Метформин и препараты сульфанилмочевины: брак по расчету

Одно из последних исследований, специально посвященное оценке смертности больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин-секретагогов, было проведено группой ученых из Университета Флоре




Одно из последних исследований, специально посвященное оценке смертности больных сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин-секретагогов, было проведено группой ученых из Университета Флоренции под руководством д-ра Edoardo Mannucci [1].

Давно и хорошо известно то, что комбинация метформина с препаратами сульфанилмочевины является своего рода «золотым» стандартом пероральной сахароснижающей терапии, позволяющей на определенной стадии заболевания достигнуть «целевых» показателей компенсации углеводного обмена у большинства больных СД 2-го типа [2] (рис. 1).

Рис. 1. Изменение уровня гликемии на фоне терапии глибенкламидом и метформином

Рис. 1. Изменение уровня гликемии на фоне терапии глибенкламидом и метформином

Именно подобная комбинация пероральных средств была рекомендована Американской диабетической ассоциацией (АДА) и Европейским обществом по изучению диабета в 2008 году в качестве второго этапа основного алгоритма лечения больных СД 2-го типа [3]. В 2011 году АДА вновь подтвердила актуальность применения подобного алгоритма.

Вышеупомянутое Флорентийское исследование привлекло внимание медиков своими данными о том, что годовая смертность больных СД 2-го типа значительно и достоверно различается среди групп больных, получавших в комбинации с метформином различные препараты сульфанилмочевины. Достоверно самая высокая смертность была отмечена у больных, получавших метформин и глибенкламид, в 4 раза меньшая смертность при комбинации метформина и гликлазида и в 20 раз меньшая — при комбинации метформина с глимепиридом (рис. 2).

Рис. 2. Годовая смертность больных СД 2-го типа при комбинированной терапии метформином и различного типа инсулин-секретагогами

Рис. 2. Годовая смертность больных СД 2-го типа при комбинированной терапии метформином и различного типа инсулин-секретагогами

В настоящее время подобного рода выраженные различия в смертности больных СД 2-го типа наиболее часто объясняют различной частотой возникновения гипогликемий при применении метформина в комбинации с отдельными препаратами сульфанилмочевины. То, что применение глибенкламида вызывает значительно более частое развитие гипогликемий, чем применение гликлазида или глимепирида, в настоящее время сомнений не вызывает и подтверждено соответствующими рекомендациями по использованию данных препаратов у больных СД 2-го типа [3].

Правомерность подобного рода объяснения подтверждает и обнаруженный факт достоверно большего количества гипогликемий, развивающихся при одинаковой степени компенсации углеводного обмена у больных СД 2-го типа при использовании комбинации метформина и глибенкламида по сравнению с использованием метформина и глимепирида.

К сожалению, данное объяснение, по-видимому, не может быть адекватно использовано при рассмотрении различий между смертностью больных СД 2-го типа на комбинации метформина с гликлазидом и метформина с глимепиридом.

По данным Флорентийского регистра смертность этих групп больных различается между собой в 5 раз. В то же время убедительных данных о подобном уровне различий по частоте гипогликемий при применении гликлазида и глимепирида не существует. Более того, в международных документах как тот, так и другой препарат рекомендованы для применения вместо глибенкламида с целью снижения риска развития гипогликемических состояний [3].

В связи с этим стоит напомнить, что препараты сульфонилмочевины различаются между собой и по другим параметрам. В первую очередь, имеется в виду способность этих препаратов влиять на процессы адаптации клеток миокарда к ишемии, к так называемому процессу «прекондиционирования» [4].

Данные о сущности этого процесса накапливались в течение последних 30 лет, и в настоящее время представления о нем несколько отличаются от взглядов, распространенных в начале 90-х годов.

С середины 80-х годов стало известно, что сердечно-сосудистые эффекты препаратов сульфанилмочевины прямо связаны с их воздействием на КАТФ-зависимые калиевые каналы в сарколемальных (наружних) мембранах миокардиоцитов [5, 6]. Тогда было высказано предположение, что открытие этих каналов играет важную роль в развитии метаболической адаптации миокарда к транзиторной ишемии. Названный термином «прекондиционирование», этот феномен представляет собой защитный механизм миокарда, который включается во время одного или нескольких коротких эпизодов сублетальной ишемии и предохраняет миокард от повреждения во время последующих периодов снижения поступления кислорода в ткани миокарда.

Все препараты сульфанилмочевины обладают способностью закрывать КАТФ-зависимые каналы бета-клеток, вызывая увеличение секреции инсулина из поджелудочной железы. При наличии в своем строении определенных химических групп некоторые препараты сульфанилмочевины могут связываться также и с КАТФ-зависимыми каналами клеток сердечно-сосудистой системы, приводя к их закрытию и вызывая неблагоприятные сдвиги в процессах метаболической адаптации миокарда к ишемии [7, 8]. Это объясняло причину ухудшения коронарного прогноза при приеме сульфаниламидов у больных СД 2-го типа с тяжелым течением ишемической болезни сердца (ИБС).

КАТФ-каналы на внутренней мембране митохондрий миокарда были открыты в 1992 году, а в последующие годы интенсивно исследовались. Обнаружено, что открытие митохондриальных КАТФ-каналов предохраняет сердце от ишемической контрактуры и улучшает его постишемическое функциональное восстановление [9, 10].

В результате полученных данных интерес исследователей механизмов развития «прекондиционирования» переместился с сарколемальных КАТФ-каналов на митохондриальные КАТФ-каналы. Было установлено, что митохондриальные КАТФ-каналы являются важнейшей составной частью сигнальных путей, инициирующих развитие «прекондиционирования».

Таким образом, к 1997 году стало известно, что основную роль в регулировании процесса «прекондиционирования» в миокарде играют митохондриальные (мито-КАТФ) каналы, а не сарколемальные, как думали ранее. Было показано, что открытые мито-КАТФ-зависимые каналы играют важную кардиопротективную роль в течении всех фаз ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда [11].

Рис. 3. Влияние препаратов сульфанилмочевины на мито-КАТФ-каналы

Рис. 3. Влияние препаратов сульфанилмочевины на мито-КАТФ-каналы

Рис. 4. Влияние глибенкламида на процесс «прекондиционирования»

Рис. 4. Влияние глибенкламида на процесс «прекондиционирования»

В дальнейшем было обнаружено, что глибенкламид блокирует как сарколемальные, так и митохондриальные КАТФ-зависимые каналы миокардиоцитов (рис. 3), что вполне объясняло его негативное воздействие на процессы «прекондиционирования», обнаруженное в клинических условиях (рис. 4).

Данные о влиянии гликлазида на мито-КАТФ-зависимые каналы обнаружить пока не удалось, но при экспериментальной оценке его влияния на деятельность кардиомиоцитов человека было показано, что в малых дозах процесс «прекондиционирования» не нарушается, а в больших дозах — блокируется (рис. 5).

Глимепирид оказался единственным препаратом сульфанилмочевины, который ни при каких условиях не блокировал мито-КАТФ-зависимые каналы и в клинических условиях поддерживал нормальное течение процесса «прекондиционирования» в ишемизированном миокарде (рис. 6) [12–15].

Рис. 5. Влияние глибенкламида и гликлазида на «прекондиционирование» в кардиомиоцитах человека

Рис. 5. Влияние глибенкламида и гликлазида на «прекондиционирование» в кардиомиоцитах человека

Рис. 6. Влияние глимепирида на процесс «прекондиционирования»

Рис. 6. Влияние глимепирида на процесс «прекондиционирования»

Открытие КАТФ-каналов внесло огромный вклад в развитие кардиологии и эндокринологии. Без понимания сущности процессов кардиопротекции невозможна современная кардиохирургия, развитие клинической фармакологии ИБС и недостаточности кровообращения. Современная диабетология неотделима от понимания процессов секреции инсулина и действия как традиционных, так и новых сахароснижающих препаратов.

Использование представлений о гипогликемиях и «прекондиционировании» позволяет достаточно адекватно объяснить результаты Флорентийского регистра и придти к заключению о причинах отмеченной наибольшей безопасности комбинации метформина и глимепирида при контроле показателей углеводного обмена у больных СД 2-го типа, страдающих ИБС.

Наличие на аптечном рынке России метформина (Глиформин, «Акрихин»; Глюкофаж, «Никомед»; Сиофор, «Берлин-Хеми»; Метформин-Рихтер, «Гедеон Рихтер» и т. д.) и глимепирида (Амарил, «Санофи-Авентис»; Глемаз, Bago Group; Диамерид, «Акрихин») открывает широкие возможности эффективного и безопасного предотвращения развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа, страдающих ИБС.

Брак по расчету — это, в первую очередь, рациональный выбор партнера. Социологи утверждают, что это один из самых устойчивых видов брака. С точки зрения общества это самое главное. Конечно, эмоциональная привязанность еще более укрепляет подобный союз. Возможность использования при рациональном лечении препаратов российского производства, пожалуй, сродни чувствам привязанности в браке по расчету.

Литература

  1. Monami M., Luzzi C., Chiasserini V., Lamanna C., Chiasserini V., Addante F., Desideri C. M., Masotti G., Marchionni N., Mannucci Edoardo. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin // Diabetes Metab Res Rev. 2006; 22: 477.
  2. Garber A. J., Donovan Jr. D. S., Bruce S., Park J. S. Efficacy of glyburide/metformin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes // J Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88: 3598–3604.
  3. Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: a Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy // Diabetes Care. 2008, 31: 1–11.
  4. Noma A. ATP regulated K-channels in cardiac muscle // Nature. 1983; 305: 147–148.
  5. Murry C. E., Jennings R. B., Reimer K. A. Preconditioning with ischaemia: a delayof lethal cell injury in ischaemic myocardium // Circulation. 1986; 74: 1124–1136.
  6. Gross G. J., Auchampach J. A. Blockade of ATP-sensitive potassium channels prevents myocardial preconditioning on dogs // Circ. Res. 1992), 70, 223–233.
  7. Auchampach J. A., Grover G. J., Gross G. J. Blockade of ischemic precondioning in dogs by the novel ATP dependent potassium channel antagonist sodium 5-hydroxydecanoate // Cardiovasc. Res. 1992, 26, 1054–1062.
  8. Garlid K. D., Paucek P., Yarov-Yarovoy V. et al. Cardioprotective effects of diazoxide and its interaction with mitochondrial ATP-sensitive K- channels // Circ Res. 1997; 81: 1072–1082.
  9. Liu Y., Sato T., O’Rouke B., Marban E. Mitochondrial ATP-dependent potassium channels: novel effectors of cardioprotection? // Circulation. 1998; 97: 2463–2469.
  10. Patel D. J., Purcell H., Fox K. M. Cardioprotection by opening of the Katpchannel in unstable angina: is this a clinical manifestation of myocardial preconditioning? Results of a randomized study with nicorandil // Eur Heart J. 1999; 20: 51–57.
  11. Garlid K. D., Dos Santos P. et al. Mitochondrial potassium transport: the role of the mitochondrial ATP-sensitive K+channel in cardiac function and cardioprotection // Biochimica et Biophysica Acta. 2003, 1606, 1–21.
  12. Tomai F. et al. Effects of Katp channel blockade by glibenclamide on the warm-up phenomen // Eur Heart J. 1999, 20: 196–202.
  13. Mocanu M. M., Maddok H. L., Baxter G. F. et al. Glimeppiride, a novel sulphonylurea, does not abolish myocardial protection afforded by either ischemic preconditioning or diazoxide // Circulanion. 2001: 103: 3111–3116.
  14. Nagashima K., Takahashi A., Ikeda H., Hamasaki A., Kuwamura N., Yamada Y., Seino Y. Sulfonylurea and non-sulfanylurea hypoglycemic agents: pharmachological properties and tissue selectivity // Diabetes research and Clinical Practice. 2004, 66 S, S75–78.
  15. Quast U., Stephan D., Bieger S., Russs U. The Impact of ATP-Sensitive K+ Channel Subtype Selectivity of Insuline Secretagogues for the Coronary Vasculature and the Myocardium // Diabetes. 2004, 53 (Suppl. 3): S156–164.

Ан. А. Александров, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: endocar@mail.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт