольной группах.

В рамках протокола исследования всем пациенткам, скринированным и рандомизированным в исследовании, проводилась операция выскабливания — либо планово, в случае уже установленного диагноза неразвивающейся беременности, либо экстренно, в случае самопроизвольного выкидыша, аборта в ходу.

В возрастной структуре пациентки распределились следующим образом: 18–24 года — 10 человек (4 в основной группе и 6 в контрольной), от 25–29 лет — 23 человека (15 в основной и 8 в контрольной), от 30–34 лет — 13 человек (6 в основной и 7 в контрольной), старше 35 лет — 7 человек (3 в основной и 4 в контрольной).

Начало менструальной функции у обследуемых в возрасте до 13 лет — у 12 человек (6 в основной и 6 в контрольной), в 13 лет — у 16 пациенток (9 в основной и 5 в контрольной), в 14 лет — у 14 (9 в основной и 5 в контрольной) и 15 и старше лет у 11 человек (4 в основной и 7 в контрольной).

При сборе акушерско-гинекологи­ческого анамнеза выявлено:

  • женщины с первой беременностью — 17 пациенток, из них в основной группе — 11, в контрольной — 6;
  • повторно беременные — 36 (17 в основной и 19 в контрольной), при этом у 12 пациенток — 3-я беременность, у 6 — 4-я и у 4 женщин — более 5 беременностей.

Исходы предыдущих беременностей у женщин, принимавших участие в исследовании, распределились следующим образом: родов — 20 (самостоятельных — 18, кесарево сечение — 2), абортов — 14, самопроизвольных выкидышей — 11, неразвивающихся беременностей — 9.

По данным анамнеза гинекологических заболеваний: эрозия шейки матки — у 7 пациенток в основной группе, у 4 — в контрольной; миома матки — у 2 пациенток в основной группе, у 1 — в контрольной; эндометриоз — у 1 пациентки в контрольной группе; хронический сальпингоофорит — у 4 пациенток, по 2 в каждой группе терапии.

Ранее проведенные гинекологические операции отмечались у 1 пациентки в основной группе и у 2 в контрольной.

Наличие сифилиса, гонореи, трихомониаза, цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекций, кандидоза в анамнезе все пациентки отрицали; уреаплазмоз в анамнезе наблюдался у 2 женщин в контрольной группе и у одной — в основной, хламидиоз — у 3 в контрольной группе и у одной — в основной, микоплазменная инфекция — у одной пациентки в контрольной группе.

По данным анамнеза жизни предыдущие оперативные вмешательства (кроме гинекологических) были отмечены у 4 пациенток контрольной группы (аппендэктомия) и у 4 пациенток в основной (1 случай — аппендэктомия, 1 случай — пересадка роговицы глаза, 1 случай — вскрытие абсцесса ягодицы, 1 случай — оперативное лечение перелома ключицы).

При поступлении диагноз «самопроизвольный выкидыш» составил 26,4% (всего 14 человек, 8 в основной, 6 в контрольной группе), неразвивающаяся беременность — 60,4% (всего 32 человека, 16 в основной группе, 16 в контрольной), аборт в ходу — 7,5% (всего 4 человека, 2 в основной группе, 2 в контрольной), анэмбриония — 5,7% (всего 3 человека, 2 в основной группе, 1 в контрольной).

По данным гинекологического осмотра на день скрининга у двух пациенток в основной группе наблюдались признаки эрозии шейки матки, аналогичная картина.

При анализе динамики клинических симптомов на фоне проводимой терапии выявлено достоверное снижение продолжительности болевого синдрома и уменьшение интенсивности кровянистых выделений из влагалища в основной группе (р < 0,05).

Результаты сравнения продолжительности периода болевого синдрома в процессе лечения пациенток обеих групп приведены в табл. 1.

Сравнение средней продолжительности периода болевого синдрома

Из результатов, приведенных в табл. 1, следует, что средняя продолжительность периода болевого синдрома в основной группе пациенток меньше, чем в контрольной группе, и соответствовала 4,75 ± 0,56 против 6,08 ± 0,94 соответственно. При этом также было отмечено, что более низкое среднее значение этого показателя в основной группе определилось достоверно меньшим числом пациенток, продолжительность периода болевого синдрома у которых составила 10 дней и более: у 10,7% и у 36% (p = 0,02) во 2-й и 1-й группах соответственно.

При оценке продолжительности периода кровянистых выделений в основной группе по сравнению с группой контроля выявлено сокращение продолжительности периода кровянистых выделений, а также достоверное уменьшение (р < 0,05) количества больных (выраженное в процентах от исходного числа пациенток) с кровянистыми выделениями в основной группе по сравнению с группой контроля. Также была рассмотрена динамика интенсивности (обильные или умеренные) и характера выделений, то есть изменение выделений с кровянистых на слизистые. Таким образом, можно отметить, что в основной группе быстрее изменялся и характер выделений (прекращение кровянистых выделений и появление слизистых), и их интенсивность (от обильных к умеренным).

Данные о динамике характера и интенсивности выделений у пациенток представлены в табл. 2.

При оценке динамики числа лейкоцитов при микроскопии мазка из цервикального канала, к 10-му дню среднее значение числа лейкоцитов в контрольной группе (без препарата Виферон®) снизилось (с 44,0 ± 9,0 до 38,05 ± 5,23), хотя и не достоверно, тогда как в основной группе (с препаратом Виферон®) среднее значение практически не изменилось (42,79 ± 8,14 и 42,9 ± 5,65 в 0-й и 10-й дни исследования соответственно).

При оценке иммунологического статуса и динамики изменения показателей основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови (Ig A, M и G) и циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК) существенных изменений в исследуемых группах выявлено не было. Все показатели к 14-м суткам наблюдения находились в пределах референсных значений (табл. 3).

Как следует из результатов приведенной таблицы, в обеих группах уровни иммуноглобулинов и ЦИК не выходили за пределы нормальных значений.

Результаты показателей гуморального иммунитета (иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA и ЦИК) в каждой группе путем сравнения данных о количестве пациенток с увеличением или снижением значений исследованных параметров к 14-му дню по отношению к исходным данным с использованием биноминального критерия в обеих группах не выходили за пределы нормальных значений.

Динамика изменений клеточного иммунитета в каждой группе на основе данных о количестве пациенток с увеличением или снижением значений исследованных параметров к 14-му дню по отношению к исходным значениям (с использованием биноминального критерия) представлена в табл. 4 и 5.

Средние значения показателей гуморального иммунитета

Показатели клеточного иммунитета у пациенток обеих групп до лечения были сопоставимы и не выходили за границы нормативных значений.

При оценке исследованных показателей клеточного иммунитета было отмечено, что содержание всех субпопуляций лимфоцитов в обеих группах до начала лечения и после курса терапии находилось в пределах нормальных референсных значений. Отсутствие изменений в показателях оценки клеточного иммунитета, исходно находившихся в пределах нормы, говорит о том, что включение препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ в комплексное лечение при реабилитации женщин после самопроизвольного прерывания беременности не вызывает излишней стимуляции и/или угнетения нормального иммунного ответа.

Более того, при оценке динамики параметров клеточного иммунитета можно было отметить, что в основной группе к 14-му дню наблюдения снижение уровня значений основных эффекторов воспаления: СD3+CD19, СD3+CD8+ и CD3+CD16+/CD56 было достоверно меньше (р < 0,05), чем в контрольной группе. При этом в контрольной группе наблюдалась тенденция к приросту уровня значения NK-клеток CD3CD16+/CD56+. Такая динамика показателей может свидетельствовать о меньшей предрасположенности к хронизации инфекционного процесса у пациенток основной группы.

При оценке динамики основных критериев оценки эффективности проведенной в обеих группах терапии можно отметить, что на фоне проводимой комплексной терапии наблюдалась более выраженная положительная динамика регресса воспалительного процесса за счет взаимосвязи всех механизмов регуляции иммунной системы, участвующих в формировании воспалительной реакции.

Таким образом, одновременное назначение препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ и антибактериальных лекарственных средств в комплексной терапии после оперативного лечения самопроизвольного прерывания беременности с целью профилактики снижения риска инфицирования матки позволяет быстрее добиться эффекта за счет одновременного подавления функциональной активности возбудителя антимикробным средством и повышения иммунологической реактивности организма вследствие применения препарата Виферон®, обладающего иммуномодулирующей активностью.

Включение препарата Виферон® (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный) суппозитории ректальные 500 000 МЕ в комплексную терапию женщин после самопроизвольного прерывания беременности повышает эффективность лечения, так как приводит к нормализации клинической симптоматики, что проявляется более выраженной регрессией процессов острого воспаления. Это является важным фактором в восстановлении репродуктивного здоровья женщины.

Литература

  1. Тихомиров А. Л., Лубнин Д. М. Основы репродуктивной гинекологии. М.: Медпрактика, 2003. 199 с.
  2. Mowbray J. F., Underwood J., Gill F. J. 3d. Familial recurrent spontaneous abortions // Am. Reprod. Immunol. 2001. V. 26, № 1. P. 17–18.
  3. Кулаков В. И., Прилепская В. Н. Практическая гинекология. М.: Медпресс-информ, 2006. 735 с.
  4. Радзинский В. Е., Оразмурадова А. А. Ранние сроки беременности. М.: StatusPraesens, 2009.
  5. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невынашивание беременности. М.: МИА, 2010. 533 с.
  6. Mc Inture J. A., Mc Connachie R. P., Taylor C. G. et al. Clinical immunological and genetic definition of primary and secondary recurrent spontaneous abortions // Fertil. W. Steril. 2001. Vol. 42. № 6. P. 849–855.
  7. Воропаева Е. В. Самопроизвольный аборт: патоморфоз, этиология, патогенез. Клинико-морфологическая характеристика. Реабилитация. Дис. … докт. мед. наук. Челябинск, 2011.
  8. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Восходящее инфицирование фетоплацентарной системы. М., 2006.
  9. Тареева Т. Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогноз, профилактика). Автореф. дисс. д.м.н., М., 2000. 46 с.
  10. Regan L., Braude P. R., Trembath R. L. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion // Brit. Med. J. 2001. Vol. 298. № 6698. P. 541–545.
  11. Кулаков В. И., Серов В. Н., Адамян Л. В. Руководство по охране репродуктивного здоровья. М.: Триада-Х, 2001. 568 с.
  12. Новиков Е. И., Глуховец Б. И., Шугалей Д. В. значение восходящего инфицирования последа в патогенезе поздних самопроизвольных выкидышей // Акушерство и женские болезни. 2008. № 2, с. 56–59.
  13. Gravett M. G., Hummel D., Esschenbach D. A., Holmes K. K. Preterm Labor Associated with Subclinical Amniotic Fluid Infection and with bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 67. № 2. P. 229–237.
  14. Балханов Ю. С. Возможности восстановления морфофункциональной способности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности. Дис. … канд. мед. наук. Пермь, 2009.
  15. Галактионов В. Г. Иммунология. М.: РИЦ МДК, 2000. С. 421–423.
  16. Леонова О. Н. Реабилитация репродуктивной системы женщин после ранних потерь беременности: Дис. … канд. мед. наук. М., 2012.
  17. Медведев Б. И., Казачкова Э. А., Казачков Е. Л. Особенности местного иммунитета при ассоциированных с хламидиями хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза женщин // Жур. Микробиологии. 2000. № 2. С. 89–92.
  18. Джибенава Г. Г., Головистиков И. Н., Хулишвили К. Т. Иммунологические показатели при привычном невынашивании беременности // Акуш. и гинек. 2001. № 1. С. 41–43.
  19. Малиновская В. В., Деленян Н. В., Ариненко Р. Ю. Виферон. Руководство для врачей. М., 2006. 187 с.

Е. П. Федорова*
Н. В. Зароченцева**,
доктор медицинских наук
И. В. Полеско***, 1, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская****, доктор биологических наук, профессор

* ГУЗ ГБ № 4 «ЛипецкМед», Липецк
** ГБУЗ МО МОНИИАГ, Москва
*** ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
**** ФГБУ НИИ ЭиМ им. Н. Ф. Гамалеи, МЗ РФ Москва

1 Контактная информация: polesko@list.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт