Лечение больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Современный взгляд на проблему

Лечение больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Современный взгляд на проблему

Приведены обзор имеющихся в распоряжении врача терапевтических средств и их сравнительная эффективность у больных неэрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ), а также новые схемы лечения с учетом знания об особенностях патогенеза и те




Treatment of patients with the non-erosive form of gastro ezofageal reflux disease. Contemporary view on the problem

The survey of therapeutic means which the doctor has in his/her disposal and their comparative efficiency in the patients with non-erosive form of gastro ezofageal reflux disease (NERB) are given, and also new diagrams of treatment taking into account knowledge about the special features of pathogenesis and NERB flow.

РЕКЛАМА

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — состояние, характеризующееся развитием значимо беспокоящих пациента симптомов вследствие рефлюкса желудочного содержимого. ГЭРБ — одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения в большинстве стран мира [1]. Кроме того, данные популяционных исследований свидетельствуют о неуклонной тенденции к росту частоты встречаемости ее проявлений среди населения [2–6]. Наличие симптомов заболевания оказывает существенное влияние на качество жизни больных, а также сопряжено с экономическими потерями, связанными с утратой трудоспособности, затратами на диагностику и лечение [2, 4, 7]. Наличие спектра тяжелых осложнений ГЭРБ — пептических стриктур пищевода, кровотечений из эрозий и язв, формирование пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода обусловливают необходимость своевременной диагностики заболевания и качественного лечения пациентов [4, 7].

Монреальская классификация проявлений ГЭРБ

В соответствии с современной классификацией все проявления ГЭРБ разделяются на пищеводные и внепищеводные (рис. 1). При этом к типичным проявлениям заболевания со стороны пищевода относятся формы ГЭРБ с наличием повреждений его слизистой оболочки (эзофагит и его осложнения) [1]. Долгое время все формы ГЭРБ расценивались как последовательные этапы развития заболевания — неэрозивная форма, рассматривавшаяся как «начальные» проявления, эрозивная или язвенной форма рефлюкс-эзофагита с его осложнениями — в качестве «развернутой» стадии болезни. Результаты наблюдений, имеющихся в настоящее время, позволяют считать, что эрозивная форма (эрозивный эзофагит, ЭЭ) и неэрозивная форма ГЭРБ (неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ)) не имеют тенденции к самостоятельной трансформации одна в другую и могут существовать независимо друг от друга [8, 9, 61]. Более того, ряд авторов предлагает выделять третью самостоятельную форму заболевания — пищевод Барретта [10]. Это, вероятно, обусловлено совокупностью факторов: генетическими особенностями пациентов, их повседневными привычками, а также комплексным влиянием окружающей среды, которые в совокупности определяют баланс между защитными свойствами слизистой оболочки пищевода и активностью повреждающих факторов [11]. Несмотря на отсутствие повреждений пищевода и кажущееся «благополучие» ситуации, НЭРБ является значимой проблемой медицины, во-первых, в связи с ее влиянием на качество жизни пациентов, а во-вторых, с высокой распространенностью этой формы заболевания. Действительно, в соответствии с результатами крупных исследований, неэрозивная форма ГЭРБ (определяемая как наличие симптомов заболевания — изжоги и/или отрыжки кислым как минимум один раз в неделю в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода по данным эндоскопического исследования) встречается значительно более часто, чем ЭЭ: среди всех пациентов, соответствующих критериям ГЭРБ, 53–75,9% не имеют признаков эзофагита [12–14]. В то же время было показано, что тяжесть и интенсивность симптомов, и, соответственно, снижение качества жизни у больных НЭРБ и ЭЭ сопоставимы [15–18].

В соответствии с классическими исследованиями, посвященными изучению патофизиологии ГЭРБ, частота возникновения ее симптомов прямо пропорциональна уровню закисления пищевода [19, 20]. В то же время клинические наблюдения показывают, что у 10–15% пациентов, испытывающих изжогу, симптомы возникают без признаков патологического (кислого) гастроэзофагеального рефлюкса по данным суточной рН-метрии, что нашло отражение и в текущих рекомендациях по диагностике ГЭРБ [1]. Изучение когорты пациентов, испытывающих изжогу в отсутствие повреждений слизистой оболочки пищевода, при помощи более современных методов обследования, в том числе суточной рН-импедансометрии пищевода, позволило выделить несколько категорий таких больных (рис. 2) [11, 21–24].

Характеристика пациентов с НЭРБ

В свете опубликованных в последнее время данных, позволяющих по-новому оценить патофизиологические основы развития симптомов НЭРБ и возможности их медикаментозной коррекции, представляется актуальной систематизация знаний о лечении этой формы заболевания. Ниже приведены обзор имеющихся в распоряжении врача терапевтических средств и их сравнительная эффективность у больных НЭРБ.

Средства контроля симптомов и поддержания ремиссии у больных НЭРБ

Антациды и альгинаты

Данные, полученные в ходе исследования распространенности изжоги среди взрослых пациентов, посещающих участкового врача-терапевта (АРИАДНА) свидетельствует о том, что в России 80% респондентов, испытывающих данный симптом, принимают антацидные препараты или альгинаты [25]. Данные анализа фармацевтического рынка свидетельствуют об аналогичной тенденции и в США: продажи безрецептурных средств (включая антациды и альгинаты) превышают 1,2 млрд долл. в год [26]. Популярность этих средств, сохраняющаяся по настоящее время, легко объяснима. Действительно, как препараты из группы антацидов, так и альгинаты или их комбинации позволяют добиться быстрого купирования изжоги. Результаты исследований показывают, что начало их действия отмечается в пределах 3–7 мин после приема [27–28]. Кроме того, в большинстве стран мира эти средства отпускаются без рецепта, что делает их наиболее доступным для пациентов способом облегчить симптомы ГЭРБ до визита к врачу для получения адекватной медицинской помощи [29]. Общим недостатком этих средств является небольшая длительность действия: от 20 до 60 мин для антацидов и до 4 ч для альгинатов, что предполагает необходимость их повторного использования при выраженных и упорных симптомах заболевания [26, 28]. Небольшая по длительности эффективность препаратов данной группы обусловлена особенностями механизма их действия: для антацидов это нейтрализация некоторого количества уже имеющейся в желудке кислоты, в то время как для альгинатов характерно дополнительное создание флотирующей взвеси с нейтральным уровнем рН на поверхности желудочного содержимого, предположительно оказывающего протективное воздействие на слизистую оболочку пищевода в случае рефлюкса [30]. К сожалению, исследования in vivo с использованием сцинтиграфии и эндоскопических исследований не подтвердили возможность адгезии этой взвеси к слизистой оболочке пищевода, а также продемонстрировали кратковременность (20–60 мин для антацидов и 1–3 ч для альгинатов) ее нахождения в желудке [27, 31–34]. Следует отметить, что эффективность этих средств наиболее выражена после приема пищи [35]. Исходя из этих фактов, сферой их современного использования является симптоматическое использование для быстрого купирования изжоги или боли за грудиной, возникающих после приема пищи у тех пациентов, которые испытывают симптомы ГЭРБ редко (менее 1 раза в неделю) [3]. Отсутствие системного действия и низкая вероятность побочных действий также обусловливают возможность симптоматического использования этих средств при возникновении изжоги у беременных [36, 37].

Прокинетики

К этой группе средств относятся цизаприд, метоклопрамид, домперидон, тегасерод, итоприд. Фармакологическое действие этих препаратов заключается в усилении антропилорической моторики, приводящей к ускоренной эвакуации желудочного содержимого, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и тем самым уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени контакта желудочного содержимого со слизистой пищевода [38]. Использование некоторых из этих средств (цизаприд, тегасерод) ограничено ввиду имеющихся побочных действий. Перспективы использования препаратов данной группы для лечения НЭРБ широко обсуждаются [38, 39]. Действительно, увеличение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и ускорение эвакуации из желудка могло бы существенно улучшить эффективность лечения ГЭРБ. Несмотря на то, что имеющиеся данные свидетельствуют о возможности достижения указанных эффектов по крайней мере при использовании некоторых препаратов этой группы [40], до настоящего времени масштабных исследований, подтверждающих эффективность препаратов группы прокинетиков при НЭРБ, не осуществлялось. Небольшие по численности включенных пациентов работы оценивали эффективность прокинетиков в купировании симптомов заболевания при НЭРБ, однако в полной мере оценить результаты не представляется возможным, поскольку, ввиду отсутствия верификации диагноза, в эти работы могли быть включены пациенты с наличием функциональной диспепсии [41]. В метаанализе работ, посвященных эффективности прокинетиков в устранении симптомов ГЭРБ как в виде монотерапии, так и в комбинации с антисекреторными средствами, отношение шансов наличия положительного эффекта составило 1,7 (ДИ 1,37–2,12) по сравнению с плацебо. При этом увеличение вероятности купирования симптомов варьировало от 18% до 41% (NNT 3–6) [42], что позволило авторам сделать вывод об умеренной силе доказательной базы в отношении купирования симптомов ГЭРБ при помощи этих средств.

Антисекреторные средства

Антисекреторные средства — препараты выбора для фармакологической терапии ГЭРБ. Выделяют два класса кислотоснижающих препаратов: блокаторы Н2-рецепторов гистамина и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Различием в действии этих групп препаратов является их воздействие на разные уровни выработки кислоты. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (БН2РГ) — циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин — частично влияют на выработку соляной кислоты, угнетая лишь стимулирующее влияние гистамина, в то время как ИПН влияют на общий конечный этап ее секреции, что и обуславливает их большую эффективность. Скорость наступления эффекта после приема однократной дозы препаратов этой группы составляет 1–3 ч. Продолжительность антисекреторного действия для БН2РГ относительно небольшая, в среднем по классу составляет 8–10 ч, кроме того, для всех представителей этой группы лекарственных средств характерно последовательное снижение эффективности при длительном приеме за счет синдрома «усталости рецепторов» [43, 44].

Все имеющиеся в настоящее время ИПН — омепразол (например, Ортанол®), лансопразол (например, Превацид®), пантопразол (например, Контролок®), рабепразол (например, Париет®), эзомепразол (например, Нексиум®) — необратимо блокируют общий конечный этап выработки кислоты — Н++-АТФазу за счет образования ковалентной связи с ней. Скорость наступления эффекта при однократном приеме стандартной разовой дозы составляет в среднем около 2 часов, при этом продолжительность действия, варьируя между отдельными представителями данного класса лекарственных средств, а также в связи с генетическими особенностями пациентов, может достигать 72 часов [45].

Сравнительная эффективность препаратов, использующихся для лечения ГЭРБ

Целями терапии у больных НЭРБ являются адекватный и быстрый контроль над симптомами заболевания и поддержание долгосрочной его ремиссии, улучшение качества жизни пациентов [1]. Кроме того, немаловажной является экономическая составляющая, которая может играть важную роль в выборе стратегии лечения.

Скорость и полнота купирования симптомов НЭРБ

Для оценки скорости купирования симптомов НЭРБ используются различные методологические подходы. Наиболее распространенным является оценка количества пациентов без симптомов после однократного назначения стандартной разовой дозы. В уже упоминавшихся работах, касающихся эффективности антацидов и алгинатов, несмотря на очень быстрое начало их действия, достижение полного разрешения симптомов к первому дню лечения достигнуто не было, поскольку симптомы возобновляются через небольшой промежуток времени [26, 28]. Данные по эффективности купирования симптомов заболевания после назначения однократной стандартной разовой дозы прокинетических препаратов в литературе отсутствуют. По данным открытого неконтролируемого исследования применение БН2РГ позволяло устранить симптомы заболевания у 23% больных [46]. В отношении ИПН результаты значительно варьировали в зависимости от используемого препарата, составляя от 32% в группе пациентов, получавших омепразол в дозе 20 мг, до 85,6% в группе больных, которым был назначен эзомепразол в дозе 40 мг [47]. Время до полного разрешения симптомов, диагностируемое в случае отсутствия изжоги в течение 7 последующих дней, составляло в этом исследовании 5 дней для эзомепразола и 8 дней для омепразола. В аналогичном исследовании полное купирование изжоги достигалось при применении пантопразола в дозе 20 мг в сутки через 10 дней терапии [59].

Полнота купирования симптомов в контрольные сроки (4 и 8 нед лечения) при применении препаратов различных фармацевтических групп была оценена в ряде рандомизированных клинических исследований, часть из которых были систематизированы в двух метаанализах [20, 42]. Их результаты свидетельствуют о том, что отношение шансов (ОШ) эффективного купирования изжоги прямо пропорционально степени подавления секреции соляной кислоты в желудке: при этом для препаратов группы прокинетиков ОШ составило 0,86 (95% ДИ 0,73–1,01), для БН2РГ — 0,77 (95% ДИ 0,60–0,99), для ингибиторов протонного насоса — 0,37 (95% ДИ 0,32–0,44) [20]. При этом в ряде исследований была показана большая эффективность ИПН как в стандартных, так и в низких дозах (10 мг омепразола) в отношении купирования изжоги у пациентов с НЭРБ по сравнению с прокинетиками и БН2РГ, применявшимися в стандартных суточных дозах [17, 48], что не только свидетельствует о большей эффективности ИПН по сравнению с этими препаратами, но и предопределяет экономическую целесообразность использования этого класса лекарственных средств.

Действительно, в одном из исследований, в котором оценивалась экономическая эффективность использования ИПН по сравнению с антацидами/алгинатами и БН2РГ при использовании их в стандартных суточных дозах и в половине таковой, было выявлено, что после 16 нед терапии средние затраты на лечение составили 99 фунтов стерлингов в группе омепразола, по сравнению с 65 в группе антацидов/алгинатов и БН2РГ, однако дополнительные затраты на медицинские консультации в связи с сохраняющимися симптомами составили для последних групп дополнительно 37 фунтов стерлингов [49]. При этом в контрольные сроки полное купирование изжоги было достигнуто у 61% больных из группы омепразола по сравнению с 40% пациентов из группы антацидов/алгинатов и БН2РГ (р < 0,0001), а «достаточное» купирование отметили 70% больных, получавших омепразол по сравнению с 51% пациентов из группы сравнения (р < 0,0001). Несмотря на значительные отличия по стоимости различных препаратов, а также классов препаратов в различных странах, в других исследованиях также была выявлена большая рентабельность назначения ИПН по сравнению с БH2РГ и антацидами [50, 51].

Поддерживающая терапия при НЭРБ

В отсутствие дальнейшего лечения, через 6 месяцев после достижения разрешения симптомов рецидив заболевания наблюдается у 42–75% больных НЭРБ [15, 52]. Это обусловливает необходимость длительной поддерживающей терапии данного заболевания. Но какой из подходов оказывается наиболее эффективным и рентабельным? Результаты исследований представителей отдельных фармакологических групп свидетельствуют о максимальном эффекте при длительном назначении ИПН в стандартной или даже сокращенной вдвое стандартной суточной дозе. Действительно, долгосрочное применение препаратов группы антацидов/алгинатов сопоставимо по эффективности поддержания ремиссии НЭРБ с плацебо, БН2РГ не могут использоваться длительно в связи с развивающейся вскоре после начала курсового приема толерантностью рецепторов. Действительно, в рандомизированном двойном слепом исследовании по оценке эффективности поддержания ремиссии у больных НЭРБ в течение 24 недель при помощи 10 мг омепразола и 800 мг циметидина было выявлено, что ремиссия заболевания сохранялась через 12 и 24 нед у 69% и 60% в группе омепразола и только в 27% и 24% для циметидина соответственно. Рецидив заболевания в среднем наступал через 169 дней в группе омепразола и через 15 дней в группе циметидина. Все выявленные отличия были статистически достоверными (p < 0,0001) [53]. Для снижения стоимости поддерживающей терапии были предприняты попытки применения различных вариантов длительного лечения. Так, оказалось, что поддерживающая терапия ИПН оказывается и эффективнее, и, в итоге, рентабельнее, нежели курсовое лечение ими длительностью 6–8 недель в течение года с целью купирования возникшего обострения ГЭРБ [54, 55]. В то же время дальнейшее урежение приема ИПН (прием препаратов в пятницу, субботу и воскресенье или прием препарата через день) оказалось достоверно хуже ежедневного приема препаратов, и эффективность таких схем была близка к плацебо [56–58]. Терапия «по требованию» тоже оказалась в большинстве случаев хуже, нежели поддерживающее лечение с ежедневным приемом половины суточной дозы ИПН. Однако самые современные препараты этой группы, характеризующиеся увеличенным периодом полувыведения, такие как эзомепразол, продемонстрировали возможность поддержания симптоматической ремиссии более чем у 90% больных при применении 20 мг один раз в три дня [52].

Лечение отдельных категорий пациентов

Лечение пациентов, у которых терапия стандартными дозами ИПН оказалась неэффективной

Эффективность купирования изжоги при помощи ингибиторов протонного насоса у больных НЭРБ в среднем на 20% меньше по сравнению с ЭЭ [60, 62]. В то же время результаты исследований свидетельствуют о том, что исходно имеющийся уровень закисления пищевода являются одним из наиболее важных предикторов ответа на терапию ИПН у больных НЭРБ. Иными словами, чем более кислая среда на уровне нижней трети пищевода имеется исходно, тем выше вероятность достижения полного купирования симптомов в ответ на лечение [63]. Интересно, что для пациентов с ЭЭ это нехарактерно, наиболее важным предрасполагающим фактором низкой вероятности ответа на терапию ИПН стандартными дозами ИПН является большая выраженность воспаления слизистой оболочки пищевода. Кроме того, в отличие от пациентов с ЭЭ, у больных НЭРБ время до полного разрешения симптомов оказывается больше, достигая, по данным ряда авторов, 2–3-кратных различий [60]. Чем обусловлены эти различия, достоверно неизвестно, однако вероятных объяснений может быть несколько. Прежде всего, следует учитывать патофизиологические особенности, присущие больным НЭРБ. Так, в ряде исследований было продемонстрировано, что, несмотря на отсутствие значимых различий в кислотопродукции в желудке, у пациентов с НЭРБ как число гастроэзофагеальных рефюксов, так и процент времени суток с рН менее 4 в нижней трети пищевода были меньше по сравнению с пациентами с другими формами ГЭРБ (эрозивный эзофагит, пищевод Барретта) [64–66]. В отличие от больных ЭЭ и пищеводом Барретта, у которых рефлюкс желудочного содержимого обычно не распространяется выше нижней трети пищевода, в группе НЭРБ чаще наблюдается более высокое его распространение [67]. Этот же фактор является определяющим в отношении того, возникнет ли изжога в ответ на наличие рефлюкса у всех больных ГЭРБ, однако только у пациентов с НЭРБ он не зависит от того, является ли рефлюкс кислым или нет [68–71]. К факторам, предопределяющим высокую проксимальную распространенность рефлюксата внутри пищевода, относится более низкая частота возникновения вторичной перистальтической волны, наблюдаемая у больных НЭРБ. При этом для этой группы больных характерны нормальные значения давления покоя нижнего пищеводного сфинктера, отсутствие нарушений амплитуды и скорости распространения перистальтической волны (в случае ее развития), в отличие от больных ЭЭ, у которых нарушения моторной функции пищевода выявляются в 25% случаях при слабой степени воспаления слизистой оболочки пищевода и до 48% при тяжелых стадиях эзофагита [64, 67, 72]. Эти данные могут свидетельствовать о том, что для этой формы заболевания, хотя бы у части больных, характерно наличие особенностей в моторной функции пищевода, с одной стороны, а с другой — о дополнительных особенностях патофизиологии симптомов, в частности, повышенной чувствительности рецепторов пищевода не столько к химическим, сколько к механическим воздействиям. В основе висцеральной гиперчувстительности у больных НЭРБ могут лежать три механизма: периферический, центральный и психонейроиммунный [73]. Периферический механизм характеризуется тем, что больные НЭРБ имеют сниженный порог болевой чувствительности, в ответ на орошение слизистой оболочки пищевода как кислотой, так и физиологическим раствором, в сравнении как со здоровыми добровольцами, так и с группами ЭЭ и пищевода Барретта. Аналогично, у этой группы было продемонстрировано повышение чувствительности пищевода к температурным и механическим (растяжение баллоном) воздействиям [74–78]. Психологические факторы, такие как стресс, изменение психологического состояния в ответ на уменьшение сна, также могут приводить к увеличению чувствительности пищевода к химическим и механическим воздействиям, отражая центральные механизмы развития висцеральной гиперчувствительности [79, 80]. При этом создается «порочный круг» — в ответ на развитие симптомов ГЭРБ, в особенности в ночное время, снижается качество жизни больных и формируется стрессовое состояние, которое в свою очередь обусловливает повышение чувствительности пищевода и усиление выраженности симптоматики [81]. Учитывая описанные выше особенности, требуются отдельные патогенетические подходы к лечению больных НЭРБ, не отвечающих на стандартную терапию.

В соответствии с текущими рекомендациями по диагностике и лечению больных НЭРБ все пациенты, у которых не наблюдается ответа на лечение стандартными дозами ИПН, должны быть дополнительно обследованы с целью исключения альтернативных заболеваний со сходной симптоматикой и верификации диагноза [38]. Возможные варианты его результатов на основании рН-импедансометрии представлены на рис. 2. У той части больных, у которых после периода отсутствия терапии антисекреторными средствами наблюдается патологический гастроэзофагеальный рефлюкс по данным пищеводной рН- или рН-импедансометрии, уменьшение выраженности симптомов возможно за счет увеличения суточной дозы ИПН или использования более мощных представителей этой группы средств. Действительно, повышенная чувствительность пищевода к химическим воздействиям обусловливает возможность развития симптомов у пациентов при слабокислых значениях рН рефлюксата, что может потребовать более выраженного подавления кислотопродукции в желудке. Кроме того, учитывая средний объем соляной кислоты, вырабатываемой в желудке за сутки (1–1,5 л), теоретически таким способом можно добиться уменьшения объема содержимого желудка, уменьшить риск развития гастроэзофагеального рефлюкса и урежения симптомов у части пациентов. В то же время результаты исследований с использованием пищеводной рН-импедансометрии свидетельствуют о том, что ИПН не уменьшают количество гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) и их длительность, лишь позволяя уменьшить число кислых ГЭР [82]. В цитируемой выше работе было показано, что при назначении омепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки общее количество рефлюксов снизилось недостоверно: со 116 исходно до 96 после назначения препарата, средняя длительность ГЭР сократилась с 4,7 до 3,6 минут (p = 0,5), количество кислых рефлюксов сократилось с исходных 61% до 2,1% (p < 0,0001), в то время как количество некислых рефлюксов (с pH > 4) увеличилось с 37% до 98% (p < 0,0001). Эти данные могут свидетельствовать о том, что для тех больных НЭРБ, у которых по данным рН-импедансометрии определяется взаимосвязь развития симптомов с эпизодами слабокислого или некислого рефлюкса, дальнейшее увеличение дозы ИПН может оказаться недостаточно эффективным. Возможным подходом к коррекции проявлений у этой группы больных является сочетанное использование ИПН и прокинетиков [83, 40, 41]. Альтернативой может являться использование средств, влияющих на нейромышечную передачу группы агонистов ГАМКБ-рецепторов (баклофен) [83]. В ряде исследований была продемонстрирована возможность баклофена в суточной доз 40 мг уменьшать на 40–60% количество кратковременных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, увеличивать на 40% его тонус, увеличивать скорость эвакуации содержимого из желудка и увеличивать базальный тонус пищевода [84–88]. В то же время многочисленные побочные действия и короткий период действия этого препарата не позволяют рекомендовать использовать его в рутинной практике [83]. Новые препараты этой группы, с большим профилем безопасности и увеличенной продолжительностью действия, проходят в настоящее время клинические исследования II–III фазы, что позволяет надеяться на скорое их появление на фармацевтическом рынке и внедрение в повседневную практику для этой группы больных [89–92].

Хирургическое лечение

Анализ клинической практики в отношении пациентов с рефрактерной к терапии ИПН ГЭРБ показал, что данное состояние является частым (88% случаев) поводом для проведения оперативного лечения [93]. Однако результаты этой работы свидетельствовали о том, что 54% пациентов, подвергающихся лапароскопической фундопликации, продолжают испытывать регургитацию, а у 18% больных симптомы ГЭРБ сохранялись. В другой работе 93% из 30 включенных в исследование больных рефрактерной ГЭРБ продолжали испытывать отрыжку кислым, а у 60% пациентов, несмотря на проведенное хирургическое лечение, сохранялась изжога [94]. Сравнительное исследование результатов хирургического лечения у больных НЭРБ и ЭЭ выявило более низкую его эффективность у пациентов без повреждений слизистой пищевода: в исследовании P. Fenton и соавт. исчезновение изжоги было достигнуто у 91% пациентов больных ЭЭ и только у 56% пациентов в группе НЭРБ [95]. При этом в группе с неэрозивной формой ГЭРБ дисфагию после оперативного вмешательства испытывали больше пациентов, чем в группе ЭЭ: 50% против 24% соответственно, а общая удовлетворенность проведенным лечением у них была меньше: 79% против 94%.

В двух недавно проведенных исследованиях была проведена попытка выявить более четкие критерии отбора больных для оперативного лечения. В обоих исследованиях было продемонстрировано, что положительный индекс симптомов (отношение числа симптомов, возникающих в пределах двух минут после ГЭР, к общему количеству симптомов, положительный при значениях более 0,5) на фоне терапии ИПН по данным пищеводной рН-импедансометрии является предиктором успешного хирургического лечения [96, 97]. Однако оба исследования не были контролируемыми и в них не было представлено данных о том, были ли связаны симптомы больных с эпизодами слабокислых рефлюксов или сохраняющимися на фоне терапии ИПН кислых рефлюксов. В последнем случае увеличение дозы ИПН или использование более мощных препаратов этой группы могло бы позволить добиться разрешения симптомов и без проведения хирургического лечения. Интересно, что экономический анализ, выполненный в то время, когда омепразол был единственным представителем группы ИПН, доступным на фармацевтическом рынке, и был относительно дорог, показал преимущество консервативной терапии ИПН по сравнению с выполнением лапароскопической фундопликации по Ниссену, при этом затраты на оба вида лечения оказываются сопоставимыми только через 10 лет поддерживающего лечения [98]. С точки зрения современных знаний, хирургическое лечение может быть показано тем пациентам, у которых по данным суточной рН-импедансометрии определяется симптом-ассоциированный слабокислый гастроэзофагеальный рефлюкс [83].

Алгоритм ведения пациентов при выявлении желчного рефлюкса

Дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР), при котором происходит заброс желчи или ее компонентов в пищевод, является редким состоянием, диагностировать которое можно лишь при помощи специальных методов исследования (Bilitec). Следует подчеркнуть, что выявление признаков рефлюкса желчи по данным эндоскопического исследования не является дигностически значимым и подобные «маркеры» не должны использоваться в клинической практике [83, 99]. Стандартная рН-метрия также не позволяет диагностировать данное состояние, поскольку большая часть дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов происходит одновременно с кислыми или слабокислыми рефлюксами [99, 100]. Роль ДГЭР в развитии симптомов у больных ГЭРБ до конца не ясна. В одном из исследований с одновременным использованием технологии Bilitec и рН-импедансометрии было показано, что вероятность развития симптомов у пациентов для кислого рефлюкса желудочным содержимым составила 22%, в то время как для ДГЭР — 7% [101]. В то же время у тех пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на проводимую терапию ИПН, частота выявления ДГЭР была выше (64%) по сравнению с кислым рефлюксом (37%) [102]. Тем не менее, различий в количестве ДГЭР между пациентами, у которых наблюдался ответ на терапию ИПН, и теми, у которых купирование симптомов ГЭРБ достигнуто, не было не найдено [103]. В любом случае, имеющиеся данные позволяют утверждать, что ИПН эффективно уменьшают число не только кислых, но и ДГЭР [104, 105]. Таким образом, даже при выявлении ДГЭР назначение ИПН является достаточно эффективным. В случае достоверно подтвержденного ДГЭР возможно в дополнение к ИПН использовать препараты группы прокинетиков или антацидов за счет возможности первых нормализовывать моторную функцию антродуоденальной зоны и сорбционных свойств — вторых. Аналогично, с целью адсорбции из просвета желудка и/или двенадцатиперстной кишки и, соответственно, уменьшения вероятности попадания желчных кислот в просвет пищевода теоретически возможно использование сорбентов или растворимых пищевых волокон, однако доказательной базы в отношении эффективности купирования проявлений ГЭРБ, ассоциированных с ДГЭР, ни для одной из перечисленных комбинаций в настоящее время не существует.

Использование средств, влияющих на висцеральную чувствительность

Учитывая данные, свидетельствующие о значительной роли висцеральной гиперчувствительности в патогенезе симптомов у больных НЭРБ, использование препаратов, способных ослабить влияние данных факторов, представляется крайне заманчивым. В то же время до настоящего времени работ, оценивающих эффективность подобных подходов в комплексном лечении этой группы больных, крайне мало. Трициклические антидепрессанты, тразодон и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина продемонстрировали высокую эффективность у пациентов с некоронарогенными болями за грудиной [106, 107]. Эти средства в дозах, не влияющих на настроение, могут быть использованы как альтернативное лечение в ожидании появления новых лекарственных средств, оказывающих преимущественное влияние на чувствительность пищевода [83, 108].

Заключение

Данные, полученные за последние несколько лет, а также появление новых диагностических методов позволили существенным образом углубить наши представления о патогенезе и особенностях течения ГЭРБ, выделить неэрозивную и эрозивную формы и пищевод Барретта в качестве отдельных нозологических форм заболевания, требующих разных подходов к лечению. Следует, однако, отметить, что основу терапии любой формы ГЭРБ с точки зрения эффективности, возможности влияния на различные факторы патогенеза, а также с позиции безопасности применения должны составлять ИПН. Эта точка зрения поддерживается всеми экспертами и современными рекомендациями по лечению этого заболевания.

Безопасность ИПН нашла отражение и в некоторых практических аспектах. Так, например, первый из представителей этой группы лекарственных средств омепразол в качестве безрецептурного средства для купирования частой изжоги используется в Швеции с 1999 г., в США — с 2003 г. [109, 110]. Частая изжога является показанием, которое может быть легко самостоятельно распознано пациентами и с высокой долей вероятности соответствует диагнозу ГЭРБ [21]. В этой связи неудивительно, что в ряде исследований было показано, что безрецепутрный омепразол являлся предпочтительным средством для пациентов с данным состоянием [111]. В настоящее время омепразол и на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован как средство безрецептурного отпуска (Ортанол® 10 мг). Рекомендуемый самостоятельный прием пациентами препарата Ортанол® 10 мг для купирования частой изжоги должен начинаться с приема начальной дозы 20 мг (2 капсулы 1 раз в день), и по мере исчезновения изжоги используемая для лечения доза может быть уменьшена до 10 мг в сутки (наименьшая эффективная дозировка). При этом допускается самостоятельный курс лечения 14 дней. В случае, если изжога сохраняется в течение 14 дней использования препарата Ортанол® или возобновляется через несколько дней после прекращения его приема, пациент должен обратиться к врачу за консультацией.

Другим немаловажным аспектом безо­пасности является применение лекарственного средства при беременности. К настоящему времени ни в одном из исследований не было продемонстрировано потенциальной тератогенности омепразола, равно как и увеличения рисков преждевременных родов, низкого веса плода или низких значений по шкале Апгар в сравнении с контролем или другими антисекреторными средствами [112–115]. Ограничением к более широкому его использованию при беременности являются данные, полученные в экспериментах на животных, в частности в исследованиях на кроликах и крысах, в которых потенциальные влияния на развитие плода выявлялись в тех случаях, когда используемые дозы превышали таковые, используемые у человека, в 2,5–28 раз (рассчитанные по площади поверхности тела). В связи с этим использование омепразола у беременных возможно в тех случаях, когда потенциальная польза превосходит возможные риски.

Как видно из представленных в настоящей публикации данных, использование ИПН позволяет добиться быстрого и полного разрешения симптомов у большинства больных НЭРБ. В то же время алгоритмы ведения пациентов, рефрактерных к терапии стандартными дозами ИПН, не отработаны в полной мере. Кроме того, само определение «рефрактерность» также требует уточнения, поскольку разная клиническая эффективность может наблюдаться у разных представителей группы ингибиторов протонного насоса и при использовании различных их доз. Дополнительного изучения требуют как альтернативные схемы лечения в том случае, если стандартные подходы оказываются неэффективным, так и определение более четких показаний к оперативному лечению. Учитывая упомянутые в данной статье предварительные результаты клинических исследований, следует ожидать решения многих вопросов, остающихся открытыми в настоящее время, и разработки новых схем лечения с учетом знания об особенностях патогенеза и течения неэрозивной формы ГЭРБ.

Литература

  1. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (8): 1900–1943.
  2. Shaheen N. J., Hansen R. A., Morgan D. R. et al. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006 // American Journal of Gastroenterology. 2006; 101 (9): 2128–2138.
  3. Dent J., El-Serag H. B., Wallander M. A., Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2005; 54 (5): 710–717.
  4. Blot W. J. Esophageal cancer trends and risk factors // Seminars in Oncology. 1994: 21 (4): 403–410.
  5. Wahlqvist P., Reilly M. C., Barkun A. Systematic review: the impact of gastro-oesophageal reflux disease on work productivity // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2006; 24 (2): 259–272.
  6. El-Serag H. B. Time trends of gastroesophageal reflux disease: a systematic review // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2007; 5 (1): 17–26.
  7. Engel L. S., Chow W. H., Vaughan T. L. et al. Population attributable risks of esophageal and gastric cancers // Journal of the National Cancer Institute. 2003; 95 (18): 1404–1413.
  8. Sontag S. J., Sonnenberg A., Schnell T. G. et al. The long-term natural history of gastroesophageal reflux disease // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 398–404.
  9. Agrawal A., Castell D. GERD is chronic but not progressive // Journal of Clinical Gastroenterology. 2006; 40 (5): 374–375.
  10. Fass R., Ofman J. Gastroesophageal reflux disease — should we adopt a new conceptual framework? // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 1901–1909.
  11. Nwokediuko S. C. Current trends in the management of gastroesophageal reflux disease: a review // ISRN Gastroenterol. 2012: 391631. doi: 10.5402/2012/391631.
  12. Jones R. H., Hungin A. P., Phillips J. et al. Gastro-esophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endoscopic findings // Eur J Gen Pract. 1995; 1: 149–154.
  13. Ronkainen J., Aro P., Storskrubb T. et al. High prevalence of gastroesophageal reflux symptoms and esophagitis with or without symptoms in the general adult Swedish population: a Kalixanda study report // Scand J Gastroenterol. 2005; 40: 275–285.
  14. Zagari R. M., Fuccio L., Wallander M. A. et al. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett’s oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study // Gut. 2008; 57: 1354–1359.
  15. Carlsson R., Dent J., Watts R. et al. Gastro-oesophageal reflux disease in primary care: an international study of different treatment strategies with omeprazole. International GORD Study Group // Eur J Gastroenterol Hepatol. 1998; 10: 119–124.
  16. Smout A. J. P. M. Endoscopy-negative acid reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 81–85.
  17. Venables T. L., Newland R. D., Patel A. C. et al. Omeprazole 10 milligrams once daily; omeprazole 20 mg milligrams once daily, or ranitidine 150 milligrams twice daily, evaluated as initial therapy for the relief of symptoms of gastro-oesophageal reflux disease in general practice // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 965–973.
  18. Yi C. H., Hu C. T., Chen C. L. Sleep dysfunction in patients with GERD: erosive versus nonerosive reflux disease // Am J Med Sci. 2007; 334: 168–170.
  19. Joelsson B., Johnsson F. Heartburn — the acid test // Gut. 1989; 30 (11): 1523–1525.
  20. Van Pinxteren B., Numan M. E., Bonis P. A. et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst Rev. 2004; (4): CD002095.
  21. Dent J., Brun J., Fendrick A. M. et al. An evidencebased appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report // Gut. 1999; 44 (2): S1–S16.
  22. Fass R., Fennerty M. B., Vakil N. Non erosive reflux disease-current concepts and dilemmas // American Journal of Gastroenterology. 2001; 96 (2): 303–314.
  23. Watson R. G. P., Tham T. C. K., Johnston B. T., McDougall N. I. Double blind cross-over placebo controlled study of omeprazole in the treatment of patients with reflux symptoms and physiological levels of acid reflux — the ‘sensitive oesophagus’ // Gut. 1997; 40 (5): 587–590.
  24. Drossman D. Rome III, The Functional Gastrointestinal Disorders // Degnon Associates, McLean, Va, USA, 3 rd edition, 2006.
  25. Исаков В. А., Морозов С. В., Ставраки Е. С., Комаров Р. С. Анализ Распространенности Изжоги: нАциональное эпиДемиологическое исследоваНие взрослого городского нАселения (АРИАДНА) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008, № 1, с. 20–30.
  26. Mandel K. G., Daggy B. P., Brodie D. A., Jacoby H. I. Review article: alginate-raft formations in the treatment of heartburn and acid reflux // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 669–690.
  27. Ritschel W. A. Antacids and Other Drugs in GI Diseases. Hamilton, IL, USA: Drug Intelligence Publications, Inc., 1984.
  28. Washington N. Antacids and Anti-Reflux Agents. Boca Raton, FL, USA: CRC Press Inc., 1991: 127.
  29. Jones R., Lydeard S. Prevalence of symptoms of dyspepsia in the community // Lancet. 1989; 1: 47–51.
  30. Vatier J., Celice-Pingaud C., Farinotti R. A computerized artificial stomach model to assess sodium alginate-induced pH gradient // Int J Pharmaceut. 1998; 163: 225–229.
  31. Knight L. C., Maurer A. H., Ammar I. A. et al. Use of 111 In-labeled alginate to study the pH dependence of alginic acid anti-esophageal refux barrier // Int J Rad Appl Instrum (B). 1988; 15: 563–571.
  32. May H. A., Wilson C. G., Hardy J. G. Monitoring radiolabeled antacid preparations in the stomach // Inter J Pharmaceutics. 1984; 19: 169–176.
  33. Malmud L. S., Charles N. D., Littlefield J. et al. The mode of action of alginic acid compound in the reduction of gastroesophageal reflux // J Nuc Med. 1979; 20: 1023–1028.
  34. Goodall J. S., Orwin J. M., Imrie M. J. A combined pH and X-ray study of liquid alginate/antacid formulation using a novel X-ray contrast medium // Acta Therapeutica. 1977; 3: 141–153.
  35. Washington N., Parker M. A., Steele R. J. C. et al. Time to onset of action of sodium alginate, ranitidine, omeprazole and water based on oesophageal pH // Gastroenterology. 1999; 116: A350 (Abstract).
  36. Uzan M., Uzan S., Surean C., Richard-Berthe C. Heartburn and regurgitation in pregnancy. Efficacy and innocuousness of treatment with Gaviscon suspension // Rev Fr Gynecol Obst. 1988; 83: 569–572.
  37. Lang G. D., Dougall A. Comparative study of Algicon suspension and magnesium trisilicate mixture in the treatment of reflux dyspepsia of pregnancy // Br J Clin Pract. 1990; 66: 48–51.
  38. Modlin I. M., Hunt R. H., Malfertheiner P. et al. Diagnosis and Management of Non-Erosive Reflux Disease — The Vevey NERD Consensus Group // Digestion. 2009; 80: 74–88.
  39. Langen M. L., van Zanten S. V. Does the evidence show that prokinetic agents are effective in healing esophagitis and improving symptoms of GERD? // Open Medicine. 2007; 1 (3): 181–183.
  40. Kim Y. S., Kim T. H., Choi C. S. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: A pilot study // World J Gastroenterol. 2005; 11 (27): 4210–4214.
  41. Ndraha S. Combination of PPI with a prokinetic drug in GERD // Acta Med Indones-Indones J Intern Med. 2011; 43 (4): 233–236.
  42. Manzotti M. E., Catalano H. N., Serrano F. A. et al. Prokinetic drug utility in the treatment of gastroesophageal reflux esophagitis: a systematic review of randomized controlled trials // Open Med. 2007; 1 (3): 171–180.
  43. Jones D. B., Howden C. W., Burget D. W. et al. Acid suppression in duodenal ulcer: a meta-analysis to define optimal dosing with antisecretory drugs // Gut. 1987; 28: 1120–1127.
  44. Khan M., Santana J., Donnellan C. et al. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2): CD003244.
  45. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. 304 с.
  46. Chal K. L., Stacey J. H., Sacks G. E. The effect of ranitidine on symptom relief and quality of life of patients with gastro-oesophageal reflux disease // Br J Clin Pract. 1995; 49 (2): 73–77.
  47. Richter J. E., Kahrilas P. J., Johanson J. et al. Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial // Am J Gastroenterol. 2001; 96 (3): 656–665.
  48. Galmiche J. P., Barthelmy P., Hamelin B. Treating the symptoms of gastroesophageal reflux disease. A double-blind comparison of omeprazole and cisapride // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 765–773.
  49. Mason I., Marchant N. J. Management of acid-related dyspepsia in general practice. Cost-effectiveness analysis comparing an omeprazole vs an antacid-alginate/ranitidine management strategy // Clin Drug Invest. 1999; 18: 117–124.
  50. Hillman A. L. Economic analysis of alternative treatments for persistent gastro-esophageal reflux disease // Scand J Gastroenterol. 1994; 29 Suppl 201: 98–101.
  51. Green J. R. B., Bate C. M., Copeman M. B. et al. A comparison of the cost-effectiveness of omeprazole and ranitidine in reflux oesophagitis // Br J Med Econ. 1995; 8: 157–169.
  52. Talley N. J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et al. Esomeprazole 20 mg maintain symptom control in endoscopy-negative gastro-esophageal reflux disease: a controlled trial of ‘on-demand’ therapy for 6 months // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 347–354.
  53. Bate C. M., Green J. R., Axon A. T. et al. Omeprazole is more effective than cimetidine in the prevention of recurrence of GERD-associated heartburn and the occurrence of underlying oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12 (1): 41–47.
  54. Sontag S., Robinson M., Roufaail W. et al. Daily omeprazole surpass intermittent dosing in preventing relaps of esophagitis: a US multicenter double blind study // Aliment Pharmacol Ther. 1997; 373–380.
  55. Bytzer P., Blum A., De Herdt D., Dubois D. Trial Investigators. Six-month trial of on-demand rabeprazole 10 mg maintains symptom relief in patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (2): 181–188.
  56. Dent J., Yeomans N. D., Mackinnon M. et al. Omeprazole versus ranitidine for prevention of relaps in reflux esophagitis. A controlled double-blind trial of their efficacy and safety // Gut. 1994; 35: 590–598.
  57. Laursen L. S., Havelund T., Bondesen S. et al. Omeprazole in a long-term treatment of gastro-esophageal reflux disease. A double-blind randomized dose finding study // Scand J Gastroenterol. 1995; 30: 839–846.
  58. Bieszk N., Kale-Pradhan P. B. The efficacy of extended-interval dosing of omeprazole in keeping gastroesophageal reflux disease patients symptom free // Ann Pharmacother. 1999; 33 (5): 638–641.
  59. Monnikes H., Pfaffenberger B., Gatz G. et al. Novel measurement of rapid treatment success with ReQuest: first and sustained symptom relief as outcome parameters in patients with endoscopy-negative GERD receiving 20 mg pantoprazole or 20 mg esomeprazole // Digestion. 2005; 71: 152–158.
  60. Hershcovici T., Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) — An Update // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (1): 8–21.
  61. Bardhan K. D., Royston C., Nayyar A. K. Reflux rising! An essay on witnessing a disease in evolution // Dig Liver Dis. 2006; 38: 163–168.
  62. Dean B. B., Gano A. D. Jr., Knight K. et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 656–664.
  63. Lind T., Havelund T., Carlsson R. et al. Heartburn without oesophagitis: efficacy of omeprazole therapy and features determining therapeutic response // Scand J Gastroenterol. 1997; 32: 974–979.
  64. Ho K. Y., Kang J. Y. Reflux esophagitis patients in Singapore have motor and acid exposure abnormalities similar to patients in the Western hemisphere // Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1186–1191.
  65. Martinez S. D., Malagon I., Garewal H. S., Fass R. Non-erosive reflux disease (NERD) — is it really just a mild form of gastroesophageal reflux disease (GERD)? // Gastroenterology. 2001; 120 (suppl 1): A424 [abstract].
  66. Shapiro M., Green C., Faybush E. M. et al. The extent of oesophageal acid exposure overlap among the different gastro-oesophageal reflux disease groups // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 321–329.
  67. Dickman R., Bautista J. M., Wong W. M. et al. Comparison of esophageal acid exposure distribution along the esophagus among the different gastroesophageal reflux disease (GERD) groups // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 2463–2469.
  68. Bredenoord A. J., Weusten B. L., Curvers W. L. et al. Determinants of perception of heartburn and regurgitation // Gut. 2006; 55: 313–318.
  69. Emerenziani S., Sifrim D., Habib F. I. et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in non-erosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus // Gut. 2008; 57: 443–447.
  70. Schey R., Shapiro M., Navarro-Rodriguez T. et al. Comparison of the different characteristics of sensed reflux events among different heartburn groups // J Clin Gastroenterol. 2009; 43: 699–704.
  71. Emerenziani S., Ribolsi M., Sifrim D. et al. Regional oesophageal sensitivity to acid and weakly acidic reflux in patients with non-erosive reflux disease // Neurogastroenterol Motil. 2009; 21: 253–258.
  72. Iwakiri K., Hayashi Y., Kotoyori M. et al. Defective triggering of secondary peristalsis in patients with non-erosive reflux disease // J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 2208–2211.
  73. Knowles C. H., Aziz Q. Visceral hypersensitivity in non-erosive reflux disease // Gut. 2008; 57: 674–683.
  74. Miwa H., Minoo T., Hojo M. et al. Oesophageal hypersensitivity in Japanese patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux diseases // Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 (suppl 1): 112–117.
  75. Nagahara A., Miwa H., Minoo T. et al. Increased esophageal sensitivity to acid and saline in patients with nonerosive gastro-esophageal reflux disease // J Clin Gastroenterol. 2006; 40: 891–895.
  76. Thoua N. M., Khoo D., Kalantzis C., Emmanuel A. V. Acid-related oesophageal sensitivity, not dysmotility, differentiates subgroups of patients with non-erosive reflux disease // Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 396–403.
  77. Reddy H., Staahl C., Arendt-Nielsen L. et al. Sensory and biomechanical properties of the esophagus in non-erosive reflux disease // Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 432–440.
  78. Trimble K. C., Pryde A., Heading R. C. Lowered oesophageal sensory thresholds in patients with symptomatic but not excess gastro-oesophageal reflux: evidence for a spectrum of visceral sensitivity in GORD // Gut. 1995; 37: 7–12.
  79. Fass R., Naliboff B. D., Fass S. S. et al. The effect of auditory stress on perception of intraesophageal acid in patients with GERD // Gastroenterology. 2008; 134: 696–705.
  80. Schey R., Dickman R., Parthasarathy S. et al. Sleep deprivation is hyperalgesic in patients with gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2007; 133: 1787–1795.
  81. Anand P., Aziz Q., Willert R., van Oudenhove L. Peripheral and central mechanisms of visceral sensitization in man // Neurogastroenterol Motil. 2007; 19: 29–46.
  82. Tamhankar A. P., Peters J. H., Portale G. et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel intraluminal impedance technology // J Gastrointest Surg. 2004; 8 (7): 890–867.
  83. Tsoukali E., Sifrim D. The Role of Weakly Acidic Reflux in Proton Pump Inhibitor Failure, Has Dust Settled? // J Neurogastroenterol Motil. 2010; 16 (3): 258–264.
  84. Lidums I., Lehmann A., Checklin H. et al. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in normal subjects // Gastroenterology. 2000; 118: 7–13.
  85. Zhang Q., Lehmann A., Rigda R. et al. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA (B) agonist baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Gut. 2002; 50: 19–24.
  86. Omari T. I., Benninga M. A., Sansom L. et al. Effect of baclofen on esophagogastric motility and gastroesophageal reflux in children with gastroesophageal reflux disease: a randomized controlled trial // J Pediatr. 2006; 149: 468–474.
  87. Vela M. F., Tutuian R., Katz P. O., Castell D. O. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastro-oesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and pH // Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17: 243–251.
  88. Koek G. H., Sifrim D., Lerut T. et al. Effect of the GABA (B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors // Gut. 2003; 52: 1397–1402.
  89. Boeckxstaens G. E., Rydholm H., Lei A. et al. Effect of lesogaberan, a novel GABA-receptor agonist, on transient lower esophageal sphincter relaxations in male subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 11: 1208–1217.
  90. Beaumont H., Smout A., Aanen M. et al. The GABA (B) receptor agonist AZD9343 inhibits transient lower oesophageal sphincter relaxations and acid reflux in healthy volunteers: A phase I study // Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 937–46.
  91. Gerson L. B., Huff F. J., Hila A. et al. Arbaclofen Placarbil decreases postprandial reflux in patients with gastroesophageal reflux disease // Am J Gastroenterol. 2010; 105: 1266–1275.
  92. Storr M. A. What is nonacid reflux disease? // Can J Gastroenterol. 2011; 25 (1): 35–38.
  93. Rosenthal R., Peterli R., Guenin M. O. et al. Laparoscopic antireflux surgery: long-term outcomes and quality of life // J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2006; 16: 557–561.
  94. Mirbagheri S. A., Sadeghi A., Amouie M. et al. Pyloric injection of botulinum toxin for the treatment of refractory GERD accompanied with gastroparesis: a preliminary report // Dig Dis Sci. 2008; 53: 2621–2626.
  95. Fenton P., Terry M. L., Galloway K. D. et al. Is there a role for laparoscopic fundoplication in patients with non-erosive reflux disease (NERD)? // Gastroenterology. 2000; 118 (suppl 2): A481 [abstract].
  96. Mainie I., Tutuian R., Agrawal A., Adams D., Castell D. O. Combined multichannel intraluminal impedance-pH monitoring to select patients with persistent gastro-oesophageal reflux for laparoscopic Nissen fundoplication // Br J Surg. 2006; 93: 1483–1487.
  97. Becker V., Bajbouj M., Waller K., Schmid R. M., Meining A. Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors — a follow-up study of intraluminal-impedance guided therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 1355–1360.
  98. Huedebert G. R., Marks R., Wilcox C. M. Choice of long-term strategy for the management of patients with severe esophagitis: a cost-utility analysis // Gastroenterology. 1997; 112: 1078–1086.
  99. Sifrim D. Acid, weakly acidic and non-acid gastro-oesophageal reflux: differences, prevalence and clinical relevance // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 823–830.
  100. Vaezi M. F., Lacamera R. G., Richter J. E. Validation studies of Bilitec 2000: an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system // Am J Physiol. 1994; 267: G1050–G1057.
  101. Koek G. H., Tack J., Sifrim D., Lerut T., Janssens J. The role of acid and duodenal gastroesophageal reflux in symptomatic GERD // Am J Gastroenterol. 2001; 96: 2033–2040.
  102. Tack J., Koek G., Demedts I., Sifrim D., Janssens J. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett’s esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? // Am J Gastroenterol. 2004; 99: 981–988.
  103. Gasiorowska A., Navarro-Rodriguez T., Wendel C. et al. Comparison of the degree of duodenogastroesophageal reflux and acid reflux between patients who failed to respond and those who were successfully treated with a proton pump inhibitor once daily // Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2005–2013.
  104. Champion G., Richter J. E., Vaezi M. F., Singh S., Alexander R. Duodenogastroesophageal reflux: relationship to pH and importance in Barrett’s esophagus // Gastroenterology. 1994; 107: 747–754.
  105. Netzer P., Gut A., Brundler R., Gaia C., Halter F., Inauen W. Influence of pantoprazole on oesophageal motility, and bile and acid reflux in patients with oesophagitis // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 1375–1384.
  106. Clouse R. E., Lustman P. J., Eckert T. C., Ferney D. M., Griffith L. S. Low-dose trazodone for symptomatic patients with esophageal contraction abnormalities. A double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. 1987; 92: 1027–1036.
  107. Handa M., Mine K., Yamamoto H. et al. Antidepressant treatment of patients with diffuse esophageal spasm: a psychosomatic approach // J Clin Gastroenterol. 1999; 28: 228–232.
  108. Fass R., Shapiro M., Dekel R., Sewell J. Systematic review: proton-pump inhibitor failure in gastro-oesophageal reflux disease — where next? // Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22: 79–94.
  109. Cohen J. Switching omeprazole in Sweden and the United States // Am. J. Ther. 2003; 10 (5): 370–376.
  110. Allgood L. D., Grender J. M., Shaw M. J., Peura D. A. Comparison of Prilosec OTC (omeprazole magnesium 20. 6 mg) to placebo for 14 days in the treatment of frequent heartburn // J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30 (2): 105–112.
  111. Fendrick A. M., Shaw M., Schachtel B. et al. Self-selection and use patterns of over-the-counter omeprazole for frequent heartburn // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 2 (1): 17–21.
  112. Friedman J. M., Polifka J. E. Omeprazole. In: Teratogenic Effects of Drugs. A Resource for Clinicians (TERIS). 2 nd ed. Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press 2000; p. 516.
  113. Kallen B. A. J. Use of omeprazole during pregnancy — no hazard demonstrated in 955 infants exposed during pregnancy // Eur Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 96 (1): 63–68.
  114. Ruigomez A., Rodriguez L. U. G., Cattaruzzi C. et al. Use of cimetidine, omeprazole, and ranitidine in pregnant women and pregnancy outcomes // Am J Epidemiol. 1999; 150: 476–481.
  115. Lalkin A., Loebstein, Addis A. et al. The safety of omeprazole during pregnancy: a multicenter prospective controlled study // Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: 727–730.

С. В. Морозов*, кандидат медицинских наук
Ю. А. Кучерявый**, 1, кандидат медицинских наук

*ФГБУ НИИ питания РАМН, **ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: proped@mail.ru