Новые подходы к проведению интерфероно- и иммуномодулирующей терапии у иммунокомпрометированных детей с возвратными острыми респираторными вирусными и

У детей с повторными ОРВИ, сочетающимися с моно- и микст-герпетической инфекцией, выявлены комбинированные и изолированные дефекты иммунной системы, связанные с дефицитом сывороточных ИФН-? и ИФН-?. Разработанна эффективная программа модифицированной инте




New approaches to the condact of interferon-immunomodulating therapy in immunocompromised children with recurrent acute respiratory viral infections associated with herpes viral infections

In children with ARVI, combined with a mono-and mixed-herpetic infection, revealed combined and isolated defects of the immune system, combined with deficient serum IFN-? and IFN-?. The program developed a modified interferon-immunotherapy and had a high clinical efficacy.

В последние годы внимание педиатров и клинических иммунологов приковано к проблеме лечения часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей, страдающих возвратными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и/или различными герпесвирусными инфекциями и при этом неадекватно отвечающих на терапию, которая традиционно используется для детей из группы ЧДБ. В связи с этим совершенствование эффективных методов лечения таких детей, нередко иммунокомпрометированных, — актуально [1–4]. Система интерферонов, являющаяся «краеугольным камнем» противовирусного иммунитета, играет огромную роль в защите от респираторных и герпесвирусных инфекций. При контакте с вирусами происходит немедленная активация продукции интерферонов (ИФН) 1-го типа и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее включение в активную работу механизмов адаптивного иммунитета [5–7]. Продемонстрировано, что острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН и присоединению вторичной инфекции, а тяжелые вирусные инфекции могут способствовать ее дефектному функционированию [8]. При врожденных дефектах рецепторов ИФН наблюдаются клинические проявления снижения противовирусной резистентности. Вирусы могут негативно влиять на систему ИФН: ускользать от воздействия ИФН, ингибировать их действие, нарушать продукцию ИФН. Так, протеины NS1 и NS2 респираторного синцитиального вируса (РСВ) негативно влияют на синтез ИФН [9], ингибируют генную экспрессию регуляторного фактора интерферонов-3 [10]. Вирусы гриппа нарушают синтез ИФН и инактивируют секретируемые ИФН [11]. Вирус парагриппа блокирует ИФН сигнальные пути через STAT1, а также TLR7- и TLR9-зависимый синтез ИФН [8]. Аденовирусы нарушают экспрессию генов ИФН в эпителиальных клетках, блокируя фосфорилирование транскрипционных факторов STAT1 и STAT2 [12]. Герпесвирусы блокируют активацию TLR3, ингибируя систему 2–5-олигоаденилат-синтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути [13, 14]. Описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями [2, 3, 15]. Кроме того, показана возможность длительной персистенции респираторных вирусов и в клетках иммунной системы (ИС) [16].

Наиболее широко в комплексе иммунореабилитационных мероприятий для иммунокомпрометированных детей с повторными вирусными респираторными и герпетическими инфекциями используются различные препараты рекомбинантного ИФН-α2 [15–19]. Многолетний опыт использования коротких курсов рекомбинантного ИФН-α2 в комбинации с антиоксидантами в остром периоде респираторных и герпесвирусных инфекций у иммунокомпрометированных ЧДБ детей показал, что наряду с позитивными эффектами, получаемыми в остром периоде болезни, протективного эффекта — снижения количества эпизодов ОРВИ, обострений ороназофациального герпеса, стойкой и значимой элиминации вирусных патогенов в большинстве случаев достичь не удается [20]. В связи с эти возник вопрос о целесообразности модификации интерферонотерапии, заключающейся в применении увеличенных доз и длительности курса терапии в острый период ОРВИ у детей с отягощенным преморбидным фоном [1, 19]. При повторных ОРВИ на фоне иммунодефицита и интерферонодефицита обосновано использование пролонгированной монотерапии рекомбинантным ИФН-α с постепенным снижением суточной дозы препарата каждые 2–4 недели. Однако у части иммунокомпрометированных детей, при существенном увеличении длительности клинически благополучного периода, не удается добиться полноценного клинико-иммунологического эффекта [15].

Целью настоящего исследования было разработать эффективную программу комбинированной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии для иммунокомпрометированных детей, страдающих возвратными ОРВИ, ассоциированными с рецидивирующими и/или латентными герпесвирусными инфекциями, с учетом выявленных особенностей дефектного функционирования ИС и системы ИФН.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 27 детей, в возрасте от 5 до 8 лет, обоего пола (14 мальчиков и 13 девочек), страдающих высокой степенью частоты повторными ОРВИ, ассоциированными с рецидивирующими и/или персистирующими моно- и микст-герпесвирусными инфекциями (вирус простого герпеса (ВПГ) I/II типов, вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека (ВГЧ) VI типа) вне периода острых клинических проявлений. Контрольную группу составили 20 условно-здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту. Набор в группы исследования осуществлялся на базе консультативно-диагностического отделения № 1 Детской краевой клинической больницы г. Краснодара. Тестирование иммунного и интерферонового статусов проводили дважды: до и после проведения курсов интерфероно- и иммунотерапии. Методом проточной цитометрии на CYTOMICS FC500 (Beckman Coulter, США) проводилось иммунофенотипирование субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток (ЕКК) при помощи панели моноклональных антител (Beckman Coulter, США). Исследование фагоцитарной и микробицидной функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) проводили с определением количества активно фагоцитирующих НГ (процент активно фагоцитирующих НГ из общего числа посчитанных нейтрофилов (%ФАН), абсолютное количество активно фагоцитирующих НГ (ФАНабс)), оценкой процессов киллинговой активности (фагоцитарное число (ФЧ) и фагоцитарный индекс (ФИ)) и переваривания (процент переваривания (%П), индекс переваривания (ИП), интегрального показателя переваривающей активности (ИППА)). NADPH-оксидазную активность НГ периферической крови определяли по показателям NBT-теста (nitroblue tetrazolium — нитросиний тетразолий) спонтанного (сп) и стимулированного (ст) (индукция Stаphylococcus aureus, штамм 209), подсчитывая клетки с восстановленным формазаном (процент формазан позитивных клеток (%ФПК), средний цитохимический индекс (СЦИ) с последующим расчетом коэффициента мобилизации (КМ ФПК — %ФПКст/%ФПКсп; КМ СЦИ — СЦИст./СЦИсп.). Определялся уровень сывороточных IgA, IgM, IgG. ИФН-статус (уровень сывороточных ИФН-α, ИФН-γ) оценивался методом ИФА на приборе Labsystems Multiscan Ascent (Финляндия) с помощью тест-систем ООО «Цитокин» (Россия). Детекция герпесвирусов проводилась методами ПЦР-диагностики (полимеразная цепная реакция) и серодиагностики. Для оценки эффективности комбинированной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии были созданы клинические критерии. Статистическую обработку данных проводили в программном пакете StatSoft Statistica 6.0.

Результаты исследования

Клинический анализ состояния детей, находившихся под нашим динамичным наблюдением, показал, что на протяжении двух и более лет (в среднем 4,5 года) дети переносили от 7 до 24 эпизодов ОРВИ в год (17,2 ± 1,01) с продолжительностью острого периода от 4 до 14 дней (8,2 ± 0,23). При проведении клинической, серологической и ПЦР-диагностики, направленной на выявление герпетической инфекции, у 100% детей с повторными ОРВИ выявлены различные варианты моно- и микст-герпетической инфекции (ВПГ I/II типов, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI типа). При этом в 59,3% случаев выявлена репликация герпесвирусов. Наличие рецидивирующих форм ВПГ I/II типов встречалось в 40,7% случаев.

У детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями, в 88,5% случаев установлены различные нарушения ИС. Из них изолированные поражения ИС диагностированы в 48% случаев: дефектное функционирование НГ — в 44%, дефекты гуморального иммунитета — в 4%. Комбинированные поражения ИС выявлены у 52% детей и представлены в виде различных сочетаний: Т-клеточный дефицит и дефицит НГ — 26%, дефекты гуморального иммунитета и дефицит НГ — 17%, дефицит ЕКК и НГ — 9%. При этом необходимо подчеркнуть, что дефектное функционирование НГ встречалось у 96% детей с дефектным функционированием ИС, в то время как дефекты в системе ИФН (дефицит сывороточного ИФН-α и ИФН-γ) были выявлены у всех иммунокомпрометированных детей (100% случаев).

Состояние клеточного и гуморального иммунитета

Анализируя состояние клеточного иммунитета у детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусной инфекцией, установлен ряд особенностей (рис. 1). Так, выявлено отсутствие колебаний со стороны общего количества Т-лимфоцитов (CD3+), В-лимфоцитов (CD19+). Характер субпопуляционного состава Т-лимфоцитов отличался от контрольной группы. Отмечено снижение относительного содержания Т-хелперов (CD3+CD4+) до 37,4 ± 0,9% против 42,0 ± 1,89% в контроле (р < 0,05) при неизменном по отношению к контролю абсолютном содержании Т-хелперов (р > 0,05). Количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) было достоверно повышено в относительном (29,5 ± 0,8% против 25,5 ± 1,02% в контроле, р < 0,01) и абсолютном содержании (0,97 ± 0,05 × 109 против 0,62 ± 0,08 × 109 в контроле, р < 0,001). При этом иммунорегуляторный индекс (ИРИ) снижается в 1,3 раза (р < 0,05). В данной группе детей увеличено абсолютное содержание естественных киллеров (СD16+CD56+, или ЕКК) — 0,4 ± 0,03 × 109 против 0,26 ± 0,03 × 109 в контроле (р < 0,001) при отсутствии изменений процентного содержания этих клеток (13,1 ± 1,04% против 12,3 ± 1,16% в контроле, р > 0,05). Вероятно, увеличение CD3+CD8+ и ЕКК связано с постоянной вирусной нагрузкой (персистенция и репликация респираторных вирусов и герпесвирусов), несмотря на отсутствие периода острых клинических проявлений заболеваний.

Изменение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов

Анализ состояния системы НГ у детей с повторными ОРВИ и герпесвирусной инфекцией показал наличие дефектов их фагоцитарной и микробицидной функций, проявляющихся депрессией поглотительной, киллинговой и переваривающей, в том числе NADPH-оксидазной, активности (рис. 2). Так, при исследовании фагоцитарной функции НГ отмечался количественный дефицит активно фагоцитирующих НГ (%ФАН 44,25 ± 1,26 против 57,85 ± 3,34 в контроле, р < 0,001). Показатели поглощающей способности НГ также были снижены: ФЧ — 3,87 ± 0,13 против 4,82 ± 0,35 в контроле (р < 0,05) и ФИ — 1,79 ± 0,12 против 2,58 ± 0,31 в контроле (р < 0,05). Выявлено ухудшение интенсивности и завершенности фагоцитарного акта: в 1,5 раза снижен ИП — 1,27 ± 0,06 против 1,86 ± 0,17 в контроле (р < 0,01), ИППА имел тенденцию к снижению (74,82 ± 8,87 против 95,15 ± 9,6 в контроле, р > 0,05). Отмечено снижение спонтанной и стимулированной активности NADPH-оксидаз как по %ФПК (р < 0,05), так и по СЦИ (р < 0,05), но резервный микробицидный потенциал сохранен (КМ СЦИ, р < 0,05; КМ ФПК, р < 0,05) (рис. 2).

Уровень ИФН-α был снижен в 1,8 раза (3,6 ± 0,66 пг/мл против 6,42 ± 1,05 пг/мл, р < 0,05), а ИФН-γ — в 1,3 раза (ИФН-γ — 1,39 ± 0,42 пг/мл против 1,78 ± 0,53 пг/мл, р > 0,05) по отношению к контрольным значениям (рис. 3).

Состояние системы интерферонов у детей

Для уточнения дифференцированности влияний базисной монотерапии рекомбинантным ИФН-α2 в комбинации с антиоксидантами (Виферон®) и комбинированной интерфероно- и иммунотерапии, включающей базисную интерферонотерапию препаратом Виферон® и иммуномодулирующую терапию глюкозамигилмурамидипептидом (Ликопид), обследованные иммунокомпрометированные дети были рандомизированы на две группы.

  1. Первая группа получала: а) для коррекции и модуляции ИФН-статуса — базисную системную терапию препаратом Виферон®, начиная с 1 млн МЕ с постепенным снижением дозы каждые 20 дней до 150 тыс. МЕ, и локальную терапию гелем Виферон® — смазывание носовых ходов и ротоглотки 5–7 раз в день в течение 2,5 мес; б) противовирусную терапию, для элиминации герпесвирусных инфекций — инозин пранобекс (Изопринозин), из расчета 50 мг/кг/сут — 3 курса по 10 дней с перерывом 14 дней.
  2. Вторая группа получала такую же, как и 1-я группа: а) базисную системную терапию препаратом Виферон®, б) противовирусную терапию — Изопринозином; в) дополнительно для направленной коррекции нарушений в системе НГ — Ликопид — 2 мг/сутки по два 10-дневных прерывистых курса, чередующихся с курсами Изопринозина.

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность проводимой терапии у детей обеих групп как после окончания курсового лечения, так и в катамнезе через 1 год (рис. 4). После окончания курсового лечения частота эпизодов ОРВИ сократилась в 12,6 раза в 1-й группе и в 16,8 раза во 2-й группе. При этом продолжительность клинически благополучного периода значительно увеличилась — в 3,3 и 3 раза (1-я группа и 2-я группа соответственно). Через 1 год после окончания лечения отмечалось значительное сокращение частоты ОРВИ в 3,2 раза в 1-й группе и в 5,8 раза во 2-й группе, достоверное уменьшение длительности периода ОРВИ в 1,2 и 1,3 раза (1-я группа и 2-я группа соответственно), увеличение продолжительности клинически благополучного периода, в среднем в 1,5 раза, но более существенное во 2-й группе детей (рис. 4). Таким образом, клинический эффект, оцененный по вышеперечисленным критериям, более выражен во 2-й группе детей, получающих комбинированную интерфероно- и иммунотерапию. Кроме того, в результате лечения значительно сократилось количество детей с рецидивами орофациальной формы инфекции ВПГ I/II типов: в 1-й группе в 4 раза, во 2-й группе — в 2,5 раза, а случаи возникновения обострения герпесвирусной инфекции были единичными на более поздних сроках наблюдения (через 8–10 месяцев). Необходимо отметить, что снижение вирусной нагрузки через 2,5 месяца лечения наблюдалось и по другим герпесвирусным инфекциям (ВЭБ, ЦМВ, ВЧГ 6-го типа): уменьшилось количество детей с репликацией этих герпесвирусов, особенно у детей 1-й группы, у которых до лечения была более низкая репликативная активность вирусов. После проведенной терапии детекция герпесвирусных белков обнаруживалась только в одном биоматериале (слюна или соскоб из носоглотки), тогда как до лечения герпесвирусы выделялись из нескольких биоматериалов (кровь, слюна, соскоб из носоглотки, моча).

Клиническая эффективность комбинированной интерфероно- и иммунотерапии

В результате проведенной интерфероно- и иммунотерапии выявлен модулирующий характер изменений со стороны лимфоцитарного звена ИС (рис. 1).

В 1-й группе у детей, получивших Виферон® и Изопринозин, достоверно увеличилось количество лейкоцитов (6,59 ± 0,31 × 109 против 5,38 ± 0,37 × 109 в контроле, р < 0,05) относительное содержание Т-хелперов (CD3+CD4+) достигло контрольных значений (38,2 ± 1,5% против 42,0 ± 1,89% в контроле, р > 0,05), количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) снизилось до уровня контроля (27,7 ± 1,1% против 25,5 ± 1,02% в контроле, р > 0,05; 0,75 ± 0,08 × 109 против 0,62 ± 0,08 × 109 в контроле, р > 0,05). Дисбаланс между Т-хелперами (CD3+CD4+) и цитотоксическими Т-лимфоцитами (CD3+CD8+) нивелировался (ИРИ 1,43 ± 0,22 против 1,63 ± 0,14 в контроле, р > 0,05). Количественных изменений Т-лимфоцитов не произошло. Абсолютное содержание естественных киллеров (СD16+CD56+) осталось повышенным (0,39 ± 0,07 × 109 против 0,26 ± 0,03 × 109 в контроле, р > 0,05) (рис. 1).

Во 2-й группе детей, получивших Виферон®, Ликопид и Изопринозин, при увеличении до уровня контроля относительного и абсолютного содержания Т-хелперов (CD3+CD4+) (39,5 ± 1,39% против 42,0 ± 1,89% (р > 0,05); 1,11 ± 0,11 × 109 против 1,09 ± 0,11 × 109 в контроле (р > 0,05), ИРИ (1,41 ± 0,08 против 1,63 ± 0,14 (р > 0,05)) нормализации содержания цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) не наблюдалось и их количество оставалось повышенным (30,35 ± 1,28% против 25,5 ± 1,02% (р < 0,01); 0,86 ± 0,04 × 109 против 0,62 ± 0,08 × 109 в контроле (р < 0,01)). Одновременно после курса терапии количество других клеток с цитотоксической направленностью действия — ЕКК снизилось незначительно и по-прежнему было достоверно повышенным (0,34 ± 0,02 против 0,26 ± 0,03 × 109 в контроле, р < 0,05). Вероятно, отсутствие полного восстановления количества цитотоксических Т-лимфоцитов, ЕКК связано с уменьшенной, но еще сохраняющейся после курса комбинированной интерфероно- и иммунотерапии репликативной герпесвирусной активностью, особенно во 2-й группе детей, имеющих в большинстве микст-герпетическую инфекцию с высокой вирусной нагрузкой (рис. 1).

Характеризуя гуморальный иммунитет детей, страдающих повторными ОРВИ и герпесвирусной инфекцией, отмечено, что дефицит сывороточных IgG и IgM имел место у 14,8% и 7,4% пациентов соответственно (рис. 1). Проведение комбинированной иммунотерапии привело к восстановлению уровня IgM и IgG до уровня контроля (рис. 1).

В 1-й группе фагоцитарная активность НГ имела тенденцию к восстановлению, но показатели всех исследуемых параметров оставалась ниже контрольных значений: %ФАН (р < 0,001), ФЧ (р < 0,05), ФИ (р < 0,001), ИП (р < 0,001). При этом резервная NADPH-оксидазная активность повысилась в 2 раза по КМ ФПК и в 1,4 раза по КМ СЦИ по сравнению с исходными данными, что было выше контроля (р < 0,05 и р < 0,05 соответственно) (рис. 2).

Во 2-й группе — увеличилось количество активно фагоцитирующих НГ до контрольных величин — %ФАН с 44,25 ± 1,26% до 50,54 ± 2,38% против 57,85 ± 3,34% в контроле (р > 0,05), восстановилась поглотительная функция НГ — ФЧ вырос с 3,87 ± 0,13 до 4,43 ± 0,29, достигнув уровня контроля — 4,82 ± 0,35 (р > 0,05), и ФИ восстановился до контрольных значений — с 1,79 ± 0,12 до 2,28 ± 0,27, в контроле 2,58 ± 0,31 (р > 0,05), улучшилась интенсивность и завершенность фагоцитарного акта (ИП — с 1,27 ± 0,06 до 1,35 ± 0,13 при 1,86 ± 0,17 в контроле; ИППА — имел тенденцию к восстановлению, но не достиг контрольных значений). Кроме того, отмечена активация резервной NADPH-оксидазной активности в 2 раза по КМ ФПК и в 1,6 раза по КМ СЦИ по отношению к показателям до лечения, что выше контроля (р < 0,01 и р < 0,001 соответственно) (рис. 2).

До проведения лечения ИФН-α у детей 1-й и 2-й групп был снижен в 1,9 и 1,4 раза соответственно (1-я группа — 3,39 ± 0,87 пг/мл против 6,42 ± 1,05 пг/мл в контроле, р < 0,05; 2-я группа — 4,62 ± 0,91 пг/мл против 6,42 ± 1,05 пг/мл в контроле, р > 0,05). Значительный дефицит ИФН-γ имел место во 2-й группе (0,11 ± 0,07 пг/мл против 1,78 ± 0,53 пг/мл в контроле, р < 0,001), а в 1-й группе ИФН-γ был в пределах контрольных значений (р > 0,05) (рис. 5). После проведения интерферонотерапии в 1-й группе детей достоверно увеличился как уровень ИФН-α — в 3,4 раза (с 3,39 ± 0,87 пг/мл до 11,49 ± 2,31 пг/мл, р < 0,01), так и уровень ИФН-γ — в 2,3 раза (с 1,8 ± 0,51 пг/мл до 4,17 ± 10,72 пг/мл, р < 0,001), что было достоверно выше контроля (р < 0,05 и р < 0,001). Во 2-й группе детей, с более глубокими дефектами в системе ИФН, уровень ИФН-α восстановился до уровня здоровых детей (с 4,62 ± 0,91 пг/мл до 6,85 ± 0,95 пг/мл, р > 0,05), а ИФН-γ при тенденции к повышению оставался ниже контрольных значений (р < 0,01), что, по-видимому, требует проведения дополнительной иммуномодулирующей терапии, направленной на коррекцию функциональной активности Т-хелперов 1-го типа и ЕКК, являющихся основными продуцентами ИФН-γ (рис. 5).

Изменение состояния системы интерферонов

Выводы

  1. Программа модифицированной интерферонотерапии в сочетании, при необходимости, с иммуномодулирующей терапией, разработанная для лечения и реабилитации иммунокомпрометированных детей с возвратными ОРВИ, ассоциированными с различными герпесвирусными инфекциями, показала высокую клиническую эффективность: снижение частоты эпизодов повторных ОРВИ в 3,2 раза в 1-й группе и в 5,8 раза во 2-й группе, при этом длительность клинически благополучного периода увеличилась в 1,4 раза в 1-й группе и в 1,6 раза во 2-й группе.
  2. Значительно сократились рецидивы орофациальной формы инфекции ВПГ I/II типов: в 1-й группе — в 4 раза, во 2-й группе — в 2,5 раза, при этом случаи возникновения обострений герпесвирусной инфекции были единичными. Отмечено также уменьшение герпесвирусной нагрузки (ВЭБ, ЦМВ, ВГГ 6-го типа) — снижение репликативной активности герпесвирусов.
  3. Адекватные дозы рекомбинантного ИФН-α способствовали значимому повышению уровней ИФН-α и ИФН-γ у детей 1-й группы. Значительное повышение уровней сывороточного ИФН-α и ИФН-γ способствовало элиминации респираторных вирусов и прекращению репликации герпесвирусов, что коррелировало с позитивной клинической динамикой.
  4. Дети 2-й группы, изначально имеющие более глубокую дефектность в системе ИФН, в частности, более глубокий дефицит ИФН-γ, ответили на проводимую терапию восстановлением преимущественно уровня ИФН-α, однако при этом сократилась частота ОРВИ и уменьшилась репликация герпесвирусов.
  5. В обеих группах выявлена позитивная иммунологическая эффективность: отмечен модулирующий характер влияний на Т-клеточное и гуморальное звенья ИС, ЕКК.
  6. Включение в программу глюкозаминилмурамилдипептида во 2-й группе продемонстрировало эффективную коррекцию нарушений в системе НГ.
  7. Модифицированная программа интерфероно- и иммуномодулирующей терапии способствовала достижению позитивных клинических эффектов и восстановлению уровня сывороточного ИФН-α в 100% случаев в обеих группах исследуемых, при этом коррекция дисфункций НГ имела место у 58,6% детей 1-й группы и в 100% у детей 2-й группы.

Литература

  1. Захарова И. Н., Торжхоева Л. Б., Заплатников А. Л. и др. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011; 3: 49–54.
  2. Нестерова И. В., Клещенко Е. И., Ковалева С. В. и др. Проблемы лечения вирусно-бактериальных инфекций у часто и длительно болеющих иммунокомпрометированных детей // Российский аллергологический журнал. 2011; 2: 86–93.
  3. Нестерова И. В., Кокова Л. Н., Ломтатидзе Л. В. Значимость коррекции интерферонового статуса в комплексной терапии хронического упорно-рецидивирующего орофасциального герпеса // Цитокины и воспаление. 2010; 9 (2): 67–72.
  4. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики, терапии // Педиатрия. 2005; 1: 66–73.
  5. Alsharifi M., Regner M., Blanden R. et al. Exhaustion of type I interferon response following an acute viral infection // J. Immunol. 2006; 177: P. 3235–3241.
  6. Levin S., Hahn T. Evaluation of the human interferon system in viral disease // Clin Exp Immunol. 1981: 46: 475–483.
  7. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon Cytokine Res. 2004; 24 (8): 439–454.
  8. Kitagawa Y., Yamaguchi M., Zhou M. et al. A tryptophan-rich motif in the human parainfluenza virus type 2 V protein is critical for the blockade of toll-like receptor 7 (TLR7) — and TLR9-dependent signaling // J. Virol. 2011; 85: 4606–4611.
  9. Swedan S., Musiyenko A., Barik S. Respiratory syncytial virus nonstructural proteins decrease levels of multiple members of the cellular interferon pathways // J. Virol. 2009; 83: 9682–9693.
  10. Ren J., Liu T., Pang L. et al. A novel mechanism for the inhibition of interferon regulatory factor-3-dependent gene expression by human respiratory syncytial virus NS1 protein // J. Gen Virol. 2011; 92 (9): 2153–2159.
  11. Haller O., Weber F. The interferon response circuit in antiviral host defense // Verh K Acad Geneeskd Belg. 2009; 71 (1–2): 73–86.
  12. Shi L., Ramaswamy M., Manzel L. J., Look D. C. Inhibition of Jak1-dependent signal transduction in airway epithelial cells infected with adenovirus // Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 37: 720–728.
  13. Randall R. E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J. Gen.Virol. 2008; 89: 1–47.
  14. Weber F., Kochs G., Haller O. Inverse interference: how viruses fight the interferon system // Viral Immunol. 2004; 17 (4): 498–515.
  15. Нестерова И. В., Малиновская В. В., Тараканов В. А., Ковалева С. В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых // Capricorn Publishing Inc. 2004.
  16. Замахина Е. В., Фомина В. Л., Кладова О. В. и др. Клинико-патогенетическое значение персистенции респираторных вирусов у часто болеющих ОРИ детей // Педиатрия. 2009; 87 (2): 42–47.
  17. Захарова И. Н., Чебуркин А. В., Малиновская В. В. и др. Значение системы интерферонов в формировании иммунного ответа у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями // Вопросы практической педиатрии. 2009; 4 (6): 38–45.
  18. Караулов А. В., Кокушков Д. В. Иммуномодуляторы: классификация, принципы и практика применения при инфекции дыхательных путей у детей // Детские инфекции. 2007; 6 (4): 68–74.
  19. Учайкин В. Ф. Информационное письмо. Усовершенствованный способ лечения острых респираторных вирусных инфекций, в том числе гриппа у детей, имеющих функциональные и морфофункциональные отклонения в состоянии здоровья (относящихся к II–IV группам здоровья). Информационное письмо. М., 2012.
  20. Нестерова И. В., Ковалева С. В., Колесникова Н. В. и др. Оптимизация интерфероно- и иммунотерапии у иммунокомпрометированных детей с ассоциированными вирусно-вирусными инфекциями: повторные острые респираторные вирусные и различные герпесвирусные инфекции // Аллергология и иммунология. 2013; 14 (2); 87–88.

И. В. Нестерова*, 1, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Ковалёва**, кандидат медицинских наук
Е. И. Клещенко**, доктор медицинских наук
Н. В. Колесникова**, доктор биологических наук, профессор
Г. А. Чудилова**, кандидат биологических наук
Л. В. Ломтатидзе**, кандидат биологических наук
О. Н. Шинкарева**
В. В. Малиновская***,
доктор биологических наук, профессор
Е. Н. Выжлова***, кандидат биологических наук

* ФГБОУ ВПО РУДН, Москва
** ГБОУ ВПО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар
*** ФГБУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: inesterova1@yandex.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт