Патогенетическое и клиническое значение тизанидина в терапии анкилозирующего спондилоартрита

Назначение тизанидина при анкилозирующем спондилоартрите способствует быстрому регрессу боли и ригидности как в позвоночнике, так и в периферических суставах, улучшению подвижности позвоночника, существенному снижению вероятности развития при этом заболев




Pathogenetic and clinical value of tizanidin in therapy of ankylosic spondilo arthritis

Prescription of tizanidin in ankylosic spondilo arthritis contributes to the rapid relief of pain and rigidity both in the spine and in the peripheral joints, improves the mobility of spine, considerably reduces the probability of development with this illness of contractures and muscular atrophies.

Анкилозирующий спондилоартрит (АС) является основной формой воспалительных заболеваний позвоночника и занимает ведущее положение среди других спондилоартритов. АС характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к анкилозированию илеосакральных и межпозвонковых суставов, обызвествлению спинальных связок и ограничению подвижности позвоночника, являясь причиной ранней инвалидизации пациентов.

Спектр патологических изменений АС не ограничивается только вовлеченностью осевого скелета. Для него характерны артриты периферических суставов (асимметричный олигоартрит), прежде всего тазобедренных, коленных, голеностопных и плечевых суставов, что наблюдается у каждого третьего больного. Энтезиты при АС, одно из наиболее типичных проявлений всех спондилоартритов, имеет место у 25–40% больных, при этом наиболее часто в патологический процесс вовлекается ахиллово сухожилие, плантарная фасция, соединение рукоятки с телом грудины, лобковый симфиз, область прикрепления связок к остистым отросткам, вертелы бедренной кости, надколенники, ключицы и пяточные кости (место прикрепления ахиллова сухожилия и подошвенного апоневроза) [1]. Нередко встречается остеопороз позвоночника, который приводит к его переломам у больных молодого возраста [2]. Системные проявления характеризуются поражением сердца (аортит, формирование органических пороков сердца (1–10%), нарушение ритма и сердечной проводимости, а также относительно высокий риск развития атеросклероза венечных и других сосудов), легких (рестриктивная и обструктивная дыхательная недостаточность, апикальный фиброз легких), почек (IgA-нефропатия, АА-амилоидоз), глаз (острый передний увеит у 25–30% больных с острой болью, снижением остроты зрения, последующим формированием синехий и глаукомы) [3].

АС обычно начинается в молодом возрасте, а его развитие в возрасте старше 45 лет наблюдается крайне редко. Средний возраст дебюта этой болезни приходится на 24 года [4]. Это заболевание чаще встречается у мужчин, но нередко наблюдается и у женщин, хотя у них оно обычно протекает более доброкачественно и не приводит к выраженной деформации позвоночника. Некоторые авторы, напротив, не находят существенного различия в клинических проявлениях и течении этого заболевания в зависимости от половой принадлежности больных. Если учитывать все случаи АС, включая его латентное течение, то соотношение мужчин и женщинам составляет 2:1–3:1. Распространенность АС ассоциируется с частотой встречаемости антигена НLA-B27 среди населения и варьирует в широких пределах — от 0,15% в Финляндии до 1,4% в Норвегии и даже до 2,5% среди взрослого населения эскимосов Аляски, но в целом составляет 1:200 взрослого населения, т. е. составляет 0,05% [5].

Рассматривая различные аспекты спондилоартритов, обращает на себя внимание поздняя их диагностика. Это обстоятельство затрудняет своевременное проведение адекватной патогенетической терапии. В мире достоверный диагноз АС устанавливается у мужчин в среднем через 8,4 года, а у женщин — только через 9,8 года после появления первых симптомов заболевания [4]. Отечественными исследователями получены аналогичные данные [6]. Поздняя диагностика АС обусловлена низким уровнем осведомленности врачей первичного звена об особенностях клинических проявлений и клинической гетерогенности АС и других спондилоартритов.

Первостепенное значение в диагностике АС имеют общепринятые диагностические критерии, но должны учитываться и другие характерные проявления. При диагностировании АС следует иметь в виду возможность его субклинического течения, постепенное начало заболевания у лиц молодого возраста, высокая заболеваемость мужчин, асимметричный моно- или олигоартрит средних и крупных суставов нижних конечностей, болезненность при пальпации пояснично-крестцовых суставов, ощущение скованности в пояснице, ранние признаки двустороннего сакроилиита (рентгенографические или по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ)). Неправильная диагностика во многом связана с поздним появлением характерных рентгенологических изменений в крестцово-подвздошных суставах и позвоночнике, с трудностью в их интерпретации, как и с неправильной интерпретацией имеющейся симптоматики опорно-двигательного аппарата или системных проявлений, а также воспалительной боли в позвоночнике — одного из наиболее информативных симптомокомплексов этого заболевания. С появлением МРТ появилась возможность ранней диагностики АС до появления его рентгенологических стигматов и, прежде всего, сакроилиита.

При спондилоартритах имеется общность морфологических изменений, ассоциация с HLA-B27 и схожесть ответа на лекарственные препараты. Так, при таких заболеваниях наблюдается более высокая эффективность локальной терапии глюкокортикоидами по сравнению с системным применением и низкая эффективность пульс-терапии сверхвысокими дозами метипреда, неэффективность метотрексата, как и других иммуносупрессоров при АС, и лишь симптоматический эффект метотрексата при псориатическом артрите без его активного влияния на рентгенологическое прогрессирование артрита и спондилита.

Чем объясняются вышеприведенные особенности? Они, прежде всего, связаны с заинтересованностью энтезисов. В настоящее время энтез рассматривается как самостоятельный орган с особенностями патоморфологии и иммунологии и высокой метаболической активностью. Как при АС, так и при спондилоартритах, первичным и основным плацдармом патологического процесса являются энтезы и кость с развитием энтезита и остита, а синовит рассматривается как следствие распространения патологического процесса на синовиальную оболочку, т. е. является вторичным по отношению к пораженным энтезам [7]. Показано, что уже на ранней стадии развития энтезита имеются макрофагальные и воспалительные инфильтраты с большим количеством Т-лимфоцитов, которые локализуются в близлежащем волокнистом хряще и, в меньшей степени, в кости. При АС наблюдаются энтезиты как на периферии, так и в позвоночнике, причем кокситы и формирование синдесмофитов можно рассматривать как частный вариант распространенной энтезопатии.

С особенностями патоморфологии АС связаны и особенности ответа больных на лекарственные препараты. По-существу, нет базисных противовоспалительных препаратов, применяемых при этом заболевании, кроме сульфасалазина, который оказывает небольшой положительный эффект при артрите периферических суставов, но не при воспалительном процессе в позвоночнике. В этой связи особенно большое значение приобретают симптоматические средства, прежде всего, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП при АС не только уменьшают боль в позвоночнике и суставах и снижают воспалительную активность, но и тормозят рентгенологическое прогрессирование в осевом скелете [8, 9]. В проспективном исследовании изучалось влияние длительной терапии НПВП на динамику рентгенологических изменений у 215 больных, которые принимали целекоксиб по 200 мг/сут в течение 52 недель. Оказалось, что у больных, регулярно принимавших целекоксиб, рентгенологическая динамика в позвоночнике была в 4 раза менее выражена по сравнению с группой больных, принимающих НПВП по своему усмотрению. В другом исследовании у 150 больных АС рентгенологическое прогрессирование по индексу mSASSS оказалось почти в 4 раза меньше в группе непрерывного приема НПВП в сравнении с группой приема НПВП по требованию, при этом препарат принимали 2 года. Эти данные представляют большой интерес и позволяют рассматривать НПВП при АС как средства патогетического действия, что не наблюдается при ревматоидном артрите или каких-либо других заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

При АС наблюдается выраженная гетерогенность и многообразие течения. Однако в клинической картине доминируют два основных его проявления — боль воспалительного типа и ригидность. Согласно критериям Международного общества по спондилоартритам (The Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS, 2009) боль воспалительного типа в спине характеризуется постепенным началом, ее развитием в период до достижения 40-летнего возраста, уменьшением после физической нагрузки, отсутствием улучшения в покое и болями в ночные часы [10]. Динамика воспалительной боли в позвоночнике является одним из критериев ответа на проводимую терапию и критерием ремиссии этого заболевании.

Причинами болевого синдрома при АС являются воспалительные изменения в периферических, корневых и крестцово-подвздошных суставах, а также в межпозвонковых суставах, телах позвонков, связках позвоночника, межпозвонковых дисках (дисцит). Корешковые боли могут быть обусловлены их сдавлением вследствие деформации позвоночника. Как известно, все структуры позвоночного столба, за исключением костной ткани, содержат нервные окончания и могут быть причиной боли [5]. Свободные нервные окончания, выполняющие функцию болевых рецепторов, выявлены в капсулах межпозвонковых суставах, задней продольной и межостистой связках, периосте позвонков, стенках артериол и вен, сосудах паравертебральных мышц, наружной трети фиброзного кольца межпозвоночных дисков.

Дорсалгии при этом заболевании могут быть проявлением вертеброгенного корешкового синдрома (радикулопатия) или рефлекторных болевых синдромов. Возможны и другие причины развития дорсалгии при АС, такие как спондилолистез, остеопороз или несостоятельность структур, обеспечивающих вертикальное положение тела. Причинами стеноза позвоночного канала при АС могут быть задние остеофиты, грыжи межпозвонковых дисков, вторичный артроз межпозвонковых (фасеточных суставов), явления спондилеза.

Не меньшее значение имеет ригидность или скованность. Этот симптом в начале заболевания определяется только в пояснице и в дальнейшем распространяется на весь осевой скелет. Ригидность обычно наблюдается в ранние утренние часы, но у некоторых больных с высокой активностью воспалительного процесса она держится на протяжении всего дня. Интенсивность и длительность ригидности обычно соответствует интенсивности болей в суставах и позвоночнике, подчеркивая их единый генез. Наличие воспалительного процесса в позвоночнике вызывает рефлекторное напряжение мышц спины, что, в свою очередь, приводит к изменению осанки и деформации позвоночника (нивелируется физиологический лордоз в поясничном отделе позвоночника, подчеркивается кифоз грудного отдела и развивается гиперлордоз шейного отдела). В далеко зашедших случаях формируется характерная для больных АС «поза просителя» с положительным симптомом Форестье, высокими значениями теста Томайера и значительным нарушением функциональной способности позвоночника. Деформация позвоночника поддерживается не только структурными изменениями в суставах позвоночника, его связках и непосредственно в телах позвонков, но и гипертонусом мышц спины.

Выраженность и длительность ригидности адекватно отображает активность воспалительного процесса при АС, причем в большей степени, чем такие общепринятые лабораторные тесты, как скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка, а ее динамика, как и динамика боли, имеет большое значение в оценке эффективности проводимой терапии. Анализ этих двух основных симптомов важен для оценки воспалительной активности АС, т. к. при этом заболевании нет адекватных лабораторных тестов ее определения, а значения реактантов острой фазы далеко не всегда совпадают с выраженностью тканевых изменений. В настоящее время основным инструментом для оценки активности АС принят индекс BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), в который включено 6 пунктов, 5 из которых касаются выраженности боли, а также выраженности и продолжительности утренней ригидности. Интенсивность и длительность ригидности обычно соответствуют интенсивности болей в суставах и позвоночнике, подчеркивая их единый генез.

Ригидность и активность анкилозирующего спондилита:

  • ригидность, наряду с болью в позвоночнике, является наиболее характериным симптомом АС;
  • между болью и скованностью в позвоночнике существует тесная взаимосвязь;
  • скованность в поясничном отделе позвоночника является ранним симптомом АС, этот признак лучше отображает воспалительную активность, чем СОЭ и реактанты острой фазы;
  • длительность утренней скованности и ее выраженность входят в индекс BASDAI (индекс активности АС).

При АС нередко имеют место рефлекторные (мышечно-тонические) синдромы, которые обусловлены раздражением рецепторов в ответ на изменения в дисках, связках и суставах позвоночника. Импульсы от рецепторов достигают двигательных нейронов спинного мозга, что сопровождается повышением тонуса соответствующих мышц. Одним из симптомов такой дисфункции является симптом «вожжей», обусловленный спазмом длинных мышц спины. Спазмированные мышцы приводят к ограничению подвижности определенного сегмента позвоночника, а также становятся вторичным источником боли, запуская порочный круг «боль — мышечный спазм — боль» и способствуя формированию миофасциального синдрома. Следует отметить, что в генезе развития контрактур и фиброза мышц также принимает участие гипертонус поперечно-полосатой мускулатуры. Некоторые авторы рассматривают повышение мышечного тонуса как один из факторов риска быстрого прогрессирования функциональной недостаточности позвоночника при этом заболевании. О значении мышечно-тонического компонента при АС свидетельствуют хорошие результаты эпидуральной анестезии, которая приводит к существенному увеличению объема движений в позвоночнике даже у безнадежных в функциональном отношении больных. Следует отметить, что выраженная и длительная ригидность рассматривается как фактор риска неблагоприятного течения АС, а также как фактор, способствующий хронизации боли:

  • ригидность (скованность) является характерным признаком воспалительных и (в меньшей степени) дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника;
  • интенсивность и длительность ригидности обычно соответствует интенсивности болей в суставах и позвоночнике, подчеркивая их единый генез;
  • между ригидностью и болью имеется тесная взаимосвязь и взаимообусловленность;
  • скованность оказывает существенное влияние на функциональное состояние опорно-двигательного аппарата;
  • динамика этого показателя позволяет судить об эффективности проводимой терапии;
  • повышение мышечного тонуса рассматривается как один из факторов риска быстрого прогрессирования заболевания и его неблагоприятного прогноза.

Ригидность и гипертонус мышц при АС способствуют:

  • деформации позвоночника;
  • формированию «позы просителя» и «доскообразной» спины;
  • нарушению статики, изменению походки;
  • формированию сгибательных контрактур тазобедренного и других суставов;
  • ограничению подвижности позвоночника и уменьшению объема активных движений;
  • ранней инвалидизации пациентов.

Для купирования ригидности или существенного уменьшения ее интенсивности и длительности используют миорелаксанты. Кроме того, они снижают мышечный гипертонус и уменьшают тоническое напряжение мышц, что способствует уменьшению боли и увеличению объема движений в суставах и позвоночнике. У больных АС наблюдается и рефлекторное напряжение мышц, которое, в свою очередь, еще более способствует ограничению подвижности позвоночника, вызванного, прежде всего, структурными изменениями. В этих случаях применение миорелаксантов увеличивает амплитуду движений в позвоночнике и периферических суставах, что и делает их назначение целесо­образным. Следует отметить, что рефлекторное напряжение мышц создает неблагоприятные условия для кровоснабжения тканей, что способствует усугублению метаболических расстройств.

Особое место среди миорелаксантов занимает тизанидин (Сирдалуд). Он является эффективным препаратом для лечения мышечно-тонических синдромов и миофасциального болевого сндрома, спастичности различного генеза [11]. Сирдалуд относится к миорелаксантам центрального действия и является агонистом α2-адренергических рецепторов. Препарат реализует свой эффект на спинальном и супраспинальном уровнях. Тизанидин снижает мышечный тонус за счет стимулирующего действия на моноаминергетические ядра ствола головного мозга. Это приводит к угнетению полисинаптических рефлексов спинного мозга, ответственных за гипертонус мышц, и подавлению передачи возбуждения через них, что вызывает снижение повышенного тонуса сгибательной и разгибательной мускулатуры и уменьшение болезненных мышечных спазмов [12].

Особенностью этого препарата является сочетание миорелаксирующего и анальгетического эффектов, при этом уменьшение выраженности боли обусловлено не только расслаблением мышц, но и непосредственным центральным анальгетическим действием [13]. Предполагают, что в его основе лежит непрямое антиноцицептивное действие, осуществляемое через неопиоидную нейрональную систему. Привыкания к анальгетическому действию препарата при длительном применении не развивается.

Терапевтические эффекты Сирдалуда:

  • уменьшает продолжительность и выраженность утренней скованности;
  • уменьшает рефлекторный мышечный спазм, гипертонус и спастичность;
  • не оказывает отрицательного влияния на мышечную силу;
  • увеличивает объем движений;
  • при раннем назначении предотвращает необратимые деформации костно-суставного аппарата и развитие контрактур;
  • повышает повседневную активность больных и улучшает качество их жизни.

Кроме того, тизанидин также обладает противовоспалительной активностью и потенцирует действие НПВП [14].

В России тизанидин зарегистрирован под названием Сирдалуд. Тизанидин применяется внутрь по 2–4 мг 3 раза в сутки. Суточная доза подбирается индивидуально, при этом всегда следует начинать лечение с небольших доз. При АС, как правило, применяется не больше 4 мг/сут. При выраженной утренней скованности целесообразно назначение дополнительно 2 или 4 мг на ночь. Существует лекарственная форма тизанидина в виде капсул с модифицированным высвобождением препарата (Сирдалуд МР) в дозе 6 мг. Более яркий терапевтический эффект наблюдается при одновременном назначении миорелаксантов с НПВП, тем более что такая сочетанная терапия снижает риск развития нежелательных явлений НПВП. Возраст и пол больных, а также прием пищи не влияют на фармакокинетику Сирдалуда.

Тиазанидин снижает мышечный тонус, уменьшая лишь его тонический компонент, что способствует сохранению, а в ряде случаев и повышению мышечной силы. Это выгодно отличает его от толперизона и баклосана, которые не обладают этими свойствами. Благодаря такой особенности и отчетливому обезболивающему действию Сирдалуд повышает повседневную активность больных и улучшает качество их жизни.

Терапевтические эффекты Сирдалуда:

  • характеризуется выраженным анальгезирующим действием;
  • потенцирует антивоспалительную и анальгетическую активность НПВП;
  • уменьшает суточную потребность в НПВП и анальгетиках;
  • улучшает переносимость НПВП и анальгетиков;
  • на фоне Сирдалуда достоверно чаще отмечаются хорошие результаты лечения;
  • снижает выраженность симптомов вегетативной дисфункции;
  • оказывает легкое седативное действие и способствует нормализации сна;
  • имеет гастропротективные свойства.

При внезапной отмене препарата может произойти некоторое усиление мышечного тонуса, поэтому отмена должна быть постепенной. Синдром «рикошета» наблюдается и при быстрой отмене некоторых других миорелаксантов.

Интересным представляется гастропротективное действие препарата, что связано с его адренергической активностью [15]. Это тем более важно, что больные АС практически постоянно принимают НПВП и у них часто развивается медикаментозная гастропатия и энтеропатия, повышение артериального давления и другая кардиальная симптоматика, гастро- и нефротоксичность. Установлено, что Сирдалуд улучшает переносимость НПВП, в частности диклофенака, и усиливает их обезболивающее действие. Применение пироксикама, дифлунизала и диклофенака в комбинации с тизанидином (4 мг/сут), назначавшихся в течение 10–12 дней, показало значительное уменьшение боли и улучшение подвижности позвоночника в последней группе. При этом показатели опросников Освестри, рекомендованных Всемирной Организацией Здравоохранения для больных с болями в спине, улучшились на 25%, а визуальная аналоговая шкала (ВАШ) с 56 мм снизилась до 34 мм. Переносимость диклофенака и тизанидина при их сочетанном применении была хорошей [16].

Доказательства гастропротективного действия тизанидина получены и в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, в котором участвовало 405 больных. Гастропатия была выявлена у 12% пациентов, получавших комбинацию диклофенака и тизанидина, а в группе больных, которые принимали диклофенак и плацебо, — у 32% [17]. В многоцентровом двойном слепом исследовании комбинация тизанидина с ибупрофеном достоверно превосходила по эффективности у пациентов с болью в нижней части спины комбинацию плацебо с ибупрофеном и монотерапию ибупрофеном [18].

Сирдалуд в малых дозах редко приводит к нежелательным реакциям. Помимо сонливости, заторможенности и снижения концентрации внимания, может наблюдаться головокружение, сонливость, сухость во рту, повышенная утомляемость, явления кишечной диспепсии и, крайне редко, повышение печеночных аминотрансфераз. На фоне приема Cирдалуда возможно умеренное снижение артериального давления, тем более что он способен потенцировать гипотензивные препараты. Снижение артериального давления наблюдается и у больных, принимающих одновременно c Cирдалудом ингибиторы CYP1A, например ципрофлоксацин. Возможны расстройства сна, бессонница, брадикардия, нарушения ритма сердца, удлинение интервала QT. Но в целом препарат характеризуется хорошей переносимостью как при краткосрочном, так и при длительном применении, а имеющие место нежелательные явления носят преходящий характер и не приводят к его отмене. Сирдалуд в отличие от других миорелаксантов не вызывает мышечной слабости, что является его большим преимуществом, и в целом обладает лучшей переносимостью [14].

Таким образом, назначение Сирдалуда при АС способствует быстрому регрессу боли и ригидности как в позвоночнике, так и в периферических суставах, улучшению подвижности позвоночника, существенному снижению вероятности развития при этом заболевании контрактур и мышечных атрофий. Снижение рефлекторного мышечного напряжения улучшает двигательные функции и облегчают проведение реабилитационных мероприятий.

Литература

  1. Maksymowych W., Mallon C., Morrow et al. Development and validation of the Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) enthesitis index // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 948–953.
  2. Van Der Weijden M., Claushuis T., Nazari T. et al. High prevalence of low bone mineral density in patients within 10 years of onset of ankylosing spondylitis: a systematic review // Clin Rheumatol. 2012 (epub ahead of print).
  3. Van der Horst-Bruinsma I. E., Nurmohamed M. T. Management and Evaluation of Extra-articular Manifestations in Spondyloarthritis // Ther Adv Musculoskel Dis. 2012; 4 (6): 413–422.
  4. Кahn M. A. Ankylosing spondylitis: the facts. Oхford medical publications, 2002.
  5. Sieper J., Braun J., Rudwaleit M. et al. Ankylosing spondylitis: an overview // Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (Suppl III): 8–18.
  6. Дубинина Т. В. Воспалительная боль в спине и диагностика спондилоартритов в клинической практике. Автореферат канд. дисс. М., 2011.
  7. Mc Gonagle D., Khan M. A., Mazzo-Ortega H. Enthesitis in spondyloarthropathy // Curr Opin Rheum. 1999; 11: 244–250.
  8. Wanders A., van der Heijde D., Landewe R. et al. Nonsteroidal anti- inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. 2005; 52: 1756–1765.
  9. Van der Heijde D., Baraf H. S. B., Ramos-Remus C. et al. Evalution of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study // Arthritis Rheum. 2005; 52: 1205–1216.
  10. Rudwaleit M., van der Heijde D., Landewe R. et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection // Ann Rheum Dis. 2009; 68 (6): 777–783.
  11. Coward D. M. Tizanidine: Neuropharmacology and mechanism of action // Neurology. 1994; 44, 11 (Suppl. 9): 6–11.
  12. Данилов А. Б. Возможности применения тизанидина (Сирдалуда) в клинической практике. Обзор литературы // РМЖ. 2009; 20: 1370–1375.
  13. Широков Е. А. Синдром повышенного мышечного тонуса в практике невролога и его лечение Сирдалудом // Русский медицинский журнал. 2005. № 22. Т. 13, 1466–1468.
  14. Ушкалова Е. А. Миорелаксант центрального действия тизанидин в клинической практике // Сonsilium medicus. 2005; 7 (8): 681–683.
  15. Emre M. The gastroprotective effects of Tizanidine: an overview // Current Therapeutic Research. 1998; 59 (1): 2–12.
  16. Насонова В. А. Боль в нижней части спины — большая медицинская и социальная проблема, методы лечения // Соnsilium medicus. 2004; 6 (8): 536–541.
  17. Sirdalud Ternelin Asia-Pacific Study Group. Effecacy and gustroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms // Curr Ther Research. 1998; 59 (1): 13–22.
  18. Berry H., Hutchinson D. R. Tizanidine and ibuprofen in acute low-back pain: results of a double-blind multicentre study in general practice // J Int Med Res. 1988, Mar-Apr; 16 (2): 83–91.

В. В. Бадокин, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

Контактная информация: vbadokin@yandex.ru

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: