Анафилаксия: некоторые факторы риска ее развития

Анафилаксия (АФ) (прежний термин «анафилактический шок» более не рекомендуют использовать) — это тяжелая аллергическая реакция, которая развивается быстро и может привести к летальному исходу [1]. По определению Всемирной Организации Здравоохранения, АФ является серьезной, опасной для жизни системной реакцией гиперчувствительности. По сути, каждое из этих определений является неточным. Совершенно ясно, что «опасные для жизни» реакции могут быть по-разному истолкованы как самими пациентами, так и врачами [2–5]. В частности, это было убедительно продемонстрировано в недавнем исследовании, проведенном в Германии, которое выявило существенную гиподиагностику АФ среди опрошенных врачей [3].

Неоднородная клиническая симптоматика АФ; неправильная интерпретация ее клинических особенностей; отсутствие доступных и достоверных тестов, подтверждающих диагноз, — все это, несомненно, делает сложным своевременное установление диагноза АФ с четкой нозологической рубрикацией в повседневной клинической практике врача любой специальности.

Недавно американские эксперты в согласительном документе предложили определение АФ, которое в целом удовлетворяет эпидемиологическим, научно-исследовательским и клиническим потребностям. Согласно заключению, АФ считается вероятной, если у больного в течение нескольких минут — нескольких часов после воздействия аллергена развивается любой из следующих трех критериев (наличие сниженного артериального давления (АД) не являются обязательным) (табл. 1) [6, 7].

Есть несколько важных правил, соблюдение которых равносильно спасению жизни человека с АФ. Оказывать своевременную и правильную помощь такому больному обязан медицинский работник любой специальности. Более того, такой пациент должен уметь делать сам себе жизнеспасительную инъекцию адреналина, что существенно облегчает использование в нужных ситуациях аутоинъектора эпинефрина (к сожалению, до сих пор не доступного на российском фармацевтическом рынке). Каждый пациент, перенесший тяжелую аллергическую реакцию и АФ (или при подозрении на АФ), в обязательном порядке должен быть направлен к аллергологу-иммунологу. В обязанности аллерголога-иммунолога входят: скрупулезно детализировать анамнез болезни и координировать аллергологическое и другие виды обследования такого пациента; выявить причину, которая вызвала развитие АФ; провести обучение пациента и предоставить ему письменный план самостоятельных действий (за рубежом обучают также, как правильно пользоваться аутоинъектором эпинефрина).

Классификация

Согласно современной международной номенклатуре терминов, выделяют аллергическую (обусловлена участием иммуноглобулина E (IgE), прежнее название «анафилактический шок») и неаллергическую АФ (термин «анафилактоидный шок» считается устаревшим) (рис.) [1, 2]. При не-IgE-опосредованной АФ иммунные реакции могут быть инициированы IgG или другими иммунными механизмами (физические факторы: например, воздействие холода, тепла, физической нагрузки; прием алкоголя; прием лекарств (например, опиоидов)). Идиопатическая АФ — это диагноз исключения, который должен быть выставлен только после комплексного углубленного обследования больного (детализировать историю болезни, исключить другие причины АФ, в том числе ранее не распознанный аллерген; провести правильную дифференциальную диагностику и т. п.). В настоящее время идиопатическую АФ рассматривают как отдельный диагноз, который, судя по литературным данным, открывает новые возможности для выявления ранее неизвестных триггеров АФ; требует изучения патофизиологических механизмов, а также идентификации больных с недиагностированным мастоцитозом или заболеванием клональных тучных клеток и т. п.

Пожалуй, кроме такого деления и практической обоснованности, в целом больше ничего существенного не изменилось в представлении об АФ с тех пор, как в 2002 г. S. Kemp и R. Lockey написали в своем обзоре: «нет различий в клинической картине и терапии, независимо от патофизиологических механизмов развития, между IgE- и не-IgE-опосредованной формами АФ» [8].

Для описания АФ используют множество других терминов (генерализованная системная реакция, системная аллергическая реакция, реакция выраженной гиперчувствительности), что, несомненно, также способствует гиподиагностике АФ и, особенно, затрудняет ее лечение (в том числе применение эпинефрина) [9].

Обозначения АФ, согласно МКБ-10:

• T78.2 — Анафилактический шок неуточненный.
• T78.0 — Анафилактический шок, вызванный патологической реакцией на пищу.
• T80.5 — Анафилактический шок, связанный с введением сыворотки.
• T88.6 — Анафилактический шок, обусловленный патологической реакцией на адекватно назначенное и правильно примененное лекарственное средство.

Распространенность

В основном истинные показатели АФ занижены, поскольку они не регистрируются должным образом. Причин несколько, главные из которых: неточная кодировка по МКБ-10; включение в статистические данные только признанные случаи АФ с установленным в стационаре диагнозом; базы данных региональных больниц не попали в общегосударственный Реестр и т. п. [1–8]. По данным литературы распространенность АФ оценивается 10–20/10 000 случаев в год [7]. Количество зарегистрированных случаев АФ в Алькорконе (Испания) составило 103 эпизода на 100 000 человек в год (показатель общей стандартизированной заболеваемости — 112); из них чаще всего (313 эпизодов) она встречалась в возрастной группе 0–4 года [4]. Для сравнения: на прием к аллергологу-иммунологу одной из детских поликлиник г. Москвы обращений с диагностированными случаями АФ у детей, в том числе других возрастов, было крайне мало [5]. Общий вывод большинства зарубежных исследований один: в течение последних десятилетий распространенность АФ резко выросла во всех возрастных группах населения. Так, в Австралии частота АФ, вызванной пищей, повысилась за последние годы на 350%, а по другим причинам — на 230%. АФ на лекарства развивается у 1 из каждых 2700 госпитализированных пациентов.

Смертность

В Великобритании, например, от тяжелой АФ ежегодно погибает 1–3 человека на миллион населения (основная причина — орехи); в Австралии, Турции, Корее, Китае главным триггером летального исхода АФ являются лекарства. До 20% летальных исходов вследствие АФ спровоцированы медикаментозными препаратами [9]. Факторы риска летальности от АФ, вызванной пищей: возраст 10–35 лет, обострение бронхиальной астмы, аллергия на арахис, запоздалое введение адреналина. Факторы риска летальности при АФ, индуцированной приемом лекарств: возраст 55–85 лет, наличие респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний; использования антибиотиков или анестезирующих веществ. От АФ, вызванной укусом перепончатокрылых насекомых, чаще всего погибают мужчины в возрасте 35–84 лет (4–2 летальных исхода на 1 000 000 населения в год в США).

Основные причины летальных исходов при АФ: сосудистая недостаточность; асфиксия; тромбозы сосудов; инсульты; кровоизлияния в надпочечники; гипотензивная АФ (при ужалении насекомых); обструкция верхних/нижних дхательных путей (при пищевой АФ); плохо контролируемая бронхиальная астма [6–10].

Патогенез

АФ, как и аллергия, развивается в результате иммунных реакций, опосредованных IgE, который через высокоаффинные FcεRI-рецепторы участвует в высвобождении из активированных тучных клеток и базофилов многих воспалительных медиаторов (гистамин, гепарин, триптаза, химаза, карбоксипептидаза A3, фактор некроза опухоли альфа (TNFa); de novo синтезированных — фактор активации тромбоцитов (PAF), простагландин D2 (PGD2), лейкотриен С4, интерлейкины (IL-5, 6, 8, 13), хемокины (MIP-1, MIP-1b, MCP-1) и т. п.) [1, 6, 7].

Тучные клетки играют ключевую роль не только в развитии АФ. Они широко представлены в дыхательных путях, включая альвеолы легких человека, в желудочно-кишечном тракте, коже. Есть мнение, что рецидивы эпизодов АФ имеют место у лиц с более высоким содержанием тучных клеток; или же причина — в разных путях их активации, что может объяснить предрасположенность некоторых людей к повторению АФ. Повышение уровня тучных клеток и IgE в бронхах — характерные признаки аллергической астмы. Высокий уровень IgE может привести к повышению экспрессии FcεRI-рецепторов на тучных клетках. Теоретически, наличие таких рецепторов на тучных клетках в альвеолярной паренхиме способствует повышению риска АФ у больных, сенсибилизированных к системным аллергенам при бронхиальной астме.

Активация гистамина через H1-H4 рецепторы ведет к коронарной вазоконстрикции и сердечной недостаточности (Н1-рецепторы), системной вазодилатации и тахикардии (H2-рецепторы), торможению высвобождения норадреналина (H3-рецепторов), хемотаксису и высвобождению медиаторов воспаления (H4-рецепторы). Гепарин и, возможно, триптаза способствуют активации брадикинина, процессов фибринолиза и комплементарной системы. Тромбоцит-активирующий фактор снижает коронарный кровоток и сократительную способность миокарда, усиливает активацию нейтрофилов и эозинофилов, вызывает локальную и системную агрегацию тромбоцитов, а также периферическую вазодилатацию и тяжелую гипотензию, возможно, через индукцию NO. Из-за физиологических изменений, вызванных АФ, активируются компенсаторные механизмы, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, повышение секреции нейроэпинефрина из локальных симпатических нервных окончаний, что может привести к аритмии сердца, и т. п. Их негативный эффект усиливается действием триптазы, которая высвобождается из дегранулированных тучных клеток [10].

Все же традиционно иммунопатологические механизмы АФ сосредоточены на зависящих и независящих от IgE-высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов. Однако в последнее время накапливаются данные, поддерживающие значение альтернативных путей развития АФ. Действительно, есть немало случаев, когда у человека, перенесшего АФ, не находят антиген-специфические IgE или отсутствуют признаки активации тучных клеток (повышение сывороточного уровня триптазы, гистамина). Иными словами, классический путь, при котором включаются IgE, тучные клетки и гистамин, не может объяснить каждую причину АФ. Это показано в экспериментах на мышах с дефицитом тучных клеток, IgE или их рецепторов FcεRI [11]. Так, сывороточный уровень тромбоцит-активирующего фактора хорошо коррелирует с тяжестью АФ у человека [12].

Идиопатическую АФ диагностируют в тех случаях, когда на основании анамнеза болезни, результатов кожных проб и in vitro тестов (определение специфических IgE-антител в сыворотке крови, если возможно, в комбинации с клеточными реакциями) не удается обнаружить причину АФ.

Факторы риска

Оценка факторов риска крайне важна, поскольку они тоже участвуют в развитии АФ и, пожалуй, играют главенствующую роль в подтверждении диагноза и тактике выбора терапии. Правда, у некоторых лиц аллергические реакции развиваются в отсутствие каких-либо очевидных факторов риска. Однако есть целый ряд клинических ситуаций, при которых риск развития АФ повышается (табл. 2) [6–10, 13].

Лица с атопией имеют повышенный риск развития серьезных аллергических реакций на лекарства. Возраст (лекарственная аллергия чаще встречается у молодых и лиц пожилого возраста), генетический полиморфизм человеческого лейкоцитарного антигена (HLA, гена главного комплекса гистосовместимости), а также сопутствующие вирусные инфекции (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ), вирусы герпеса) также связаны с повышенным риском развития иммунологических реакций на лекарства. Восприимчивость к лекарственной аллергии зависит также от генетического полиморфизма в метаболизме лекарств. Кроме того, актуальным является метод введения лекарства (внутривенный путь связан с более тяжелой реакцией и развитием АФ).

Опыт показывает, что пациенты с предыдущими необъяснимыми реакциями во время анестезии также находится в группе риска по развитию аллергических реакций. Кроме того, множественные операции, процедуры, профессиональное воздействие антибиотиков, латекса и др. ассоциируются с повышенной частотой возникновения АФ.

Этиология

Пищевые продукты, медикаменты и укусы насекомых — три наиболее распространенных триггера АФ. У детей чаще всего причиной АФ являются пищевые продукты, в то время как у взрослых — яд насекомых и лекарства (табл. 3) [4, 7–9].

Анафилаксия на пищевые продукты

Все продукты потенциально могут вызвать АФ, в том числе ранее не замеченные в таких реакциях (например, свежее красное мясо, содержащее углеводные детерминанты, — особенно часто отмечается у лиц после укуса клещей в анамнезе). Кроме того, пищевые триггеры могут быть скрыты в заменителях; перекрестно-реагирующих продуктах питания; в пищевых добавках (специи, красители — кармин/кошениль, однозамещенный глутамат, сульфиты, папаин). Реакции могут вызвать также загрязняющие пищевые продукты паразиты (например, нематода Аnisakis simplex) и пылевые клещи. В частности, описаны случаи так называемой пищевой клещевой анафилаксии (Oral Mite Anaphylaxis; OMA; Pancake Syndrome) — аллергическая реакция на отравление продуктами питания, загрязненными клещами. Живущий в старой муке, различных сухих лекарственных растениях и на складах клещ Thyreophagus entomophagus (распространен в Европе, встречается в РФ) может вызывать профессиональные респираторные заболеваний у фермеров (акариаз легочный), а также пищевую клещевую анафилаксию. У сенсибилизированного к клещам домашней пыли больного, съевшего продукты из зараженной T. entomophagus муки, появляются крапивница, зуд, кашель, свистящее дыхание, АФ. Возбудителем может быть и клещи Blomia freemani, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae и Blomia tropicalis. Такие случаи чаще диагностируют в тропическом и субтропическом климате.

Именно пищевые продукты (орехи, особенно кешью, арахис, молоко, яйца) были основной причиной АФ (92% случаев), зарегистрированных в Стокгольме в течение года у детей [14]. Она чаще наблюдалась в период цветения, а также у детей, страдающих бронхиальной астмой. В ретроспективном исследовании среди 220 пациентов в возрасте 50–65 лет частота АФ на пищу также была самой высокой и составила 42% [15].

Анафилаксия на латекс

Выделяют три фактора риска по развитию АФ и аллергических реакций на латекс: 1) медицинские работники; 2) дети со Spina bifida и урогенитальными пороками развития; 3) профессиональная экспозиция латекса. В таких группах риска больным, наряду с учетом данных анамнеза (только опрос не дает полной информации!), для диагностики аллергии к латексу используют кожные пробы, патч-тесты, пробу с латексными перчатками, а также определение специфических IgE-антител к латексу. К сожалению, стандартных тестов диагностики аллергии на натуральный латекс нет [2]. Для таких пациентов при дентальных процедурах и хирургических вмешательствах используют безлатексные предметы (катетеры, перчатки и т. п.).

Анафилаксия на лекарства

Примерно 10% побочных реакций на лекарства представляют собой непрогнозируемые реакции лекарственной гиперчувствительности. Нередки случаи как гиподиагностики, так и гипердиагностики [9].

Лекарственные средства могут вызывать АФ через IgE-зависимые, IgE-независимые иммунологические механизмы или прямую стимуляцию тучных клеток. Чаще всего причиной возникновения реакций лекарственной гиперчувствительности становятся антибиотики (прежде всего, бета-лактамы); вакцины и гормоны (например, прогестерон, инсулин, АКТГ); белковые препараты (иммуноглобулины), а также витамин В, местные анестетики, нестероидные противовоспалительные препараты, используемые для иммунотерапии аллергены.

Появились сообщения об АФ, возникающих при использовании моноклональных антител (сетуксимаб, инфликсимаб, oмализумаб). В частности, АФ на oмализумаб развивается в 0,09% случаев, в 61% через 2 ч после 3-й инъекции и в 14% — через 30 мин после 4–5 инъекции [16]. Известны случаи, когда АФ возникала у больных с тяжелой бронхиальной астмой через 1 год после начала терапии омализумабом.

При анестезии развитие АФ зависит от очень широкого спектра факторов, в том числе латекса; использования многих препаратов, а также неанестезиологических средств (например, дезинфицирующих, антисептиков). По литературным данным АФ, развившуюся во время общего наркоза, чаще всего связывают с нейромышечными блокаторами, латексом и антибиотиками [2].

Вакцины для предупреждения инфекционных заболеваний редко вызывают АФ (скорее, это могут быть такие белки, как желатин, декстран или овальбумин яйца). Недавно были описаны случаи АФ через 1 год после применения АКДС у детей с аллергией к коровьему молоку, что ученые связали с содержащимся в данной вакцине казеином (известно, что уровень специфических IgE-антител к белкам коровьего молока не обязательно коррелирует со степенью тяжести аллергических реакций) [17].

Анафилаксия на аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ)

Прежде всего, АСИТ проводят только специально обученные алерголог-иммунолог и медсестра, что в высшей степени снижает риск развития АФ (других аллергических реакций) на иммунотерапию.

При правильном проведении АСИТ частота развития тяжелых и фатальных реакций очень низка (1 случай примерно на 2 500 000 инъекций) [16]. Риск повышается у пациентов с плохо контролируемой бронхиальной астмой или принимающих бета-адреноблокаторы.

В случае появления АФ в процессе проведения АСИТ, аллерголог-иммунолог должен идентифицировать факторы, связанные непосредственно с проведением самой иммунотерапии, с одной стороны, и состоянием здоровья пациента — с другой (табл. 4) [18].

Анафилаксия на семенную жидкость

АФ после вступления в половой контакт рассматривают как результат IgE-опосредованной сенсибилизации к протеинам семенной плазмы разного молекулярного веса (> 90% простат-специфических антигенов имеют молекулярный вес 12–75 kDa). В анамнезе у большинства таких пациентов отмечалась выраженная сенсибилизация на собаку [2].

Болезнь диагностируют по данным прик-тестов со свежей семенной плазмой человека или ее фракций. Вместе с тем у таких пациентов следует исключить другие причины аллергии (латекс, пищевая аллергия, пассивный перенос аллергена через семенную плазму).

Анафилаксия на физическую нагрузку

Сильные физические нагрузки могут спровоцировать или усугубить синдромные проявления аллергии и даже АФ [2, 9]. Обычно после экстремальной нагрузки (игра в футбол, теннис, аэробика, танцы), а также перегрева у некоторых больных может появиться уртикарная сыпь, зуд кожи и прогрессирование симптомов до развития ангиоотека, свистящего дыхания, коллапса. Иногда эти эпизоды бывают связаны с приемом пищи (определенного продукта, к которому пациент сенсибилизирован); лекарственных средств (например, аспирина, других нестероидных противовоспалительных препаратов) или совпадают с периодом высокой концентрации пыльцы в воздухе [2, 19].

Чаще всего прием аллергенного продукта за 2–4 ч (реже — за 12 ч) до физической нагрузки приводит у таких больных к появлению кожного зуда или других выше перечисленных симптомов [2].

В таких случаях следует сразу прекратить физическую нагрузку. Профилактический прием лекарств неэффективен, некоторым больным может помочь ежедневный прием антигистаминных средств [2]. Прогноз хороший, но описаны летальные исходы. Тяжелые приступы со временем проходят, видимо, из-за избегания больным физической нагрузки или изменения условий жизни.

Более редкие причины АФ — физические факторы (холод, тепло, вода). У больных, страдающих холодовой крапивницей, АФ может развиться при при общем переохлаждении (например, купание в холодной воде).

Профессиональные аллергены, реже вдыхание таких аллергенов, как перхоть животных или пыльцы трав, также могут вызвать АФ [2].

Укус насекомых

У некоторых людей аллергия на яд перепончатокрылых может спровоцировать АФ с летальным исходом. Возникновение вскоре после укуса перепончатокрылых насекомых абдоминальных симптомов (боль в животе и рвота) является предиктором развития АФ. В случае подтверждения диагноза инсектной аллергии больному, перенесшему АФ на ужаление перепончатокрылых, показана АСИТ (по данным зарубежных исследований, она эффективна в 98% случаев). Однако некоторые пациенты имеют убедительный анамнез, указывающий на АФ, возникшую в ответ на укус насекомых, но отрицательные результаты аллергологического обследования (поскольку в РФ кожные пробы с экстрактами яда насекомых не доступны, у таких больных определяют уровни специфических IgE-антител). Подобная ситуация требует исключения у больного мастоцитоза: в последнее время ученые обратили внимание на резкое увеличение распространенности АФ у таких пациентов.

Идиопатическая анафилаксия

Иногда АФ может развиться без видимой причины. Таких пациентов следует тщательно обследовать (детальный анализ истории болезни для исключения всех предполагаемых причин АФ в совокупности со специфическими лабораторными тестами, например, для исключения индолентного системного мастоцитоза). Другие клинические ситуации: необъяснимая АФ или АФ, сопровождающаяся тяжелыми сердечно-сосудистыми симптомами (гипотензия и обмороки при отсутствии крапивницы), при которых также следует заподозрить наличие клональных расстройств тучных клеток [20]. У больных с недиагностированным мастоцитозом полезным дополнением могут быть указания в анамнезе на необычные ощущения, возникающие после воздействия тепла (горячий душ) или приема алкоголя (два сильнейших фактора, активирующих тучные клетки), а также необъяснимые переломы. Идиопатическая рецидивирующая АФ может сопровождать вялотекущий (индолентный) мастоцитоз, при котором кожные проявления могут не быть. Так, у 22–49% взрослых больных, страдающих системным мастоцитозом, возникают эпизоды тяжелой АФ.

Иногда у больного АФ врач подозревает вазовагальную реакцию.

Вазовагальный коллапс (нейропсихологическая реакция) — обморок, развивающийся у пациента после инъекций или других болезненных манипуляций и проявляющийся слабым пульсом, бледностью кожных покровов, выраженным потоотделением, тошнотой. Артериальное давление при этом чаще всего бывает нормальным. Зуд кожи, крапивница, ангиоотек, тахикардия, затруднение дыхания и другие признаки, характерные для АФ, отсутствуют.

Таким образом, суммируя литературные данные о роли факторов риска развития АФ, можно выделить: 1) факторы, связанные с возрастом; 2) с сопутствующими заболеваниями (в частности, атопический статус больного является фактором риска развития АФ на такие триггеры, как пищевые продукты, физическая нагрузка, латекс, но не яд перепончатокрылых); 3) одновременный прием лекарственных средств (особенно бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, седативных, антидепрессантов) и алкоголя; 4) наличие ко-факторов (физическая нагрузка: острая инфекция, например, ОРВИ; предменструальный период; эмоциональный стресс; путешествия), которые усиливают проявления АФ.

Иными словами, достаточно много факторов риска и ко-факторов способствуют развитию или утяжелению течения АФ, о которых врач должен быть осведомлен как можно в полной мере, поскольку все эти факторы играют главенствующую роль также в диагностике и лечении этой тяжелой жизнеугрожающей реакции.

Литература

1. Simons E., Ardusso L., Bilo В. et al. World Allergy Organization anaphylaxis guidelines: Summary // J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127: 587–593.
2. Lieberman P., Nicklas R., Oppenheimer J. et al. The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter // Ibid. 2010; 126: 477–480.
3. Mehl А., Wahn U., Niggemann В. Anaphylactic reactions in children — a questionnaire-based surve in Germany // Allergy. 2005; 60: 1440–1445.
4. Alonso T., Moro M., Garcia M. et al. Incidence of anaphylaxis in the city of Alcorcon (Spain): a population-based study // Clin. Exp. Allergy. 2012; 42: 578–589.
5. Мачарадзе Д. Ш. Пилотный скрининг аллергических заболеваний при диспансеризации школьников г. Москвы // Российский аллергологический журнал. 2006, № 4, с. 28–32.
6. Campbell R., Hagan J., Manivannan V. et al. Evaluation of National Institute of Allergy and Infectious Diseases/Food Allergy and Anaphylaxis Network criteria for the diagnosis of anaphylaxis in emergency department patients // J. Allergy Clin. Immunol. Published online 03 November 2011.
7. Simons E. Anaphylaxis//Ibid. 2010; 125: S161–181.
8. Kemp S., Lockey R. Anaphylaxis: a review of causes and mechanisms // Ibid. 2002; 110: 341–348.
9. Белая книга WAO по аллергии 2011–2012: резюме. Под ред. Р. И. Сепиашвили, Т. А. Славянской. М.: Медицина-Здоровье, 2011, 12 с.
10. Кhan B., Kemp S. Pathophysiology of anaphylaxis // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2011; 11: 319–325.
11. Finkelman F., Rothenberg M., Brandt E. et al. Molecular mechanisms of anaphylaxis: lessons from studies with murine models // J. Allergy Clin. Immunol. 2005; 115: 449–457.
12. Karasuyama H., Obata K., Wada T. et al. Newly appreciated roles for basophils in allergy and protective immunity // Allergy. 2011; 66: 1133–1141.
13. Muraro A., Roberts G., Clark A. et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology // Ibid. 2007; 62: 857–871.
14. Vetander M., Helander D., Flodstrom C. et al. Anaphylaxis and reactions to foods in children — a population-based case study of emergency department visits // Clin. Exp. Allergy. 2012; 42: 568–577.
15. Campbell R., Hagan J., Li J. et al. Anaphylaxis in emergency department patients 50 or 65 years or older // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011; 106: 401–406.
16. Cox L., Nelson H., Lockey R. et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update // J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127 (Suppl. 1): 1–55.
17. Kattan J., Konstantinou G., Cox A. et al. Anaphylaxis to diphtheria, tetanus, and pertussis vaccines among children with cow ’s milk allergy // Ibid. 2011; 128: 215–218.
18. Liss G., Murphy-Berendts K., Epstein T., Bernstein D. Factors associated with severe versus mild immunotherapy-related systemic reactions: a case-referent study // Ibid. 2011; 127: 298–300.
19. Мачарадзе Д. Ш. Анафилаксия, вызванная физической нагрузкой // Аллергология и иммунология. 2002, т. 2; с. 192–94.
20. Akim S. Anaphylaxis and Mast Cell Disease: What Is the Risk? // Curr. Allergy & Asthma Reports. 2010; 10: 34–38.