Оценка терапевтической эквивалентности и безопасности оригинального и дженерического небулизированного будесонида у детей с острым обструктивным ларин

В работе проведена сравнительная оценка терапевтической эквивалентности и безопасности оригинальной и дженерической формы препаратов небулизированного будесонида у детей в возрасте 1–3 лет со стенозом гортани 1-й и 2-й степеней.




Estimation of therapeutic relevance and safety of original and generic forms of nebulized budesonide in children suffering from acute obstructive laryngitis

The work concentrates on comparative estimation of therapeutic relevance and safety of original and generic forms of nebulized budesonide preparations in children at the age of 1–3 years suffering from 1st–2nd degree of larynx stenosis.

Оценка терапевтической эквивалентности и безопасности оригинального и дженерического небулизированного будесонида у детей с острым обструктивным ларингитом

Острый обструктивный ларингит (круп) (МКБ-10: J05.0) у детей в возрасте от одного года до трех лет в большинстве случаев является самоограничивающимся заболеванием. Однако у 20–40% детей он может сопровождаться тяжелой обструкцией верхних дыхательных путей, что требует оказания неотложной помощи [1]. В настоящее время препаратами первой линии выбора при лечении крупа являются глюкокортикостероиды (ГКС), среди которых преимущество имеет небулизированный будесонид (НБ) [2–5].

Будесонид — глюкокортикостероид с выраженным местным противовоспалительным действием, ингибирующий высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками, эозинофилами и Т-лимфоцитами. Сродство будесонида к глюкокортикостероидным рецепторам в 15 раз выше, чем у преднизолона [6]. Будесонид также обладает антианафилактическим действием, эффективно уменьшая обструкцию бронхов и реактивность дыхательных путей при ранних и поздних фазах аллергических реакций. При ингаляционном введении после системной абсорбции в легких и кишечнике будесонид характеризуется ускоренным метаболизмом, что практически исключает возможность наступления побочных эффектов и обеспечивает безопасность его применения даже у детей первых лет жизни [3, 7]. Более 20 рандомизированных клинических исследований, метаанализы, Кокрановский систематический обзор подтвердили высокую клиническую эффективность суспензии будесонида в лечении острого обструктивного ларингита (ООЛ) у детей [8–10].

Кроме того, введение ГКС с помощью небулайзера обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта, позволяет избежать нежелательных «системных» реакций, оптимально для использования в амбулаторных условиях, в т. ч. на дому, практически не оказывает психотравмирующего действия на ребенка, что значительно повышает успех лечебных мероприятий [3, 11].

В Свердловской области применение НБ (Пульмикорт®, Astra Zeneca) на этапах оказания медицинской помощи с использованием компрессорного струйного небулайзера (OMRON CХ) для лечения крупа у детей внедрено с 2002 года, что позволяет купировать стеноз гортани у каждого третьего госпитализированного пациента, предотвращенный экономический ущерб при внедрении данного алгоритма ежегодно составляет более полумиллиона рублей [12–15].

В настоящее время в РФ суспензия будесонида для небулайзера Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva включены в показания к применению у детей с крупом с 6 мес. При лечении синдрома крупа будесонид назначается в дозе 2 мг в сутки (едино­временно или в 2 приема по 1 мг с интервалом в 30 мин. (Инструкции по медицинскому применению препаратов Пульмикорт® и Буденит Стери-Неб, 2011.)

С 2011 года линейные педиатрические бригады скорой медицинской помощи (СМП) в г. Екатеринбурге оснащены небулайзерами нового поколения, производящими аэрозоль по mech (англ. сетка) технологии, использующими вибрирующую мембрану для генерации аэрозоля [11]. Появление в арсенале врача новых типов небулайзеров и лекарственных средств для лечения крупа у детей послужило причиной проведения данного исследования.

Целью настоящего исследования было оценить сравнительную терапевтическую эквивалентность и безопасность оригинального и дженерикового НБ (Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva соответственно) при использовании различных типов небулайзеров у детей при остром обструктивном ларингите.

Материалы и методы исследования

Работа проводилась на базе МБУ «Станция скорой медицинской помощи им. Капиноса В. Ф.» и МАУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга в два этапа. Дизайн исследования: открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах. Методом простой рандомизации в исследование включено 186 детей с крупом, госпитализированных в детское инфекционное отделение МАУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга в 2012–2013 гг. врачами СМП (табл. 1). Критериями включения являлись возраст детей с одного года до трех лет и начало болезни не позднее двух суток.

Степень стеноза гортани оценивалась по модифицированной балльной шкале Westley [14], в соответствии с которой круп 1-й степени регистрировался при сумме баллов от 3 до 5, круп 2-й степени от 5 до 8 баллов (табл. 2).

Пациенты, вошедшие в исследование

Для сравнения динамики клинических симптомов крупа при использовании оригинального и дженерикового НБ (1-й этап) в исследование включены 109 детей с крупом 1-й и 2-й степени (средний возраст 3,1 ± 0,1 года), обратившихся за медицинской помощью на СМП на 1,7 ± 0,3 дня от начала болезни (табл. 2).

В зависимости от стартовой терапии на первом этапе исследования все пациенты были разделены на группы (табл. 2). НБ доставлялся через мембранный небулайзер (OMRON MicroAIR U-22) в разовой дозе 0,5 мг с объемом наполнения 1,0 мл без разведения, длительность ингаляции составляла 2,5 мин.

На 2-м этапе исследования, для сравнительной оценки влияния типа небулайзера на динамику симптомов крупа, в исследование включены 77 детей с крупом 1-й и 2-й степени (средний возраст 3,2 ± 0,1 года), обратившихся на СМП за медицинской помощью на 1,8 ± 0,3 дня от начала болезни. Ингаляции будесонида проведены через струйный (n = 40) и мембранный (n = 37) небулайзеры (табл. 2). Через компрессорный небулайзере (OMRON CХ) препарат доставлялся в дозе 0,5 мг (1 мл), который разводился в 3 мл 0,9% физиологического раствора, при этом объем наполнения составлял 5 мл, а время ингаляции 12,5 мин. В стационаре ингаляции будесонида не проводились. Все наблюдаемые пациенты имели первый эпизод обструкции верхних дыхательных путей.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладных программ Excel, результаты считались достоверными при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Динамика общей суммы баллов, характеризующих выраженность клинических симптомов стеноза 1-й и 2-й степени при различной стартовой терапии и в контрольной группе, отражена на рис. 1 и 2.

Данные, представленные на рис. 1, свидетельствуют о том, что назначение на СМП НБ при стенозе гортани 1-й степени существенно повлияло на динамику общей суммы баллов, характеризующих клиническую картину крупа. В отличие от детей, не получавших стероиды, стеноз гортани купировался уже через 3 часа пребывания ребенка в стационаре, причем достоверной разницы по сумме баллов в группах детей, получивших оригинальный и дженериковый НБ, не получено (p = 0,46). В то время как у детей, не получавших стероиды на СМП, стеноз гортани 1-й степени купировался только через 12 часов от начала лечения.

В последующие часы наблюдения в стационаре после купирования стеноза гортани 1-й степени у больных сохранялись симптомы, выраженность которых в течение первых суток динамично снижалась. В табл. 3 представлена динамика клинических симптомов крупа, выраженная в баллах в группах сравнения при стенозе гортани 1-й степени. При использовании оригинального НБ через 6 часов после проведения ингаляции средняя балльная характеристика выраженности инспираторной одышки, участия в акте дыхания вспомогательной мускулатуры и характера кашля была несколько ниже, чем в группе пациентов, у которых применялся дженериковый НБ (p < 0,009; p < 0,001; p < 0,00001 соответственно). Однако к концу первых суток эти различия были нивелированы.

Динамика клинических симптомов крупа при стенозе гортани 1-й степени в группах сравнения, выраженная в баллах

Динамика клинических симптомов крупа при стенозе гортани 2-й степени

Аналогичные результаты получены и при анализе клинических симптомов у детей со стенозом гортани 2-й степени (рис. 2, табл. 4).

Так, уже на этапе приемного отделения стационара общая сумма баллов, характеризующих тяжесть заболевания, снизилось в полтора раза, а через 6 часов от начала лечения стеноз был купирован в обеих группах. В последующие часы наблюдения после купирования стеноза гортани 2-й степени к концу первых суток в обеих группах пациентов сохранялся лишь незначительный малопродуктивный кашель. В группе детей, не получавших стероиды на СМП, стеноз гортани 2-й степени сохранялся и к 24-му часу от начала госпитализации. Достоверной разницы по общей сумме баллов, характеризующих выраженность клинических симптомов при стенозе гортани 2-й степени в группах детей, получивших оригинальный и дженериковый НБ, получено не было (p > 0,05).

Установленные различия в динамике некоторых клинических симптомов после купирования стеноза гортани 1-й и 2-й степени у пациентов сравниваемых групп в первые сутки наблюдения, по-нашему мнению, не имеют клинического значения. Тяжесть состояния при данном заболевании определяется наличием стеноза гортани, который был купирован в течение первых часов после ингаляции будесонида одинаково быстро, независимо от применяемого препарата.

Указаний на развитие нежелательных явлений при использовании оригинального и дженерикового НБ в исследовании не зафиксировано.

На 2-м этапе исследования, для сравнительной оценки влияния типа небулайзера на динамику симптомов крупа, в двух группах детей для ингаляции будесонида были использованы компрессорный и мембранный небулайзеры (рис. 3). Уже с этапа приемного отделения стационара отмечена достоверная разница в общей сумме баллов у детей, получивших НБ через разные типы небулайзеров. При использовании мембранного небулайзера стеноз гортани купировался быстрее, чем при использовании струйного небулайзра (p < 0,0001). В дальнейшем, в течение суток наблюдения, выраженность респираторных симптомов в баллах оставалась достоверно выше у больных, получивших НБ через струйный небулайзер.

Сравнительная клиническая эффективность небулизированного будесонда

На рис. 4 показано, что уже с этапа приемного отделения стационара отмечена достоверная разница в общей сумме баллов у детей со стенозом гортани 2-й степени, получивших НБ через различные типы небулайзеров (p < 0,0001)

Общая сумма баллов, характеризующих выраженность клинических проявлений крупа, оказалась значительно ниже у детей, получивших на СМП НБ через мембранный небулайзер (p < 0,0001). Через 3 часа от начала лечения в этой группе пациентов стеноз гортани был купирован, тогда как у детей, ингалировавшихся на струйном небулайзере, стеноз гортани купировался только через 12 часов.

На наш взгляд, мембранные небулайзеры позволяют преодолеть недостатки традиционных струйных небулайзеров. Они используют меньший объем наполнения [11], что сокращает время небулизации в 5 раз. Низкоскоростной аэрозоль (0,25 мл/мин) дает возможность мембранному небулайзеру увеличить депозицию препарата в верхних дыхательных путях, что наиболее важно для детей с крупом, и в 3 раза сократить длительность стеноза гортани.

Выводы

  1. Для купирования крупа у детей преимущество имеют небулизированные стероидные препараты.
  2. Установлена терапевтическая эквивалентность препаратов небулизированного будесонида (Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva) для купирования крупа у детей.
  3. Однократное использование препаратов небулизированного будесонида (Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva) в дозе 0,5 мг для купирования крупа у детей не сопровождается развитием нежелательных явлений.
  4. Эффективность купирования крупа у детей зависит от типа небулайзера. Использование мембранного небулайзера (OMRON MicroAIR U-22) на этапе СМП сокращает длительность стеноза гортани в 3 раза.

Литература

  1. Dominic A. Fitzgerald, Henry A. Kilham. Croup: assessment and evidence-based management // MJA. 2003; 179 (7): 372–377.
  2. Геппе Н. А., Колосова Н. Г. Острый стенозирующий ларинготрахеит у детей // Фарматека. 2013. № 15 (268). С. 40–43.
  3. Когут Т. А., Емеличева Л. Г., Ратынская Н. В. Стенозирующий ларингит у детей. Учебное пособие. Ярославль, 2013. С. 39.
  4. Геппе Н. А., Селиверстова Н. А., Малахов А. Б. и др. Ингаляционные кортикостероиды (пульмикорт) для небулайзерной терапии у детей // Бронхиальная астма у детей. Руководство. Компакт-диск. 2001.
  5. Бакрадзе М. Д., Дарманян А. С., Таточенко В. К. Рациональная терапия крупа у детей // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 5. С. 32–36.
  6. Ausejo M., Saenz A., Pham B., Kellner J. D. et al. The effectiveness of glucocorticoids in treating croup: meta-analysis // BMJ. 1999; 319 (7210): 595–600.
  7. Hvizdos K. M., Jarvis B. Budesonide inhalation suspension. A review of its use in infants, children and adults. with inflammatory respiratory disorders // Drugs. 2000; 60: 1141–1178.
  8. Russell K. F., Liang Y., O’Gorman K., Johnson D. W., Klassen T. P. Glucocorticoids for croup // Cochrane Database Syst Rev. 2011, Jan 19; (1).
  9. Geelhoed G. C., Macdonald W. B. Oral and inhaled steroids in croup: a randomized, placebo-controlled trial // Pediatr Pulmonol. 1995; 20 (6): 355–361.
  10. Guideline for the diagnosis and management of croup. Alberta Clinical Practice Guidelines, 2005.
  11. Авдеев С. Н. Новое поколение небулайзеров // Consilium medicum. 2007. Т. 9. № 7. С. 5–9.
  12. Царькова С. А., Ваисов Ф. Д., Старикова М. Г. Принципы неотложной терапии крупа у детей на догоспитальном и госпитальном этапах // Здравоохранение Урала. 2002. № 2. 19–25.
  13. Царькова С. А. Клиническая эффективность пульмикорта суспензии в неотложной терапии крупа у детей // Неотложная терапия. 2002. Вып. 67. № 1–2. С. 54–7.
  14. Царькова С. А. Клинико-организационное руководство по оказанию неотложной помощи детям с острой обструкцией дыхательных путей (территориальный стандарт). 2003. С. 13–20.
  15. Царькова С. А., Абелевич М. М. Небулизированный будесонид (суспензия пульмикорта) при острой обструкции дыхательных путей у детей // Педиатрическая фармакология. 2003, № 2. С 36–39.

С. А. Царькова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО УГМУ МЗ РФ, Екатеринбург

Контактная информация: tsarkova_ugma@bk.ru


Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:



Вход на сайт