Стероид- и циклофосфамид-резистентный нефротический синдром

Показана эффективность применения такролимуса у пациентов со стероид-резистентным нефротическим синдромом, резистентных к иммуносупрессивной терапии циклофосфамидом.




Steroid and cyclophosphamid-resistant nefrotic syndrome

Efficiency of takrolimus use in patients with the steroid-resistant nefrotic syndrome, resistance to immune-suppressive therapy by cyclophosphamide are shown.

Стероид-резистентный нефротический синдром (СРНС) является одним из наиболее тяжелых состояний в нефрологии, что определяется высокой частотой развития хронической почечной недостаточности (ХПН), отмечаемой более чем у 50% пациентов в течение 5–10 лет [1]. По данным международных регистров, СРНС составляет 15–29% в структуре терминальной ХПН у детей, являясь ведущим приобретенным заболеванием почек [2].

Достижение ремиссии СРНС, индуцируемой иммуносупрессивной терапией, является предиктором благоприятного почечного исхода заболевания [3]. Эффективность различных видов иммуносупрессивной терапии СРНС, включая пульсовые внутривенные введения циклофосфамида (ЦФА), циклоспорина А (ЦсА), микофенолата мофетила, по данным различных авторов, варьирует в широких пределах от 33,3% до 70–80% [1, 4–6]. Несмотря на показанное в исследовании ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) отсутствие ответа на терапию с использованием перорального ЦФА у детей со СРНС [7], в ряде работ продемонстрирована эффективность пульсовых внутривенных введений ЦФА у 40–60% больных [4, 8]. Полученные данные требуют подтверждения в проспективных рандомизированых контролируемых исследованиях эффективности пульсовых внутривенных введений ЦФА у детей с СРНС.

Терапия ЦсА сопровождается развитием ремиссии СРНС у большего количества больных (70–80%) и требует проведения более продолжительного курса с мониторированием потенциальной нефротоксичности [9, 10]. Согласно практическим рекомендациям KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), у детей со СРНС в качестве инициирующей иммуносупрессивной терапии 1-й линии рекомендуется использование ингибитора кальцинейрина — ЦсА в комбинации с низкодозовыми режимами стероидов [11].

В последние годы появились сообщения об успешном использовании другого ингибитора кальцинейрина — такролимуса в лечении СРНС как у детей, так и взрослых пациентов [12–14]. Такролимус представляет собой антибиотик группы макролидов с относительно селективным ингибирующим действием на СD4 фракцию Т-хелперов лимфоцитов. Иммуносупрессивное действие такролимуса заключается во внутриклеточном ингибировании кальцинейрина — регуляторного белка, дефосфорилирующего и активирующего ядерный фактор стимулированных Т-клеток, что приводит к подавлению активации и пролиферации СD4 Т-хелперов лимфоцитов и синтеза цитокина интерлейкина-2. Такролимус ингибирует цитотоксическую клеточную пролиферацию и подавляет активацию NO-синтазы и В-лимфоцитов in vitro, а также обладает стероид-потенцирующим эффектом, при этом не повышает уровень трансформирующего ростового факторa (Transforming growth factor beta, TGF-β) — эндогенного промотора фиброгенеза [12, 15].

Исследования реципиентов трансплантатов почки показали, что такролимус обладает более выраженным иммуносупрессивным эффектом и реже оказывает потенциальное нефротоксическое действие по сравнению с ЦсА, что связывают с меньшим влиянием такролимуса на почечную гемодинамику [16–18]. Терапия такролимусом по сравнению с ЦсА реже сопровождалась появлением артериальной гипертензии и дислипидемии, но отмечен повышенный риск развития сахарного диабета [19].

В 1990 году такролимус был впервые применен для лечения СРНС с фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) у ребенка [20]. С этого времени в мировой литературе опубликованы результаты нескольких зарубежных одноцентровых исследований эффективности терапии такролимусом, которая способствовала достижению полной ремиссии СРНС у 40–86% детей с гетерогенным составом морфологических вариантов патологии [21–23].

Представляем совместное наблюдение, демонстрирующее эффективность такролимуса у пациента с СРНС, резистентным к иммуносупрессивной терапии ЦФА.

Больной 19 лет, студент, заболел в возрасте 15,5 лет, развился нефротический синдром: отмечены периферические отеки голеней и лица, протеинурия до 2,5 г/сут с микрогематурией (30–40 эритроцитов в поле зрения), альбумин крови — 20 г/л, общий белок крови — 40 г/л, артериальная гипертензия до 180/100 мм рт. ст., креатинин в крови — 98 мкмоль/л. По месту жительства подростку назначен преднизолон в дозе 80 мг/сут, проводилась гипотензивная терапия лозартаном в дозе 100 мг/сут. В связи с отсутствием ответа на лечение преднизолоном в течение 8 недель диагностирован СРНС, и пациент переведен в отделение наследственных и приобретенных болезней почек МНИИ педиатрии и детской хирургии. При морфологическом исследовании почечной ткани, выполненном через 3 месяца от манифестации заболевания, установлен мезангиопролиферативный гломерулонефрит. При иммуногистохимическом исследовании нефробиоптата обнаружена очаговая фиксация IgG, IgA, IgM и C3 на гломерулярной базальной мембране. Пациенту назначена иммуносупрессивная терапия с внутривенным введением сверхвысоких доз ЦФА из расчета 10–12 мг/кг на введение 1 раз в 3–4 недели до достижения кумулятивной дозы препарата 200 мг/кг (суммарно получил 10 г ЦФА) в сочетании с преднизолоном per os 60 мг через день с постепенной отменой стероидов. После окончания курса терапии ЦФА сохранялся нефротический синдром: протеинурия — 2,9 г/сут, альбумин крови — 28 г/л, общий белок крови — 56 г/л, артериальная гипертензия до 160/100 мм рт. ст. (на фоне приема Козаара 100 мг/сут), функции почек в норме (креатинин — 79 мкмоль/л). В связи с сохраняющейся активностью СРНС и отсутствием эффекта терапии ЦФА через 21 месяц от начала заболевания назначен такролимус в дозе 3,5 мг 2 раза в день (из расчета 0,1 мг/кг/сут) под контролем концентрации препарата в крови (до 6,9 нг/мл). Отмечен быстрый положительный эффект: нефротический синдром купирован к концу первого месяца терапии такролимусом, а в течение последующих 9 месяцев достигнута ремиссия гломерулонефрита. С возраста 18 лет пациент наблюдается в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева. Отмечено сохранение клинико-лабораторной ремиссии СРНС в течение 12 месяцев терапии такролимусом. Нами не зафиксировано нарастания гипертензии, косметических побочных эффектов, гиперлипидемии и повышения глюкозы сыворотки крови. Единственным побочным эффектом был кратковременный эпизод диареи на старте лечения, который купировался самостоятельно. В связи с достижением стойкой ремиссии СРНС (протеинурия не превышает 0,2 г/сут, уровни белков сыворотки крови и показатели функции почек — в пределах нормальных значений: креатинин — 0,8 мг/дл, скорость клубочковой фильтрации (в пробе Реберга) — 80 мл/мин/1,73 м2) препарат был отменен.

Через 6 месяцев после отмены терапии такролимусом у пациента сохраняется клинико-лабораторная ремиссия СРНС. Артериальная гипертензия корригируется сочетанием двух гипотензивных препаратов: лозартан 100 мг/сут, Изоптин — 120 мг/сут.

В исследованиях последних лет имеются немногочисленные сведения об эффективности и безопасности терапии такролимусом при СРНС [14, 24].

Стартовая доза такролимуса у детей и взрослых составляет 0,1 мг/кг/сут с последующим титрованием дозы препарата для достижения терапевтической концентрации его в крови пациентов в пределах 5–10 нг/мл и избежания потенциального нефротоксического действия. По данным МНИИ педиатрии и детской хирургии сроки достижения ремиссии СРНС при назначении такролимуса были достаточно короткими и составляли от 1 до 4 месяцев (в среднем 2,5 месяца) [25]. У взрослых больных с ФСГС монотерапия такролимусом в дозе 2 мг/сут способствовала развитию ремиссии заболевания в течение 6,5 ± 5,9 месяца [13].

Особенностью нашего наблюдения является эффективное применение такролимуса у подростка со СРНС и мезангиопролиферативным гломерулонефритом, резистентным к иммуносупрессивной пульс-терапии ЦФА.

Преимущественная эффективность такролимуса по сравнению с пульсовыми внутривенными введениями ЦФА показана в мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании у 131 ребенка с СРНС [27]. Полная и частичная клинико-лабораторная ремиссия заболевания была достигнута через 6 месяцев терапии такролимусом и внутривенным введением ЦФА у 82,5% и 45,9% больных. Через 6 месяцев после отмены терапии сохранение ремиссии СРНС наблюдалось у 73,1% пациентов после терапии такролимусом и лишь у 42,9% после завершения курса ЦФА. Нефротоксичный эффект персистирующий и обратимый наблюдался при использовании такролимуса у 3,3% и 10,6% детей соответственно. Выраженные инфекционные осложнения отмечены чаще при использовании ЦФА по сравнению с такролимусом: 6,1% и 24,6% пациентов соответственно.

В то же время в литературе имеются немногочисленные работы по применению такролимуса при мезангиопролиферативном гломерулонефрите. В исследование Li X. и соавт. вошли 5 пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом (3 мужчин и 2 женщины) в возрасте 32,2 ± 11,1 года со СРНС, резистентным к внутривенной терапии ЦФА [24]. После назначения такролимуса в дозе 0,05 мг/кг/сутки в течение 5,2 ± 2,3 недели все пациенты достигли ремиссии заболевания: 3 — полной и 2 — частичной, терапия продолжалась 6 месяцев. Однако после отмены 6-месячного курса терапии такролимусом у 2 пациентов наблюдались рецидивы СРНС (через 46 и 64 месяца), при этом у одного из них сформировалась вторичная резистентность к такролимусу.

В проспективное мультицентровое исследование эффективности терапии такролимусом были включены 8 взрослых пациентов с СРНС с мезангиопролиферативным гломерулонефритом, из них у 6 отмечено достижение ремиссии заболевания через 12 месяцев лечения, у одного больного в течение 6 месяцев после отмены препарата возник рецидив [26].

Сравнительный анализ эффективности такролимуса и ЦсА у детей с СРНС и различными морфологическими формами гломерулонефрита (болезнь минимальных изменений, ФСГС, мезангиопролиферативный гломерулонефрит) был проведен в рандомизированном контролируемом исследовании Choundhry и соавт. [23]. Терапия такролимусом и ЦсА способствовали развитию ремиссии (полной или частичной) заболевания у сходной пропорции пациентов: через 6 месяцев — у 85,7% и 80% больных соответственно; через 12 месяцев — у 80,5% и 85% пациентов. При этом количество рецидивов СРНС, наблюдаемых после отмены иммуносупрессивной терапии у пациентов, получавших ЦсА, было значимо выше (50%), чем у больных, леченных такролимусом (11,1%).

Более того, в исследовании Segarra A. и соавт. была продемонстрирована эффективность такролимуса при ЦсА-резистентном или зависимом ФСГС у 25 взрослых пациентов [14]. Лечение проводилось в течение 12 месяцев в сочетании с преднизолоном per os в дозе 1 мг/кг/сут с переводом на альтернирующий курс в течение двух месяцев с последующим снижением до 6 месяцев. Через 6 месяцев лечения такролимусом у 40% больных достигнута полная ремиссия, у 8% — частичная ремиссия, у 20% отмечалось уменьшение протеинурии менее 3 г/сут. Однако при отмене такролимуса через 6 месяцев у 76% пациентов отмечался рецидив заболевания, что потребовало возобновления приема препарата еще в течение года. При этом ремиссии (полной или частичной) патологии удалось достичь у 69,2% больных, уменьшение протеинурии менее 3 г/сут отмечалось у 16% пациентов. После отмены препарата стойкая ремиссия СРНС (в течение двух лет) сохранялась у 48% пациентов. Следует отметить, что у 75% больных со стероид- и ЦсА-резистентным нефротическим синдромом ответ на такролимус был получен в случае вторичной резистентности. Однако положительный эффект при назначении такролимуса удалось добиться и у 15,3% пациентов с первичной резистентностью к ЦсА.

В настоящее время причины некоторых различий в клинических эффектах ЦсА и такролимуса остаются предметом широкого обсуждения исследователей в мире. Полагают, что более сильное иммуносупрессивное действие такролимуса происходит вследствие большей аффинности с FK-связывающим белком кальцинейрина, а эффективность такролимуса у больных, резистентных к ЦсА, по-видимому, может объясняться наличием у такролимуса других, отличных от ЦсА, механизмов действия/точек приложения.

Острая лекарственная нефротоксичность с повышением уровня креатинина крови на 25–30% от исходного, по данным разных авторов, составляет от 25% до 40% и возникает, как правило, при подборе дозы в первую неделю назначения такролимуса и превышении концентрации препарата в сыворотке крови (более 10 нг/мл). Снижение функции почек, как правило, умеренное и имеет обратимый характер при отмене или снижении дозы такролимуса на 50% [14, 24]. В группу риска развития нефротоксичности входят пациенты с изначальным нарушением функции почек, в этом случае доза препарата не должна превышать 0,06 мг/кг/сут, а концентрация препарата в сыворотке — 10 нг/мл [14]. Случаи развития сахарного диабета, гепатотоксичности и нейротоксичности такролимуса при СРНС единичны [13, 14, 22–24].

В нашем наблюдении не было отмечено изменений в биохимических показателях крови (глюкозы, трансаминаз, липидов, калия), коагулограмме, проявлений острой нефротоксичности при приеме препарата. Оценка степени тубулоинтерстициального фиброза как проявления хронической нефротоксичности у нашего пациента с полной ремиссией хронического гломерулонефрита затруднительна, так как это требует проведения биопсии почки. Пациенту рекомендовано дальнейшее наблюдение нефролога, контроль артериальной гипертензии, исследование показателей функции почек, а также проведение нефропротективной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

По данным литературы повторные биопсии почки проводились детям, длительно (более 12 месяцев — в среднем 24 (14–56) месяца) получавшим такролимус при СРНС. У 2 из 7 детей выявлено повышение индекса тубулоинтерстициального фиброза, у остальных (5 из 7) при морфологическом исследовании не было отмечено изменений величины тубулоинтерстиция, нарастания тубулярной атрофии, а также накопления TGF-бета в различных структурах ткани почки, ни в одном случае не выявлено артериологиалиноза [22].

Таким образом, представленное клиническое наблюдение подтверждает данные литературы, свидетельствующие о том, что назначение такролимуса при СРНС может являться альтернативой ЦсА, в том числе и при мезангиопролиферативном гломерулонефрите, учитывая меньшую частоту рецидивов нефротического синдрома и лучшую переносимость.

Необходимы дальнейшие многоцентровые исследования эффективности и безопасности использования такролимуса у детей и взрослых со СРНС с различными морфологическими вариантами с целью определения оптимальных сроков терапии, уточнения профиля потенциальных побочных эффектов, в том числе частоты развития хронической нефротоксичности, а также установления очередности назначения препарата с позиций доказательной медицины.

Показан опыт преемственного ведения пациента со СРНС и циклофосфамид-резистентным нефротическим синдромом в детской и взрослой нефрологических клиниках с обсуждением тактики терапии такролимусом. Необходимость совместного наблюдения пациентов с хроническими болезнями почек при переводе из детской во взрослую клинику аргументированно показана в Соглашении, утвержденным Международным обществом нефрологов и Международной ассоциацией педиатров-нефрологов [28].

Литература

  1. Ehrich J. H. H., Geerlings C., Zivicnjak M. et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated // Nephrol Dial Transplant. 2007. Vol. 22. P. 2183–2193.
  2. ESPN/ERA-EDTA Registry annual report 2008. 2010. http://www.espn-reg.org.
  3. Cattran D. C., Rao P. Long-term outcome in children and adults with classic focal segmental glomerulosclerosis // Am J Kidney Dis. 1998. Vol. 32. P. 72–79.
  4. Bajpai A., Bagga A., Hari P., Dinda A., Srivastava R. N. Intravenous cyclophosphamide in steroid-resistant nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 2003; 18: 351–356.
  5. Kirpekar R., Yorgin P. D., Tune B. M., Kim M. K., Sibley R. K. Clinicopathologic correlates predict the outcome in children with steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome treated with pulse methylprednisolone therapy // Am J. Kidney Dis. 1992; 39: 1143–1152.
  6. Mendizabal S., Zamora I., Berbel O., Sanahuja M. J., Fuentes J., Simon J. Micophenolat mofetil in steroid/cyclosporine-dependent nephrotic syndrome // Am J Kidney Dis. 1992; 39: 914–919.
  7. Tarshish P., Tobin J. N., Bernstein J. et al. Cyclophosphamide does not benefit patients with focal segmental glomerulosclerosis. A report for the International Study of Kidney Disease in Children // Pediatr Nephrol. 1996. Vol. 10. P. 590–593.
  8. Elhence R., Gulati S., Kher V. et al. Intravenous pulse cyclophospamide — a new regime for steroid-resistant minimal change nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 1994. Vol. 8. P. 1–3.
  9. Ponticelli C., Rizzoni G., Edefonti A. et al. A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome // Kidney Int. 1993. Vol. 43. P. 1377–1384.
  10. Lieberman K. V., Tejani A. A randomized double-blind placebo-controlled trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in children // J Am Soc Nephrol. 1996. Vol. 7. P. 56–63.
  11. Radhakrishnan J., Cattran D. C. The KDIGO practice guideline on glomerulonephritis: reading between the (guide)lines — application to the individual patient // Kidney Int. 2012; 82: 840–856.
  12. Schweda F., Liebl R., Riegger A. J., Kramer B. K. Tacrolimus treatment for steroid-and cyclosporine-resistant minimal change nephrotic syndrome // Nephrol Dial Transplant. 1997; 12: 2433–2435.
  13. Duncan N., Dhaygude A., Owen J., Cairns T., Griffith M. et al. Treatment of focal and segmental glomerulosclerosis in adults with tacrolimus monotherapy // Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 3062–3067.
  14. Segarra A., Vila J., Pou L., Majo J., Arbos A., Quiles T., Piera L. L. Combined therapy of tacrolimus and corticosteroids in cyclosporin-resistant or dependent idiopathic focal glomerulosclerosis: a preliminary uncontrolled study with prospective follow-up // Nephrol Dial Transplant. 2002; 17: 655–662.
  15. Tocci M. J., Matkovich D. A., Collier K. A. et al. The immunosuppressant FK506 selectively inhibits expression of early T cell activation genes // J Immunol. 1989. Vol. 143. P. 718–726.
  16. Cantarovich D., Renou M., Megnigbeto A. et al. Switching from cyclosporine to tacrolimus in patients with chronic transplant dysfunction or cyclosporine-induced adverse events // Transplantation. 2005. Vol. 79. P. 72–78.
  17. Ekberg H., Tedesco-Silva H., Deirbas A. et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation // N Engl J Med. 2007. Vol. 357. P. 2562–2575.
  18. Shihab F. S., Waid T. H., Conti D. J. et al. Conversion from cyclosporine to tacrolimus in patients at risk for chronic renal allograft failure: 60-months results of the CRAF Study // Transplantation. 2008. Vol. 85. P. 1261–1269.
  19. Webster A. C., Woodroffe R. C., Taylor R. S. et al. Tacrolimus versus cyclosporine is a primary immunosupression for kidney transplant recipients // Cochrane Database Syst Rev. 2005. Vol. 19. CD003961.
  20. McCauley J., Tzakis A. G., Fung G. G. et al. FK 506 in steroid resistant focal sclerosing glomerulonephritis of childhood // Lancet. 1990. Vol. 335. P. 674.
  21. Xia Z., Liu G., Gao Y. et al. FK506 in the treatment of children with nephrotic syndrome of different pathological types // Clin Nephrol. 2006. Vol. 66. P. 85–88.
  22. Butani L., Ramsamooj R. Experience with tacrolimus in children with steroid resistant nephrotic syndrome // Pediatr Nephrol. 2009. Vol. 24. P. 1517–1523.
  23. Choudhry S., Bagga A., Hari P. et al. Efficacy and safety of tacrolimus versus cyclosporine in children with steroid-resistant nephrotic syndrome // Am J Kidney Dis. 2009. Vol. 53. P. 760–769.
  24. Li X., Li H., Ye H., Li Q. et al. Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamid-resistant nephrotic syndrome // Am J of Kidney Diseases. 2009. Vol 54, 1: 51–58.
  25. Приходина Л. С., Турпитко О. Ю., Длин В. В., Игнатова М. С. Такролимус в лечении стероид-резистентного синдрома у детей // Нефрология и диализ. 2010; т. 12, 4: 265–270.
  26. Fan L., Liu Q., Liao Y., Li Z. et al. Tacrolimus is an alternative therapy option for the treatment of adult steroid-resistant nephrotic syndrome: a prospective, multicenter clinical trial // Int Urol Nephrol. 2012.
  27. Gulati S., Prasad N., Sharma R. K. et al. Tacrolimus: a new therapy for steroid resistant nephrotic syndrome in children // Nephrol Dial Transplant. 2008. Vol. 23. P. 910–913.
  28. Watson A. R., Harden P., Ferris M. et al. Transition from pediatric to adult renal services: a consensus statement by the International Society of Nephrology (ISN) and the International Pediatric Nephrology Association (IPNA) // Pediatr Nephrol. 2011. Vol. 26. P. 1753–1757.

Н. В. Чеботарева*, кандидат медицинских наук
Л. С. Приходина**, доктор медицинских наук
Е. М. Шилов***, доктор медицинских наук, профессор

*НИИ уронефрологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова,
**ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» МЗ РФ,
***ГВОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ,
Москва

Контактная информация об авторах для переписки: natasha_tcheb@mail.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт