Нейропротективная терапия при хронической ишемии мозга

Основным в лечении пациента с дисциркуляторной энцефалопатией I или II ст. является купирование развившейся декомпенсации патологического процесса, профилактика прогрессирования заболевания. Приведены подходы к терапии с использованием препаратов нейромет




Neuroprotective therapy in chronic cerebral ischemia

The main thing in treatment of a patient suffering from discirculatory encephalopathy of I or II degree is a rapid relief of the developed decompensation of pathologic process and prevention of the disease progression. Approaches to the therapy using preparations of neuro-metabolic type of the effect were presented.

Новые демографические тенденции сегодня приобретают особую актуальность в гериатрической практике. Во второй половине XX века значительно изменился возрастной состав населения. Улучшение социально-экономических условий, качества медицинской помощи в индустриально развитых странах привело к существенному увеличению ожидаемой продолжительности жизни. Результатом этого стало значительное увеличение числа лиц пожилого и старческого возраста. По данным Всероссийской переписи населения 2010 года в нашей стране проживают около 47 млн человек пожилого возраста, 71,8% составляют лица в возрасте старше трудоспособного [1]. Наиболее быстрорастущую возрастную группу в странах Европы составляют престарелые люди старше 80 лет.

Основной контингент больных, посещающих поликлинику в нашей стране, — это лица пожилого возраста. Так, на 1 больного в возрасте 50 лет и старше приходится от 1,7 до 3,6 заболевания (в то время как для лиц 70 лет и старше — 5–7 заболеваний). Наиболее часто жалобы, с которыми обращаются к врачу пожилые пациенты, связаны с проявлениями цереброваскулярной болезни (инсомния, депрессия, когнитивные расстройства), обострения хронических соматических заболеваний, побочными явлениями от частого и порой неконтролируемого использования лекарственных препаратов [1].

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) — одна из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности больных. Согласно классификации нарушений мозгового кровообращения, принятой в нашей стране в 1958 г., дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) является основной клинической формой хронической сосудистой мозговой недостаточности [2–4]. Несмотря на то, что в Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, IХ и Х пересмотров ДЭП как нозология отсутствует и ее заменил термин «ишемия мозга (хроническая) (ХИМ)» — МКБ-10, класс IX «Болезни системы кровообращения» (I00-I99), I67.8 — «Другие уточненные поражения сосудов мозга: 1) острая цереброваскулярная недостаточность 5-бромо-2’-дезоксиуридина (БДУ) и 2) ишемия мозга (хроническая)», по-прежнему широко используется термин «дисциркуляторная энцефалопатия».

Определение. ХИМ — особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования [5]. ДЭП — хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга [3, 4, 6, 7]. ДЭП, как и инсульт, представляет собой цереброваскулярный синдром [2] — синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, который развивается в результате повторных острых нарушений мозгового кровообращения и/или хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга [8].

Для клинической картины ДЭП характерно [4]: 1) прогрессирующее нарастание когнитивных нарушений (снижение памяти, внимания, интеллекта), достигающих на последних этапах уровня деменции, которая проявляется сочетанием выраженных нарушений когнитивных функций, личностными изменениями со значительным затруднением обычной социальной активности и невозможности продолжать работу; 2) постепенное нарастание эмоционального оскудения, потеря интереса к жизни; 3) постепенное нарастание нарушений координации и ходьбы, дестабилизация темпа и ритма движений, склонность к падениям; в выраженных случаях ходьба становится невозможной, несмотря на отсутствие парезов; 4) подкорковый синдром: олигобрадикинезия, гипомимия, ахейрокинез, повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу (по типу синдрома паркинсонизма); 5) различной выраженности псевдобульбарный синдром: дизартрия, дисфагия, насильственный смех и плач, симптомы орального автоматизма; 6) снижение силы в конечностях, легкие парезы при выраженном поражении головного мозга; 7) постепенное появление нарушений контроля функции тазовых органов.

Выделяют три стадии ДЭП: I — легкую, или умеренную (компенсация), II — выраженную (субкомпенсация), III — резко выраженную (декомпенсации) [9, 10]. Для ДЭП I ст. характерны [4]: жалобы на повышенную утомляемость, частые головные боли, раздражительность, умеренные нарушения памяти (прежде всего оперативной), умеренное снижение работоспособности, нарушения сна, которые сопровождаются достаточно стойкими объективными расстройствами в виде анизорефлексии, дискоординаторных явлений, легких глазодвигательных нарушений, симптомов орального автоматизма. Имеется рассеянная неврологическая симптоматика, и выявленные нарушения носят субсиндромальный характер [9]. Для ранних стадий ДЭП наиболее характерна сосудистая депрессия и эмоциональная лабильность, а, как известно, эмоциональные расстройства могут оказывать неблагоприятное влияние на когнитивную сферу [8]. Постепенное прогрессирование заболевания и усугубление симптоматики являются мощнейшим фактором социальной дезадаптации [1].

При неадекватном лечении ДЭП прогрессирует и переходит в ДЭП II ст., при которой отмечавшаяся рассеянная неврологическая симптоматика формируется в отдельный доминирующий синдром, который наиболее существенно снижает профессиональную и социальную адаптацию больного [4, 9]. Появляются тревожные и депрессивные реакции, когнитивные расстройства усугубляются, снижается мыслительная продукция, волевая активность, ухудшается профессиональная память, отмечается вязкость мышления, сужение круга интересов, снижение критики и изменение личности. Нарушаются циркадианные ритмы в виде дневной сонливости при плохом ночном сне. Для ДЭП II ст. характерно: углубление нарушений памяти и снижение функции внимания, нарастание интеллектуальных и эмоциональных расстройств, значительное снижение работоспособности. Несколько реже имеются жалобы на хроническую утомляемость, головную боль и другие проявления астенического синдрома. У части больных выявляются легкие подкорковые нарушения и изменения походки (она становится шаркающей, семенящей). Более отчетливо проявляется очаговая симптоматика в виде оживления рефлексов орального автоматизма, центральной недостаточности лицевого и подъязычного нервов, координаторных и глазодвигательных расстройств, пирамидной недостаточности, амиостатического синдрома [4].

При ДЭП III ст. количество жалоб уменьшается, что обусловлено снижением критики больных к своему состоянию, выраженность интеллектуально-мнестических и неврологических расстройств нарастает, наблюдаются немотивированные поступки, неадекватные реакции, эмоциональные расстройства характеризуются дистимически-дисфорическим фоном настроения с раздражительностью, недовольством окружающим и слабодушием. Для этой стадии характерны: четко очерченные дискоординаторный, амиостатический, психоорганический, псевдобульбарный, пирамидный синдромы. Чаще наблюдаются пароксизмальные состояния — падения, обмороки, эпилептические припадки. Основное отличие ДЭП III ст. от ДЭП II ст. заключается в том, что при ДЭП III ст. в клинике наблюдается несколько достаточно выраженных синдромов, тогда как при ДЭП II ст. явно преобладает какой-либо один из них [4, 9].

Схематично соотношение удельного веса жалоб и неврологической симптоматики на разных стадиях ДЭП изображено на рис.

Соотношение удельного веса жалоб и неврологической симптоматики на разных стадиях ДЭП

Диагностика ДЭП возможна при наличии следующих критериев [4]: 1) объективно выявляемые нейропсихологические или неврологические симптомы; 2) признаки ЦВЗ, включающие факторы риска (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, нарушения сердечного ритма и др.), и/или анамнестические признаки, и/или инструментально подтвержденные признаки поражения мозговых сосудов или вещества мозга; 3) свидетельства причинно-следственной связи между (1) и (2); 4) соответствие динамики нейропсихологического и неврологического дефицита особенностям течения ЦВЗ (тенденция к прогрессированию с чередованием периодов резкого ухудшения, частичного регресса и относительной стабилизации); 5) соответствие выявляемых при компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии изменений вещества мозга сосудистого генеза ведущим клиническим проявлениям; 6) исключение других заболеваний, способных объяснить клиническую картину.

Диагностические критерии ДЭП [11]: 1) наличие признаков (клинических, анамнестических, инструментальных) поражений головного мозга; 2) наличие признаков острой или хронической дисциркуляции (клинических, анамнестических, инструментальных); 3) наличие причинно-следственной связи между нарушениями и развитием клинической, нейропсихологической, психиатрической симптоматики; 4) клинические и параклинические прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности.

Течение ДЭП и прогноз. Выделяют стабильное, медленно прогрессирующее (с пароксизмами и преходящими нарушениями мозгового кровообращения и без сосудистых эпизодов), приступообразное, быстро прогрессирующее течение. Стабильное и медленно прогрессирующее более характерны для ДЭП I ст., которая может продолжаться в течение 7–12 лет. При быстро прогредиентном варианте ДЭП II или III ст. развиваются менее чем за 5 лет болезни. Клинический прогноз ДЭП III ст. неблагоприятен, на этой стадии заболевания больные нередко нуждаются в уходе, а иногда полностью беспомощны в быту.

Когнитивные нарушения являются ключевым проявлением ДЭП, которое во многом определяет тяжесть состояния больных. Они могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭП и являются, возможно, лучшим ориентиром для оценки динамики заболевания [2]. На ранней стадии ДЭП преобладают умеренные нейродинамические нарушения в виде замедленности, аспонтанности, снижения работоспособности, истощаемости, ослабления концентрации внимания. Тем не менее, такие пациенты в целом хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учета времени выполнения, это соответствует легкой степени когнитивных нарушений [2]. Дальнейшее прогрессирование когнитивного дефекта при ДЭП сопряжено с развитием деменции, при которой когнитивный дефицит (независимо от двигательных и других симптомов!) приводит к ограничению повседневной активности и хотя бы частичной утрате бытовой независимости [2].

Лечение пациентов с ДЭП — сложная медико-социальная проблема и, по сути, ограничено терапевтическим воздействием на проявления ДЭП I и II ст. Основными направлениями ведения данных больных являются купирование развившейся декомпенсации патологического процесса, профилактика прогрессирования заболевания, в том числе инсульта, снижение выраженности когнитивных расстройств, неврологического дефицита [10, 11]. Наиболее эффективной мерой по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания является воздействие на сосудистые факторы риска, прежде всего правильная гипотензивная терапия, коррекция углеводного и липидного обменов, изменения сосудистого тонуса, повышения церебральной перфузии, улучшения метаболизма мозговой ткани [2].

Основой терапии, направленной на улучшение самочувствия пациента с ДЭП и улучшение качества его жизни, являются препараты, воздействующие на мозговое кровообращение на микроциркуляторном уровне (вазоактивные препараты), и препараты, улучшающие обменные процессы в головном мозге (ноотропные средства). Вазоактивные препараты улучшают кровоснабжение головного мозга за счет расширения сосудов микроциркуляторного русла. К ним относятся: блокаторы фосфодиэстеразы (такие как пентоксфиллин), в том числе растительного происхождения (гинкго билоба); кальциевые блокаторы, эффект которых наиболее выражен в том случае, если кровоток нарушен в бассейне позвоночных артерий, кровоснабжающих ствол мозга; α-адреноблокаторы, действующие на рецепторы сосудистой стенки. Ноотропные средства позволяют повысить нейрональную пластичность, таким образом, увеличить адаптационные возможности нервных клеток и снизить их подверженность воздействию повреждающих факторов за счет улучшения обменных процессов в нейронах. Ноотропные препараты оказывают позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга, облегчают процессы обучения, консолидацию памяти.

Сегодня нейротрофичность, нейропротекция, нейропластичность и нейрогенез рассматриваются как фундаментальные нейробиологические процессы, участвующие в реализации эндогенной защитной активности, а также в попытках противодействовать патофизиологическим повреждающим механизмам и стимулировании эндогенного восстановления. Классическая концепция нейропротекции подразумевает подавление отдельного патофизиологического механизма при использовании соответствующего препарата [12]. Действие различных препаратов направлено на усиление окисления глюкозы в митохондриях (Актовегин), торможение окисления длинноцепочечных жирных кислот, что увеличивает синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и нейтрализацию радикалов кислорода, продукция которых в условиях ишемии нарастает [13].

На сегодняшний день существует несколько фармакологических групп препаратов нейрометаболического типа действия. Их условно можно разделить на классические, используемые в течение нескольких десятилетий для лечения больных с когнитивными нарушениями, и препараты, относительно недавно получившие широкое распространение в практике реабилитации больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга, а первоначально предложенные для лечения болезни Альцгеймера. К первой группе относятся Актовегин, пирацетам, пиридитол и церебролизин [6]. Одним из препаратов, обладающим широким спектром фармакологических эффектов (антигипоксантным, антиоксидантным), является Актовегин, препарат который оказывает нейротрофическое действие. Антиоксидантный и антиапоптотический механизмы действия лежат в основе нейропротективных свойств Актовегина. Он не только улучшает транспорт глюкозы и поглощение кислорода, но и стимулирует их утилизацию, что улучшает кислородный метаболизм даже в условиях гипоксии.

Нарушение когнитивных функций (дефицит внимания, его концентрации, нарушение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке; снижение памяти, особенно на текущие события; замедленность мышления, быстрая истощаемость при напряженной умственной работе, сужение круга интересов) — одно из наиболее часто встречающихся проявлений ЦВЗ. Лечение когнитивных нарушений при ДЭП должно, прежде всего, включать меры по предупреждению дальнейшего повреждения мозговых сосудов и вещества мозга, улучшению и долгосрочной стабилизации когнитивных функций, коррекции других клинических проявлений заболевания [2]. На I и II ст. ДЭП когнитивные нарушения присутствуют в 88% случаев. Для улучшения когнитивных функций применяется широкий спектр ноотропных и нейропротекторных препаратов [8].

Проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке терапевтического влияния препарата Актовегин (таблетированная форма, содержащая 200 мг активного вещества) на мнестико-интеллектуальные способности у больных с ЦВЗ [14]. В исследование были включены 120 пациентов с ЦВЗ, средний возраст пациентов составил около 67 лет (60–72 года), длительность заболевания в среднем — 2,5 года. Все пациенты были рандомизированы на 3 группы: группа 1 (n = 40), принимавшие Актовегин по 3 таблетки 3 раза/день; группа 2 (n = 40) — плацебо, из них: 20 пациентов принимали по 2 таблетки 3 раза/день, 20 пациентов — по 3 драже 3 раза/день; группа 3 (n = 40) — Актовегин по 2 таблетки 3 раза/день. Продолжительность терапии составила 12 недель, с оценкой динамики состояния до начала терапии, после 4, 8 и 12 недели лечения. Для оценки клинической эффективности Актовегина использовались тесты, оценивающие мнестико-интелектуальные функции (память, синтетические и аналитические способности, концентрация внимания, запонимание). В ходе исследования показана высокая эффективность (92%) 12-недельной терапии Актовегином форте на мнестико-интеллектуальные способности у больных ЦВЗ. Таким образом, таблетированную форму Актовегина можно рекомендовать для длительного амбулаторного лечения пожилых пациентов с ДЭП.

Проведено многоцентровое исследование по оценке эффективности Актовегина у 1549 пациентов пожилого возраста с нарушением церебральных функций [15]. Средний возраст больных составил 74,1 года. Пациенты, включенные в исследование, получали лечение по стандартной схеме: 2 недели в/в инъекций 10 мл раствора Актовегина, а затем 4 недели перорального приема таблеток Актовегина, покрытых оболочкой (по 2 табл. 3 раза/день). Пациенты обследовались до начала терапии, через две недели после в/в терапии и через 4 недели пероральной терапии. Все исходные значения сравнивались с результатами через 2 и через 6 недель терапии, результаты, полученные через 2 недели, также сравнивались с результатами после 6 недель лечения. Через 4 недели от начала терапии Актовегином в 80% случаев отмечено улучшение общего состояния: уменьшение выраженности (или прекращении) головной боли, головокружения, беспокойства и чувства страха, улучшение памяти и концентрации внимания (по данным психологического тестирования). В 10,9% отмечены нежелательные эффекты препарата (ощущение жара и тошноты), которые наблюдались в первую, парентеральную фазу терапии. В исследовании показана практическая значимость комбинированной терапии: старт-терапии с в/в 10 мл Актовегина для достижения быстрого и хорошего ответа, с последующим продолжением перорального приема драже Актовегина форте). Предложенная схема лечения Актовегином может быть рекомендована для длительной терапии пожилых пациентов с органическим синдромом.

В ряде клинических исследований показано, что применение препарата Актовегин положительно влияет на когнитивные функции, улучшает психологические и поведенческие реакции, а также наиболее эффективно при легких и умеренных когнитивных нарушениях. В настоящее время разработаны и широко используются терапевтические схемы лечения ЦВЗ с назначением Актовегина: по 10 мл (400 мг) на 200 мл физраствора в/в капельно курсом 7–10 дней, затем по 1–2 драже (200–400 мг) 3 раза/день внутрь в течение 1–2 месяцев, при наличии мнестико-интеллектуальных нарушениях у лиц пожилого возраста — до 12 недель по 2–3 драже 3 раза/день. Повторные курсы через 6–8 месяцев [16].

В профилактике и терапии умеренных когнитивных расстройств сосудистого генеза показана высокая эффективность нейрометаболических препаратов, среди которых препарат Цераксон (цитиколин) [17–19]. Препарат обладает целевым воздействием на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток сосудистой, травматической, токсической и другой этиологии. Поскольку Цераксон является естественным метаболитом биохимических процессов в организме и сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга, в первую очередь фосфатидилхолина. Цитиколин может коррегировать когнитивные нарушения уже на начальных этапах их проявлений у пациентов с ДЭП [18], его применение способствует регрессу когнитивных нарушений, уменьшает сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства. Цераксон способен потенцировать действие других лекарственных средств при лечении острой цереброваскулярной патологии, в том числе тромболитиков, антиагрегантов и нейротрофиков [17]. Схема назначения препарата Цераксон: по 1000 мг 10 дней в/м или в/в один раз в день, затем внутрь раствор Цераксона 2 мл 3 раза/день в течение 3 месяцев [18] или по схеме [20]: ежедневно в дозе 3 мл 2 раза в день на протяжении 6 месяцев. Длительность нейропротекции может длиться до 12 месяцев.

Заключение

Умеренные и выраженные когнитивные нарушения цереброваскулярной природы могут служить эквивалентом ДЭП, выявляются у 3–16 лиц старше 60 лет [2]. Основным в лечении пациента с ДЭП I или II ст. в амбулаторно-поликлинических условиях является купирование развившейся декомпенсации патологического процесса, профилактика прогрессирования заболевания, в том числе инсульта, снижение выраженности когнитивных расстройств и неврологического дефицита [21].

В ряде проведенных исследований показана высокая клиническая эффективность назначения препаратов Актовегин и Цераксон в качестве длительной нейропротекции у больных дисциркуляторной энцефалопатией.

Литература

  1. Шавловская О. А. Медико-социальные аспекты пожилого возраста / Статьи Всероссийской научно-практической конференции с Международным участием «Общество и здоровье: современное состояние и тенденции развития». 2013, т. 2, с. 365–371.
  2. Левин О. С. Применение экстракта Ginkgo biloba (EGb 761) для лечения когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, с. 1356–1361.
  3. Максудов Г. А. Дисциркуляторная энцефалопатия. В кн.: Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Е. В. Шмидта. М.: Медицина, 1975, С. 501–512.
  4. Темникова Е. А. Использование препарата Омарон в практике врача терапевта при работе с пациентами старческого возраста // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, 1345–1356.
  5. Путилина М. В. Современные представления о терапии тревожно-депрессивных расстройств при хронической ишемии головного мозга // РМЖ. 2011, № 9, с. 569–573.
  6. Поляков И. А., Малоземов И. В., Степанова Н. С. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении дисциркуляторной энцефалопатии // Terra Medica Nova. 2009, № 4–5, с. 22–24.
  7. Штульман Д. Р., Левин О. С. Неврология. Справочник практического врача. М.: МЕДпресс-информ, 2008, 1025 с.
  8. Захаров В. В., Локшина А. Б. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, с. 1325–1329.
  9. Дадашева М. Н., Подрезова Л. А., Шучалин О. Г. и др. Алгоритм терапии дисциркуляторной энцефалопатии у больных с артериальной гипертензией в общей врачебной практике // РМЖ. 2009, т. 17, № 20, с. 1320–1324.
  10. Кадыков А. С., Шахпаронова Н. В. Сосудистые заболевания головного мозга. Миклош, 2006, 192 с.
  11. Дамулин И. В., Парфенов В. А., Скоромец А. А., Яхно Н. Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульман. М., 2003. С. 231–302.
  12. Шахпаронова Н. В., Кадыков А. С. Антиоксидантная терапия при цереброваскулярных заболеваниях // РМЖ. 2010, т. 18, № 26, с. 1570–1572.
  13. Асташкин Е. И. Влияние Актовегина на энергетический обмен клеток при ишемии. Труды ММА им. И. М. Сеченова. М., 2009: 1–4.
  14. Янсен В., Брукнер Г. В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) // РМЖ. 2002. Т. 10. № 12–13. С. 543–546.
  15. Летцел Х., Шиктигер У. Применение Актовегина у пожилых пациентов с органическими синдромами. Мультицентровое исследование 1549 пациентов // РМЖ. 2003. Т. 11. № 25. С. 1428–1431.
  16. Шавловская О. А. Применение Актовегина при нейропротективной терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013, т. 113, № 6, с. 74–76.
  17. Бойко А. Н., Кабанов А. А. Цитоколин: новые возможности нейропротекции и фармакотерапии при заболеваниях нервной системы // Фарматека. 2007, № 15, С. 42–48.
  18. Путилина М. В. Особенности комбинированной нейропротекторной терапии острых нарушений мозгового кровообращения // РМЖ. 2009, т. 17, № 4, с. 261–267.
  19. Путилина М. В., Шабалина Н. И. Возможности ранней коррекции легких и умеренных когнитивных расстройств у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией // Лечащий Врач. 2010, № 9, с. 100–103.
  20. Шавловская О. А. Нейропротективная терапия неврологического дефицита при цереброваскулярной патологии // Практикующий врач сегодня. 2012, № 3, с. 39–44.
  21. Шавловская О. А. Эффективность препаратов антиоксидантного типа действия в терапии легких и умеренных когнитивных расстройств // РМЖ. 2013, т. 21, № 10, с. 476–480.

О. А. Шавловская, доктор медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: shavlovskaya@mma.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт