Фармакотерапия артериальной гипертензии у пожилых больных

Вопросы рациональной фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) и оптимального выбора антигипертензивных лекарственных средств важны и актуальны для самых разных категорий больных, однако особое значение они приобретают для пациентов, у которых имеют место разнообразные сопутствующие состояния, заболевания и факторы риска. Все это в полной мере относится к пациентам пожилого и старческого возраста, у которых помимо АГ имеется большой спектр сочетанной патологии. Частыми сопутствующими заболеваниями у них являются ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), заболевания желудочно-кишечного тракта, патология щитовидной железы, метаболический синдром и пр. Эти заболевания в значительной степени повышают риск общей и сердечно-сосудистой смертности, что требует совершенствования тактики ведения пациентов пожилого возраста [1, 2].

Рациональный выбор фармакотерапии требует также учета ряда факторов, от которых зависит выбор того или иного класса лекарственных средств. У лиц пожилого и старческого возраста в первую очередь следует учитывать особенности формирования и патогенеза повышенного артериального давления (АД) и особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов [3].

Особенности АГ у пожилых

Хотя причины, приводящие к развитию АГ, одинаковы у всех больных независимо от возраста, у пожилых в процессе старения появляются дополнительные предпосылки к развитию АГ, такие как гипоксическое повреждение и возрастная функциональная перестройка диэнцефально-гипоталамических структур головного мозга, возрастные изменения симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС); возрастное снижение эластичности, повышение ригидности, а также атеросклеротические изменения аорты и крупных артерий; усугубление дисфункции эндотелия сосудов и уменьшение его способности продуцировать вазодилатирующие субстанции; ишемические изменения почек и сердца; ухудшение реологии крови, микроциркуляции и тканевого метаболизма; увеличение массы тела, снижение физической активности, нарастание длительности вредных привычек.

Отмечается низкая концентрация альдостерона плазмы, которая коррелирует с уровнем ангиотензина и активностью ренина плазмы. Все это определяет особенности и формирование наиболее распространенного варианта АГ у лиц пожилого возраста — изолированной систолической АГ (ИСАГ), для которой характерно увеличение жесткости аорты и крупных артерий, снижение демпфирирующей роли волны крови крупными и мелкими артериями, повышение систолического АД (САД) и снижение диастолического АД (ДАД). Распространенность ИСАГ составляет 0,1% среди лиц в возрасте до 40 лет, 0,8% — в возрасте 40–49 лет, 5% — в возрасте 50–59 лет, 12,6% — в возрасте 60–69 лет и 23,6% — в возрасте 70–80 лет. Это увеличение числа больных с ИСАГ связывают с тем, что повышение САД происходит, по меньшей мере, до 80-летнего возраста, в то время как ДАД после 50 лет либо остается на прежнем уровне, либо имеет тенденцию к снижению [2]. Данные Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что у лиц всех возрастных групп риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, в том числе инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, атеросклероз периферических артерий) имеет тесные корреляционные связи, прежде всего, с уровнем систолического, а не диастолического АД. Риск развития хронической сердечной недостаточности в ходе 34-летного наблюдения оказался в 2,3 раза выше у мужчин и в 3,0 раза выше у женщин при сравнении групп лиц с самыми низкими и с самыми высокими показателями систолического АД.

У пациентов старше 60 лет может встречаться своеобразная форма АГ с частыми кратковременными, малосимптомными подъемами АД до высоких цифр, которые чередуются падением АД ниже нормальных значений. Подобные эпизоды могут наступать либо без видимой причины, либо в результате приема малых доз антигипертензивных препаратов. Качество жизни у таких пациентов значительно ухудшается, прежде всего, из-за страха ожидания очередного подъема или падения АД. Назначение антигипертензивных препаратов даже в небольшой дозе может приводить к усугублению тяжести гипотонических состояний. В патогенезе данного варианта АГ важную роль играют нарушения вегетативной нервной системы на различных уровнях, связанные с возрастными дегенеративными изменениями.

Особенностями АГ у пожилых являются также «псевдогипертония», связанная в первую очередь с повышением жесткости сосудов, «гипертонией белого халата», повышенная вариабельность АД, а также эпизоды постпрандиальной и ортостатической гипотонии. АГ у пожилых пациентов часто сопровождается метаболическими нарушениями (дислипидемия, сахарный диабет, подагра, ожирение), наличие которых повышает общий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Наличие гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых пациентов увеличивает риск внезапной смерти. Снижение клубочковой фильтрации и функции почек с возрастом требует динамического наблюдения за уровнем мочевины, креатинина и электролитов.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов у пожилых

С возрастом прогрессируют процессы, которые существенно влияют на биодоступность и, в конечном счете, на эффективность лекарственных средств. Большое значение имеют возрастные изменения желудочно-кишечного тракта (гипокинезия желудка и кишечника, атрофические изменения их слизистой оболочки, уменьшение кровотока), приводящие в итоге к замедлению скорости опорожнения желудка и уменьшению активной абсорбции.

Уменьшение мышечной массы, общего и процентного содержания воды в организме, объема плазмы, концентрации альбуминов и содержание жировой ткани, а также возрастные атеросклеротические изменения в сосудах также способствуют уменьшению объема распределения водорастворимых и жирорастворимых веществ. Изменяется скорость фармакокинетических процессов, определяющих как скорость биотрансформации ксенобиотиков из-за уменьшения активности ферментов печени и снижения ее кровоснабжения, так и скорость почечной экскреции лекарственных средств. С возрастом уменьшается масса почек, число функционирующих клубочков, скорость почечного кровотока (у больных старше 70 лет он в 2 раза ниже, чем у лиц среднего возраста) и клубочковой фильтрации.

Также с возрастом меняется плотность рецепторов, динамика ионных каналов, активность ферментных систем, ответственных за формирование фармакологического эффекта на лекарственные препараты, ослабляются гомеостатические механизмы, что часто может приводить к гипотоническим состояниям при антигипертензивной терапии, гипогликемии при лечении сахароснижающими средствами.

Принципы антигипертензивной терапии у пожилых

Все перечисленные выше факторы определяют особенности подхода и принципы антигипертензивной фармакотерапии у пожилых больных:

• при подборе адекватных доз антигипертензивных препаратов обязателен контроль АД в положении как сидя, так и стоя;
• следует избегать резкого снижения АД, особенно при появлении и/или усугублении сердечной недостаточности;
• начинать лечение желательно с монотерапии каким-либо антигипертензивным препаратом в малой дозе, которую постепенно, с интервалом в несколько недель, увеличивают до достижения достаточного антигипертензивного эффекта, что позволяет избежать плохо переносимого пожилыми пациентами быстрого снижения АД и ортостатических нарушений, сопровождающихся усугублением мозговой и почечной недостаточности, с другой стороны, дает возможность постепенно найти минимальную эффективную дозу и далее продолжать лечение с низкой вероятностью побочных эффектов;
• индивидуальный выбор препаратов для начального лечения следует проводить с учетом сопутствующей патологии, индивидуальных патофизиологических особенностей АГ, показаний и ограничений для отдельных групп препаратов;
• следует отдавать предпочтение длительно действующим препаратам, обладающим наиболее оптимальным метаболическим профилем;
• не следует применять препараты, способные вызвать ортостатическую гипотонию (α-адреноблокаторы) и нарушение когнитивных функций (центральные α-2-адренергические агонисты).

Особое внимание в Европейских и национальных рекомендациях последнего пересмотра уделяется целевому уровню АД, который для пожилых больных с САД более 160 мм рт. ст. составляет 150–140 мм рт. ст. (класс рекомендаций I, уровень доказательности A). Для пожилых больных моложе 80 лет, ведущих активный образ жизни, при хорошей переносимости лечения целевой уровень САД может быть менее 140 мм рт. ст. (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С) [4, 5].

Выбор антигипертензивных препаратов у пожилых больных

Современная кардиология располагает большим количеством современных антигипертензивных лекарственных средств, рациональное использование которых, безусловно, приводит к снижению частоты неблагоприятных исходов. Особую актуальность вопросы оптимального и рационального выбора лекарственного средства (ЛС) с учетом особенностей их действия имеют в системе первичного звена здравоохранения, т. к. от грамотно подобранной антигипертензивной терапии в амбулаторно-поликлинических учреждениях зависит дальнейший прогноз для больного. Большую помощь практическому врачу на этапе выбора фармакотерапии могут оказать рекомендации, обобщающие доказательную базу по всем классам антигипертензивных ЛС.

В рекомендациях для лечения АГ рекомендованы пять основных классов лекарственных средств, которые имеют убедительную доказательную базу по влиянию на прогноз. Это ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), антагонисты кальция (АК), β-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики, которые могут назначаться как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Все эти классы антигипертензивных ЛС могут использоваться у пожилых больных с АГ, однако при ИСАГ преимуществом обладают диуретики и антагонисты кальция (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [4, 5].

Из диуретиков оптимальным, отвечающим современным требованиям препаратом является Индапамид ретард, который относится к тиазидоподобным диуретикам. Его благоприятные эффекты имеют большую доказательную базу, которая свидетельствует о том, что препарат не только влияет на уровень АД и состояние органов-мишеней, но и снижает показатели смертности [6–12]. Отличает Индапамид ретард хорошая переносимость лечения и низкая частота побочных эффектов, что имеет решающее значение в лечении пожилых как с позиций сохранения качества жизни, так и с точки зрения обеспечения приверженности к терапии. В ряде исследований были показаны более низкая частота гипокалиемии, отсутствие негативного влияния на углеводный и липидный обмен в сравнении с классическими тиазидными диуретиками, а также в целом данные о хорошей переносимости лечения Индапамидом ретард.

Антагонисты кальция

Из антагонистов кальция (АК) клиническое применение получили в основном те, которые обладают конкурентным антагонизмом в отношении потенциал-зависимых медленных кальциевых каналов L-типа. Хорошо известны и давно используются в клинической практике АК I поколения с коротким периодом полувыведения — нифедипин, верапамил, дилтиазем. К II поколению относятся препараты с длительным периодом полувыведения, которые подразделяют на два подкласса: IIа — новые лекарственные формы препаратов-прототипов с медленным высвобождением; IIб — препараты, отличающиеся от прототипов по химической структуре, обладающие медленным высвобождением. К III поколению относят производные дигидпиридина сверхдлительного действия — амлодипин, лацидипин и лерканидипин [13].

Преимуществом всех АК является хорошая переносимость и большой спектр фармакологических эффектов: антиангинальный, антигипертензивный, цитопротекторный, антитромботический, в связи с чем они широко используются в кардиологической практике.

Одним из новых АК III поколения является лерканидипин (оригинальный препарат Леркамен®), который благодаря высокой липофильности и сосудистой селективности способен обеспечивать постепенно развивающийся и продолжительный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в сутки. В отличие от других дигидропиридиновых АК он обладает очень высокой селективностью в отношении гладкой мускулатуры сосудов, превышающей сродство к другим типам гладкой мускулатуры. Релаксирующая активность лерканидипина по отношению к гладкой мускулатуре аорты крыс была в 177 раз выше, чем к таковой в мочевом пузыре, и в 8,5 раз выше, чем в кишечнике (для сравнения: нитрендипин имеет одинаковую активность в отношении трех типов тестируемых тканей). При этом соотношение концентрации, необходимой для ингибирования сократимости на 50%, в кардиальной/сосудистой ткани было выше у лерканидипина (730), чем у лацидипина (193), амлодипина (95), фелодипина (6) и нитрендипина (3) [14].

Эффективность современных антигипертензивных лекарственных средств предусматривает возможность улучшать функциональное и структурное состояние органов-мишеней. Органопротективные свойства лерканидипина состоят в уменьшении массы миокарда левого желудочка [15, 16], нефропротекции [17], ангиопротекции [18–20]. Важно и то, что лерканидипин метаболически нейтрален и даже оказывает положительное влияние на метаболизм липидов у больных с мягкой и умеренной АГ и у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа [21].

Препарат эффективен у больных с мягкой, выраженной или резистентной АГ (в составе комбинированной терапии) [22], с изолированной систолической АГ, у женщин с АГ в постменопаузальном периоде [23], у пациентов с СД 2-го типа [21, 24], а также у пожилых больных (табл.) [25–29]. Причем лерканидипин у пожилых старше 60 лет по эффективности и переносимости не уступает двум другим дигидропиридиновым АК — амлодипину и лацидипину [26].

Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести мало отличима от таковой в общей популяции. Коррекция дозы лерканидипина на начальном этапе лечения у лиц пожилого возраста и пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек или печени не требуется, хотя начало лечения и титрация дозы у них должны осуществляться с осторожностью. По данным клинических исследований лерканидипин хорошо переносится [19, 29, 30]. Большинство побочных реакций при приеме препарата связано с вазодилатацией. В двух наиболее крупных исследованиях (9059 и 7046 больных мягкой и умеренной АГ) побочные реакции были отмечены у 1,6% и 6,5% больных, получавших лерканидипин в дозе 10 или 20 мг/сут соответственно. Наиболее часто встречались следующие побочные реакции: головная боль (0,2% и 2,9%), отеки лодыжек (0,4% и 1,2%), ощущение жара (1,0% и 1,1%) [19, 30].

Рекомендовано соблюдать особую осторожность при его назначении пациентам с синдромом слабости синусового узла (если не имплантирован кардиостимулятор). Риск возникновения сонливости и повышенной утомляемости при приеме лерканидипина невелик, но должен учитываться при управлении транспортным средством или обслуживании потенциально опасных механизмов.

Заключение

Антагонист кальция лерканидипин благодаря высокой липофильности и сосудистой селективности способен обеспечивать постепенно развивающийся и продолжительный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в сутки. Препарат эффективен у больных АГ разных категорий, в том числе у пожилых. Лерканидипин так же эффективен, как и многие другие современные антигипертензивные препараты, а хороший профиль переносимости может способствовать лучшей приверженности к долгосрочной антигипертензивной терапии этим препаратом.

Статья представляет собой независимое авторское мнение и не спонсируется компанией «Берлин-Хеми/А. Менарини».

Литература

1. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. 2006; 4: 45–50.
2. Fletcher A. Epidemiology of Hypertension in the elderly // J Hypertens. 1994; 12 (Suppl. 6).
3. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство / Под ред. Морозовой Т. Е. 2-е издание, перераб. и доп. М., 2011. 392 с.
4. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. 2013; 31 (7): 1281–1357.
5. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2013 г. http://cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii.
6. Gosse Ph., Sheridan D., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg mg versus enalapril 20 mg: the LIVE Study // J Hypertension. 2000; 18: 1465–1475.
7. Kostis J. B., Wilson A. C., Fruedenberger R. S. Long term effect of diuretic based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes // Am J Cardiol. 2005; 95: 29–35.
8. Marre M., Garcia-Puig J., Kokot F. et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR study // J Hypertension. 2004; 22: 1613–1622.
9. Marre M., Garcia-Puig J., Kokot F. et al. Efficacy of indapamide SR compared with enalapril in elderly hypertensive patients with type 2 diabetes // Am J Hypertension. 2007; 20: 90–97.
10. Peters R., Beckett N., Forette F., Tuomilehto J., Clarke R., Ritchie C. et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial // Lancet Neurol. 2008; 7: 683–689.
11. Тhe HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older // N Engl J Med. 2008; 358.
12. Weidmann P. Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension // Drugs Safety. 2001; 24: 1155–1165.
13. Морозова Т. Е., Вартанова О. А. Лерканидипин — дигидропиридин III поколения сверхдлительного действия // Consillium medicum. 2011, № 10, т. 13, с. 22–29.
14. Bang L. M., Chapman T. M., Goa K. L. Лерканидипин: обзор эффективности в терапии артериальной терапии // Drugs. 2003; 63 (22): 2449–2472.
15. Fogari R., Mugellini A., Corradi L. et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract no. P1.191] // J Hypertens. 2000; 18 (Suppl. 2): S65.
16. S’anchez A., Sayans R., Alvarez J. L. et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract № 12] // Fourth European Meeting on Calcium Antagonists. 1999, Oct 27–29; Amsterdam.
17. Dalla Vestra M., Pozza G., Mosca A., GrazioliI V, Lapolla A., Fioretto P., Crepaldi G. Влияние лерканидипина на уровень экскреции альбумина у гипертензивных больных со 2-м типом сахарного диабета в сравнении с рамиприлом // Медицина неотложных состояний. 2006, 2 (3).
18. Cargnoni A., Benigno M., Ferrari F. et al. Effects of lercanidipine and its enantiomers on ischemia and repefusion-1 // J. Cardiovascul. Pharmacol. 1997; 29 (suppl. 1): S48-S62.
19. McClellan K. J., Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in hypertension // Drugs. 2000; 60 (5): 1123–1140.
20. Rossoni G., Bernareggi M., De Gennaro Colonna V. et al. Lercanidipine protects the heart from low–flow ischemia damage and antagonizes the vasopressor activity of endothelin-1 // J. Cardiovascul. Pharmacol. 1997; 29 (suppl. 1): S41-S47.
21. Notarbartolo A., Rengo F., Scafidi V. et al. Long-term effects of lercanidipine on the lipoprotein and aholipoprotein profile of patients with mild to moderate essential hypertension // Curr Ther Res. 1999. V. 60 (4): S 228–236.
22. Paterna S., Licata A., Arnone S. et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 1997; 29 (Suppl. 2): S50–53.
23. Herrera J., Ghais Z., Gonzalez L. Antihypertensive treatment with a calcium channel blocker in postmenopausal women: prospective study in a primary health care setting [abstract no. P0680] // J Hypertens. 2002; 20 (Suppl. 4): S162.
24. Barrios V., Navarro A., Esteras A. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study // Blood Press. 2002; 11 (2): S. 95–100.
25. Barbagallo M., Barbagallo Sangiorgi G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension // Aging Clin Exp Res. 2000; 12 (5): S. 375–379.
26. Leonetti G., Magnani B., Pessina A. C. et al. Tolerability of longterm treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives // Am J Hypertens. 2002; 15 (11): S932–940.
27. Romito R., Pansini M. I., Perticone F. et al. Comparative effect of of lercanidipine lercandipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study // J Clin Hypertens. 2003; 5 (4): S249–253.
28. Cherubini A., Fabris F., Ferrari E. et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine and nifidepine GITS on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study // Arch Gerontol Geriatr. 2003. V. 3. S203–212.
29. Borghi С., Prandin M. G., Dormi A. et al. The use of lercanidipine can improve the individual tolerability in dihydropyridine calcium blockers in hypertensive patients // J. Hypertenmsion, 2000; 18 (suppl. 2): S155— S156 (abstract).
30. Дедова И. С., Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Тарыкина Е. В., Шаипова А. М. Лерканидипин — новый антагонист кальция третьего поколения: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал. 2006. № 20, с. 1411–1417.

Т. Е. Морозова¹, доктор медицинских наук, профессор
O. A. Вартанова, кандидат медицинских наук
M. B. Лукина

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: temorozova@gmail.com