Исследование эффективности и безопасности применения тилорона в терапии рецидивирующего лабиального герпеса у взрослых

Показана эффективность применения тилорона при рецидивирующем лабиальном герпесе у взрослых и целесообразность внедрения в клиническую практику эффективных комбинированных схем применения противовирусных средств с разным механизмом действия (прямым и непр




Study of the efficiency and safety of tiloron in therapy of recurrent herpes labile in adults

The efficiency of tiloron in recurrent herpes labialis in adults and the expediency of introduction of effective combination into clinical practice regimens use of antiviral preparations with different mechanisms of the effect (direct and indirect).

Оролабиальный герпес [1, 2] — это инфекционный процесс на красной кайме и слизистой губ, вызываемый ВПГ-1.

По данным исследований, выполненных в 1999–2004 гг., ВПГ-1 было поражено в среднем 57,7% населения США, у лиц в возрасте 50 лет распространенность вируса ВПГ-1 среди населения США и Канады составила 80–90% [3]. В России ежегодно госпитализируется с ВПГ 2,5 миллиона больных, большее их количество лечится амбулаторно. Рецидивы ВПГ-1 отмечаются от 1 до 12 раз в год. Частота лабиального герпеса увеличивается у детей дошкольного возраста [4].

Сегодня на фармацевтическом рынке России представлено большое количество противовирусных средств (ацикловир, валацикловир, фамцикловир) [5]. Однако противовирусные средства не обладают иммуностимулирующей фармакологической активностью. В настоящее время медицина располагает новыми знаниями о патогенезе простого рецидивирующего лабиального герпеса, путях распространения ВПГ-1 в популяции; появились доступные для практического здравоохранения методы диагностики герпеса, разработаны новые противовирусные лекарственные препараты и комплексные методы его медикаментозного лечения. Существенную трудность представляют недостаточная грамотность населения, что приводит к позднему обращению больных к врачу, а также пассивность врачей и недооценка ими важности проблемы лабиального герпеса.

Целью настоящей работы было исследование эффективности и безопасности применения Амиксина (активное вещество — тилорон) у пациентов с рецидивирующим лабиальным герпесом в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии с ацикловиром.

Материалы и методы исследования

Пострегистрационное проспективное клиническое исследование проводилось в соответствии с «Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)» (ОСТ № 42–511–99 от 29.12.98 г.), «Положением о порядке проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств» (№ 291-22/81 от 04.11.99 г.), Приказом № 103 «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств» (от 24.03.2000 г.). Исследование выполнено в соответствии с принципами Декларации Хельсинки/Токио/Венеция/Гонконг/Вашингтон/Эдинбург/Сеул (1964–2008 гг.).

В исследование было включено (1-й день исследования) 60 пациентов с клинически верифицированным диагнозом «рецидивирующий простой лабиальный герпес» в возрасте старше 18 лет. Все пациенты с диагнозом «рецидивирующий простой лабиальный герпес» были рандомизированы на 4 исследуемые группы: I исследуемая группа (15 человек), получавшая в период обострения Амиксин по 125 мг (1 таблетка) однократно на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й и 18-й дни от начала лечения; II исследуемая группа (15 человек), получавшая в период обострения ацикловир (5% мазь) местно на пораженные участки красной каймы губ и слизистой в течение 7 дней; III исследуемая группа (15 человек), получавшая в период обострения комбинацию Амиксина по 125 мг (1 таблетка) однократно на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й и 18-й дни от начала лечения и ацикловира (5% мазь) местно на пораженные участки красной каймы губ и слизистой в течение 7 дней; IV исследуемая группа (15 человек) — контрольная группа, не получавшая противогерпетических средств. Все пациенты обратились к врачу в первые 48 часов от появления симптомов лабиального герпеса. Критериями исключения из исследования являлись: отказ пациента от участия в программе клинического исследования, повышенная чувствительность к компонентам препаратов Амиксин (таблетки для приема внутрь 125 мг) и ацикловир (5% мазь для местного применения); беременность, кормление грудью; тяжелые соматические заболевания, влияющие на течение инфекционного процесса и иммунного статуса пациента; прием иммуномодуляторов и системных противовирусных средств менее чем за 3 месяца до момента включения в программу или во время участия в программе (включая период наблюдения после завершения курса лечения); наличие на момент включения в программу любого острого инфекционного заболевания, кроме лабиального герпеса.

Для оценки клинической эффективности и безопасности противовирусной терапии лабиального герпеса применялись следующие методы исследования: анализ амбулаторных карт, истории болезни и жизни пациента, физикальные методы исследования, катамнестическое наблюдение, лабораторные методы исследования — диагностика ВПГ-1 методом качественной и количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) (детектирующий амплификатор «DT-96», Россия; флюоресцентный детектор «Джин-4», Россия), общий анализ крови (анализаторы Advia 120 «Bayer Diagnostics», Германия; Sysmex XT 2000 i, Hoffman La Roche, Швейцария), оценка иммунного и интерферонового статусов пациента (автоматический иммунологический анализатор Beckman Coulter, США), определение уровней Ат в крови пациента к ВПГ-1 (иммунохимический анализатор ARCHITECT i2000, Abbott Laboratories, США).

Основными параметрами эффективности монотерапии Амиксином, ацикловиром (5% мазь для местного применения), а также комбинации Амиксина с ацикловиром были выбраны длительность текущего рецидива, длительность и интенсивность местных симптомов рецидива по 3-балльной шкале (зуд, жжение, боль, гиперемия, отечность), длительность основных стадий заболевания (везикулярная, эрозивная и стадия эпителизации), длительность периода интоксикации (головная боль, слабость), оценка пациентом проведенной терапии по 10-балльной шкале качества жизни (КЖ), продолжительность ремиссии, частота повторных рецидивов, их длительность, лабораторные параметры (динамика показателей клинического анализа крови, иммунологических показателей, интерферонового статуса, уровня Ат к ВПГ-1 в крови), которые оценивались в периоды терапии и наблюдения через 90 дней после окончания терапии. Мониторинг безопасности проводимой терапии включал оценку частоты, характера, выраженности, длительности возникающих неблагоприятных побочных реакций (НПР) и их связи с приемом препарата.

С целью оценки частоты рецидивов лабиального герпеса наблюдение за пациентами после проведенного лечения выполнялось до 90-го дня исследования.

Статистическую обработку материала исследования проводили c применением пакета статистических программ Statistica 10.0. Определялись средняя (М), стандартная ошибка средней (SEM), доверительный интервал. C целью проверки гипотез применялись методы, основанные на сравнении с распределением Стьюдента — двухвыборочный t-критерий для зависимых выборок. Значимое различие между показателями составило 5%.

Клинико-анамнестическая и лабораторная характеристика пациентов, включенных в исследование

Динамика интенсивности клинических проявлений лабиальной формы рецидивирующего простого герпеса

Результаты

У всех пациентов при включении в исследование был верифицирован рецидивирующий лабиальный герпес на основании местных и общих клинических симптомов, положительного результата качественной и количественной ПЦР-идентификации ВПГ-1 и появления IgG к ВПГ-1 в крови всех пациентов (табл. 1–4). Анализ иммунологического и интерферонового статусов пациентов с ВПГ-1 при включении в исследование представлен в табл. 5.

Прием Амиксина в виде монотерапии и его комбинации с ацикловиром в форме 5% мази приводили к достоверному сокращению длительности текущего рецидива, длительности и интенсивности местных симптомов рецидива по 3-балльной шкале, длительности основных стадий заболевания и периода интоксикации, продолжительности рецидива, продолжительности ремиссии по сравнению с пациентами контрольной группы. При этом применение комбинированной терапии Амиксином и ацикловиром в форме 5% мази сопровождалось достоверными изменениями основных клинических параметров и КЖ пациентов уже к концу «1» дня наблюдения. При применении ацикловира в форме 5% мази в виде монотерапии все вышепречисленные показатели имели достоверную динамику, за исключением средних значений показателей длительности (боль, гиперемия, отечность) местных симптомов ВПГ-1 и продолжительности периода интоксикации (табл. 2, 3). Динамика средних значений гематологических, иммунологических показателей и параметров интерферонового статуса пациентов на фоне различных режимов лечения лабиальной формы рецидивирующего простого герпеса представлены соответственно в табл. 4 и 5. Выявлено достоверное увеличение уровня CD3+, CD4+, CD8+ естественных киллеров (англ. Natural killer cells (NK cells), NK), реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) спонтанной и индуцированной, IgG в крови при значимом снижении уровня IgM в крови у пациентов, принимавших Амиксин и его комбинацию с ацикловиром. В группах пациентов с лабиальным герпесом, принимавших монотерапию Амиксином и его комбинацию с ацикловиром обнаружено значимое увеличение средних значений показателей сывороточного интерферона, спонтанного интерферона, индуцированного интерферона — альфа и гамма.

Повторный рецидив лабиальной формы простого герпеса в течение всего периода наблюдения наблюдался в контрольной группе у 9 пациентов, средняя длительность рецидива составила 9 ± 1,3 дня, в группе монотерапии ацикловиром — у 6 пациентов (длительность 7 ± 1,1 дня), в группе монотерапии амиксином — у 1 пациента (длительность 5 дней). В группе комбинированной терапии Амиксин + ацикловир не зарегистрировано повторных рецидивов болезни.

В исследовании зарегистрированы НПР при приеме Амиксина (кратковременный озноб, n = 2) и ацикловира в форме мази 5% (усиление зуда в месте нанесения, n = 3) как в виде монотерапии, так и в условиях комбинированного приема лекарственных средств (кратковременный озноб, n = 1; усиление зуда в месте нанесения, n = 1). Все НПР по тяжести оценены как легкие, т. к. отсутствовала необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезали самостоятельно с течением времени, а также относящиеся к предсказуемым НПР (тип А).

Динамика клинических проявлений лабиальной формы рецидивирующего простого герпеса

Динамика гематологических показателей, показателей идентификации возбудителя лабиальной формы рецидивирующего простого герпеса

Динамика иммунологических показателей и параметров интерферонового статуса

Обсуждение

Нами обнаружен выраженный терапевтический эффект Амиксина и его комбинации с ацикловиром (5% мазь), в первую очередь связанный с противовирусной, а также с иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью Амиксина, а также локальной противовирусной активностью ацикловира при лабиальной форме рецидивирующего простого герпеса. В медицинской литературе показано, что прямая противовирусная активность Амиксина в отношении ВПГ-1 связана с блокадой синтеза вирусных белков и нуклеиновых кислот, а также с индукцией синтеза эндогенных интерферонов в фибробластах и лейкоцитах, что нарушает репродуктивный цикл вирусов, формируя дефектные интерферирующие частицы в инфицированных клетках, которые не способны заражать здоровые клетки. Механизм интерфероногенного действия Амиксина был подтвержден в нашем исследовании фактом увеличения средних значений показателей спонтанного, индуцированного интерферона-альфа и интерферона-гамма в крови пациентов с лабиальным герпесом. Дополнительно Амиксин обладает противовоспалительной активностью, что было подтверждено в исследовании эффективности лекарственного препарата в отношении клинических проявлений локального воспаления [6].

Эффективность Амиксина в отношении увеличения продолжительности межрецидивных периодов у пациентов с лабиальной формой ВПГ-1 связана с реставрацией неспецифического, клеточного и гуморального видов иммунитета в организме пациента, что было зарегистрировано в нашем исследовании: нормализацией уровня NK, выполняющих цитотоксическую и цитокин-продуцирующую функции, вызывающих апоптоз и лизис инфицированной клетки, нормализацией показателей клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+), повышением продукции высокоаффинных Ат (IgG в иммунограмме и IgG к ВПГ-1), увеличением синтеза интерферонов-альфа и гамма, спонтанного интерферона.

Увеличение эффективности терапии при приеме комбинации Амиксина и ацикловира (5% мазь) при ВПГ-1 связано с местной блокадой синтеза вирусной ДНК и защитой неинфицированных клеток ацикловиром посредством его активного продукта — ацикловиртрифосфата.

Настоящее исследование выявило наибольшую эффективность и безопасность комбинированного приема Амиксина и ацикловира (5% мазь) в отношении длительности рецидива, длительности и интенсивности местных симптомов герпетической инфекции, основных стадий заболевания, периода интоксикации, продолжительности ремиссии, гематологических и иммунологических параметров, КЖ у пациентов с лабиальной формой рецидивирующего ВПГ-1.

Заключение

Таким образом, в исследовании эффективности применения препарата Амиксин при рецидивирующем лабиальном герпесе у взрослых продемонстрирована целесообразность внедрения в клиническую практику эффективных комбинированных схем применения противовирусных средств с разным механизмом действия (прямым и непрямым) в соответствии с концепцией «многоцелевой терапии».

Литература

  1. Higgins C., Schofield J., Tatnall F., Leigh I. Natural history, management and complications of herpes labialis // J. Med. Virol. 1993; 1: 22–26.
  2. James D., Berger Т., Dirk M. Andrews’ Diseases of the Skin: clinical dermatology. Saunders Elsevier, ISBN 0–7216–2921–0; 2006. 968 p.
  3. Recurrent Herpes Labialis Asessment and Non-prescription Treatment, Canadian Council on Continuing Education in Pharmacy CCCEP № 268-04-05, 2008; 25 p.
  4. Whitley R., Kimberlin D., Roizman B. Herpes simplex viruses // Clin. Infect. Dis. 1998; 26: 541–555.
  5. Emmert D. Treatment of Common Cutaneous Herpes Simplex Virus Infections // Am. Fam. Physician. 2000; 61 (6): 1697–1704.
  6. Lepparanta O., Tikkanen J., Bespalov M., Koli K., Myllarniemi M. The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2013.

И. В. Сарвилина, доктор медицинских наук

МЦ «Новомедицина», Ростов-на-Дону

Контактная информация: isarvilina@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: