Эффективность однократного приема рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки

Соляная кислота — один из основных факторов развития язвенной болезни (ЯБ) двенадцатиперстной кишки, и снижение ее продукции является ведущим направлением патогенетической терапии данной группы больных [1].

#10/11 Ключевые слова / keywords: Ингибиторы протонной помпы, Инфекция Helicobacter pylori, Кислотосупрессия, Клинические исследования, Рабепразол, Соляная кислота, Эрадикация, Язвенная болезнь желудка, Proton pump inhibitors, Clinical study, Rabeprazole, Eradication, Stomach ulcer



Соляная кислота — один из основных факторов развития язвенной болезни (ЯБ) двенадцатиперстной кишки, и снижение ее продукции является ведущим направлением патогенетической терапии данной группы больных [1]. В настоящее время ингибиторы протонной помпы (ИПП) относятся к группе препаратов, наиболее широко используемых в лечении ЯБ [2, 3] как для кислотосупрессии, так и в схемах эрадикации. Несмотря на то, что ИПП обладают высокой эффективностью, их антисекреторное действие отличается у различных пациентов [2, 4]. Известно, что препараты данной группы имеют большую межиндивидуальную вариабельность, что вызвано генетическими и негенетическими факторами [3].

Одним из наиболее обсуждаемых в литературе факторов различной эффективности ИПП является особенность фармакокинетики этих препаратов, которая может быть объяснена генетическим полиморфизмом ферментов, принимающих участие в метаболизме ИПП [3, 5]. Метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, за исключением рабепразола, осуществляется в печени и в большой степени определяется активностью печеночного фермента: цитохрома Р450 (CYР) и его изоформ — CYP3A4 и преимущественно CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) [6]. Активность этих ферментов у человека зависит от экспрессии генов, кодирующих их структуру, что обуславливает различия в метаболизме и клинической эффективности ИПП. Выделено три группы лиц: 1-я — у которой мутация CYP2C19 отсутствует и метаболизм лекарственных препаратов осуществляется быстро — быстрые метаболизаторы (метаболайзеры) (homozygous extensive metabolizers — homEM); 2-я — мутация имеется в одной аллели гена и метаболизм осуществляется медленнее — промежуточные метаболизаторы — гетерозиготы (heterozygous extensive metabolizers — hetEM); и, наконец, 3-я — мутация в обеих аллелях гена и метаболизм выраженно замедлен — медленные метаболизаторы (poor metabolizers — PM) [7].

Было изучено влияние полиморфизма гена CYP2C19 на фармакокинетику ИПП и оказалось, что параметры фармакокинетики омепразола [8], лансопразола [9] и пантопразола [10] выраженно от него зависят. В основе метаболизма эзомепразола лежит феномен стереоселективности, благодаря которому левовращающиеся изомеры ИПП метаболизируются CYP2C19 в несколько раз медленнее правовращающихся [11].

Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с врожденным генетическим полиморфизмом CYP2C19, имеет межэтнические различия. Так, среди европейцев и белых североамериканцев она составляет 2–5%, среди корейцев — 13%, китайцев — 15%, японцев — 19–23% [12, 13]. Азиатские этнические группы в основном представлены медленными метаболизаторами [14], что отчасти может объяснить у них повышенный уровень ИПП плазмы крови, более выраженную эффективность препаратов данной группы и меньшее количество париетальных клеток [15]. По данным российских исследований было показано, что среди пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [4] и пациентов с ЯБ [16] преобладают быстрые метаболизаторы (homEM) генотипа CYP2C19, также как и в европейской популяции. У быстрых метаболизаторов (homEM) отмечается меньшее подавление секреции соляной кислоты, по сравнению с медленными метаболизаторами (PM).

Метаболический профиль рабепразола полностью отличается от остальных ИПП [17]. Основным путем его метаболизма является неэнзиматическое восстановление в тиоэфир-рабепразол [6]. Уникальным аспектом препарата по сравнению с другими ИПП является тот факт, что цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола [2]. Следовательно, кислотоингибирующий эффект рабепразола должен быть менее зависим от фенотипа CYP2С19 в сравнении с другими ИПП. В дальнейшем был предпринят ряд исследований, целью которых было изучение метаболизма рабепразола и других ИПП как у здоровых добровольцев, так и в различных группах больных с кислотозависимыми заболеваниями [17].

При сравнении кислотосупрессивной способности рабепразола у добровольцев отчетливо выявлялись особенности данного препарата по сравнению с другими ИПП, проявляющиеся в более предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка [18–20], не зависимом от полиморфизма гена CYP2C19 [5]. Этот факт был в дальнейшем интерполирован на пациентов с кислотозависимыми заболеваниями [2].

В литературе мало исследований по оценке эффективности рабепразола в первые сутки приема при ЯБ двенадцатиперстной кишки.

Так, в работе Ильченко А. А. и соавт. (2001) [21] у 50 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки изучались латентный период, общая продолжительность действия, максимальное время действия, а также различия в выраженности антисекреторного эффекта впервые принятой дозы ранитидина, омепразола, рабепразола. Было показано, что время действия 20 мг рабепразола в течение суток у 10 пациентов составило 15,5 часа.

В другом сравнительном исследовании эффективности ИПП при ЯБ двенадцатиперстной кишки [22] было показано, что на 1-й день приема 20 мг рабепразола рН > 3 составила 60,1 ± 3,5, что было выше, чем при назначении эзомепразола и омепразола.

В работе Wang H. и соавт. [23] сравнивалась эффективность рабепразола (по 10 мг 2 раза/сутки) и омепразола (по 20 мг 2 раза/сутки) в первые сутки приема у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки. Данное исследование интересно тем, что в нем оценивалась не только эффективность приема ИПП, но и зависимость интрагастральной кислотности от генетического полиморфизма CYP2C19. Авторами было сделано заключение, что эффект рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки не зависит от полиморфизма CYP2C19.

Следующим фактором, оказывающим влияние на антисекреторную эффективность ИПП, может служить инфекция Helicobacter pylori [2]. Известно, что воспаление, вызываемое в теле желудка H. pylori, снижает секрецию соляной кислоты за счет продуктов жизнедеятельности бактерии и цитокинов, которые непосредственно ингибируют париетальную клетку [24]. Также микроорганизм может подавлять экспрессию генов, кодирующих H+-K+-АТФазу [25] и влиять на внутрижелудочный рН за счет взаимодействия с иммунной системой макроорганизма [26].

Некоторое влияние на эффективность ИПП в первые дни приема препарата оказывают время суток и приема препарата, прием препарата относительно еды, характер питания (жиры) [1, 5]. Пища может замедлять биодоступность омепразола, лансопразола, эзомепразола, но не рабепразола [27].

Время полужизни H+-K+-АТФазы составляет 50 часов, следовательно, ежедневно синтезируется примерно 25% протонных помп, со скоростью 1% в час. Вероятнее всего, что синтез протонных помп имеет некоторый циркадный ритм — большее количество помп синтезируется ночью, чем в дневные часы. Таким образом, теоретически можно предположить, что утром, до завтрака, имеется максимальный пул H+-K+-АТФаз париетальных клеток, способных к активации. Этим фактом в некоторой степени можно объяснить и сохраняющуюся ночную секрецию даже при назначении ИПП, т. к. образуются de novo синтезированные молекулы помп, никогда не воздействовавшие с ИПП [1]. Отсюда следует, что ИПП следует принимать за 30–60 минут до первого приема пищи, чтобы быть уверенным, что максимальное количество протонных помп активировано в париетальных клетках в тот момент, когда лекарственный препарат находится в плазме.

Следует заключить, что на эффективность ИПП кроме генетического полиморфизма CYP2C19 и H. pylori оказывают влияние и так называемые «модифицируемые факторы», которые можно корригировать непосредственно во время лечебного процесса.

Известно, что клинический эффект ИПП при кислотозависимых заболеваниях напрямую связан с выраженностью их антисекреторного действия. Чем интенсивнее и в течение большего периода времени подавляется желудочная секреция, тем быстрее заживают язвы гастродуоденальной зоны, в большем проценте случаев наступает эрадикация H. pylori [2, 4]. Поэтому подавление секреции соляной кислоты является одной из целей патогенетической терапии ЯБ гастродуоденальной зоны.

Учитывая сравнительную предсказуемость эффективности рабепразола, целью нашего исследования явилось изучение антисекреторного и клинического ответа на однократный прием рабепразола по данным 24-часовой интрагастральной рН-метрии у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки.

Материал и методы

В исследование было включено 48 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного течения, мужчин — 41 человек, женщин — 7 пациенток, средний возраст составил 32 года. Клинические проявления включали в себя болевой синдром в эпигастральной области у 46 (95,8%) и диспепсический синдром у 39 пациентов (81,2%).

Критерием исключения являлся прием ИПП, Н2-блокаторов, холинолитиков до включения в исследование.

Всем пациентам с целью подтверждения ЯБ двенадцатиперстной кишки проводили фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), определение наличия H. pylori при помощи быстрого уреазного теста и цитологически. H. pylori-позитивными были 44 пациента (92%). Все включенные в исследование больные проходили 24-часовую pH-метрию.

Известно, что у пациентов с ЯБ оптимальной эффективной антисекреторной дозой рабепразола является 20 мг/сутки [5]. Всем больным проводили фармакологическую пробу с рабепразолом в 1-й день приема препарата: через 1 час после начала pH-метрии пациент принимал 20 мг препарата. Во время рН-мониторинга назначалась стандартная диета и время приема пищи.

Рис. 1. Суточное мониторирование рН больного М., 31 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

Рис. 1. Суточное мониторирование рН больного М., 31 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

Антисекреторная эффективность рабепразола оценивалась по: продолжительности латентного периода (время от момента приема препарата до подъема интрагастрального рН > 4,0), продолжительности времени действия препарата (время от начала действия препарата до падения pH < 4), эффективности действия (процент времени с интрагастральным уровнем рН > 4 в течение суток), наличию резистентности к впервые принятой дозе препарата (отсутствие повышения рН до 4,0).

Полученные данные подвергали предварительному компьютерному анализу при помощи прикладной программы изготовителя оборудования. Затем весь массив цифровых данных экспортировали в статистическую программу Statistica v6.0. Нулевую гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергали при уровне значимости 0,05.

Результаты и обсуждение

При изучении антисекреторного действия впервые принятой дозы 20 мг рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки методом суточного мониторирования интрагастральной рН было выявлено, что 43 пациента (89,6%) ответили на препарат — рН поднялась выше 4 (рис. 1–2).

У пациента М., 31 г., рН выше 4 поднялась через 4 часа после приема 20 мг рабепразола, эффективность действия с рН > 4 составила 70,8%.

У пациентки С., 34 г., продолжительность действия рабепразола составила 8 часов, эффективность действия препарата — 33,3%.

Рис. 2. Суточная рН-метрия больной С., 34 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

Рис. 2. Суточная рН-метрия больной С., 34 г., ЯБ двенадцатиперстной кишки

Резистентными к первой дозе оказались 5 пациентов (10,4%) (рис. 3).

Резистентность к ИПП представляет собой известный факт [17, 28]. С феноменом резистентности встречались и другие исследователи [29], которые отмечали не только в 1-й день, но и на 3-и сутки приема ИПП у некоторых больных среднесуточный рН в пределах 0,9–1,9 даже при двукратном увеличении дозы.

Анализ средних величин у 43 пациентов, ответивших на рабепразол, показал, что произошло понижение кислотности — средний показатель базальной кислотности составил 1,03 ± 0,06, рН за 24 часа 4,2 ± 0,1 (р < 0,05) (рис. 4).

Хотя средний показатель рН в течение суток является стандартным критерием при изучении антисекреторного эффекта, тем не менее он является достаточно обобщенным показателем. Гораздо большое значение в оценке действия препарата имеют показатели, характеризующие эффективность лекарственного средства, которые у 43 пациентов, ответивших на рабепразол, представлены в табл. 1.

Действие рабепразола характеризовалось быстрым началом, латентный период составил в среднем около 3 часов с колебаниями от 45 до 575 мин. Механизмы, лежащие в основе индивидуальных колебаний длительности латентного периода, остаются неясными [21]. Средний показатель продолжительности эффективности действия был 10,7 часа в интервале от 4,4 часа до 19,4 часа, % времени с рН > 4 в среднем составил 44,5% в интервале от 18,3% до 81,0%.

Рис. 3. Антисекреторная эффективность первой дозы рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки
Рис. 3. Антисекреторная эффективность первой дозы рабепразола у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки

Факторы, влияющие на индивидуальную вариабельность действия ИПП в нашем исследовании были минимизированы: рабепразол был выбран, поскольку его метаболизм практически не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, подавляющее большинство пациентов, ответивших на 20 мг препарата, имели положительную инфекцию H. pylori (94%), время приема препарата и характер питания был одинаков.

Тем не менее, несмотря на известную прогнозируемость эффективности рабепразола, нами были отмечены как пациенты с резистентностью к впервые принятой дозе (10,4%), так и различия в продолжительности действия в первые сутки — от 4 до 19 часов.

Колебания в эффективности подавления рН в первые сутки вряд ли будут клинически значимы при длительном приеме, однако могут являться существенным фактором при проведении эрадикационной терапии. Часто в клинической практике при лечении именно ЯБ двенадцатиперстной кишки происходит одновременное назначение ИПП и антибактериальной терапии с целью эрадикации. Вероятно, определенной группе больных необходимо предварительное назначение ИПП за несколько дней с последующим присоединением антибактериальных препаратов в схемах эрадикации. Известно, что антибиотики, применяемые в современных схемах эрадикационной терапии (кларитромицин и амоксициллин), являются более стабильными при высоком рН, поэтому повышение рН > 4 повышает процент эрадикации [2], некоторыми авторами данный показатель при присоединении антибактериальной терапии рассматривается более строго — рН > 5 [30].

Рис. 4. Динамика рН в ходе исследования
Рис. 4. Динамика рН в ходе исследования

Нарастание рН > 4 является объективным критерием эффективности ИПП. В свою очередь к субъективным параметрам относится выраженное снижение или купирование болевого синдрома, которое отмечалось в первые сутки у 43% пациентов.

Нами было проведено сравнение показателей эффективности первой дозы рабепразола у здоровых добровольцев и аналогичных исследований при ЯБ двенадцатиперстной кишки (табл. 2).

Полученные нами данные, отражающие эффективность рабепразола у пациентов с ЯБ гастродуоденальной зоны, несколько отличаются от предыдущих исследований. Анализ данных различий показал, что в исследовании Ивашкина В. Т. и соавт. (2002) за пороговую величину было принято рН > 3 в первом случае и рН > 5 во втором случае. В исследовании Wang и соавт. (2003) режим дозирования рабепразола отличался — по 10 мг 2 раза в сутки. Наиболее близким по дизайну является исследование Ильченко А. А. и соавт. (2001), однако выборка больных в нем была небольшой. Кроме этого в вышеупомянутых исследованиях при ЯБ двенадцатиперстной кишки не указывалась частота инфицирования H. pylori пациентов.

При сравнении показателей эффективности со здоровыми добровольцами нами были продемонстрированы более высокий уровень среднего 24-часового интрагастрального рН по сравнению с исследованиями Pantoflickova D. и соавт. (2003), Williams M. и соавт. (1998) — 4,2 и 3,4 и 3,2 соответственно. Продолжительность интрагастрального времени с рН > 4 была сопоставима. Выявленные различия, возможно, связаны с тем, что здоровые добровольцы, включенные в перечисленные исследования, не были инфицированы H. pylori. Известно, что при наличии инфекции продукция соляной кислоты снижается за счет нескольких механизмов воздействия [2, 24–26] и при назначении ИПП H. pylori выступает как синергист в повышении показателей рН [4], возможно, этим обусловлен более выраженный эффект рабепразола в нашем исследовании, чем у здоровых добровольцев.

Таким образом, проведенное нами суточное мониторирование интрагастрального рН показало, что у пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки неосложненного течения впервые принятая доза рабепразола является эффективной у 89,6% больных, резистентными оказались 10,4% пациентов, отмечались колебания как латентного периода, так и эффективности действия препарата, что, вероятно, связано с индивидуальными особенностями пациентов.

Таблица 1. Показатели кислотообразующей функции желудка при приеме рабепразола

Таблица 2. Эффективность приема рабепразола в течение первых суток у здоровых добровольцев и при ЯБ двенадцатиперстной кишки

Литература

  1. Sachs G., Shin J. M., Hunt R. Novel Approaches to Inhibition of Gastric Acid Secretion // Curr Gastroenterol Rep. 2010. № 12. Р. 437–447.
  2. Horn J. Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors — focus on rabeprazole // Aliment Pharmacol Ther. 2004. 20, Suppl. 6. P. 11–19.
  3. Shi Sh., Klotz U. Proton pump inhibitors: an update of their clinical use and pharmacokinetics // Eur J Clin Pharmacol. 2008. 64. P. 935–951.
  4. Морозов С. В., Цодикова О. М., Исаков В. А. и др. Сравнительная эффективность антисекреторного действия рабепразола и эзомепразола у лиц, быстро метаболизирующих ингибиторы протонного насоса // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 58–63.
  5. Baldwin C. M., Keam S. J. Rabeprazole. A Review of its use in the management of gastric acid-related diseases in adults // Drugs. 2009. Vol. 69. № 10. P. 1373–1401.
  6. Пасечников В. Д. Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. № 3. С. 32–40.
  7. Dadabhai A., Friedenberg F. K. Rabeprazole: a pharmacologic and clinical review for acid-related disorders // Expert Opin Drug Saf. 2009. Vol. 8. № 1. P. 119–126.
  8. De Morals S. M., Wilkinson G. R., Blaisdell J. et at. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269, № 22. P. 15419–15422.
  9. Chang M., Tybring G., Dahl M. L. et at. Interphenotype differences in disposition and effect on gastrin levels of omeprazole-suitability of omeprazole as a probe for CYP2C19 // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39, № 5. P. 511–518.
  10. Adachi K., Katsube Т., Kawamura A. et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14, № 10. P. 1259–1266.
  11. Steinijans V. W., Huber R., Hartmann M. et al. Lack of pantoprazole drug interactions in man: an updated review // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34. Suppl. S31–50.
  12. Abelo A., Andersson T. B., Antonsson M. et al. Stereo-selective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes // Drug. Metab. Dispos. 2000. Vol. 28, № 8. P. 966–972.
  13. Edeki T., Goldstein J., de Morais S. M. F. et al. Genetic polymorphism of S-mephenytoin 4’-hydroxylation in African-Americans // Pharmacogenetic. 1996. Vol. 6. P. 357–360.
  14. Kubota T., Chiba K., Ishizaki T. Genotyping of S-mephenytoin 4 y-hydroxylation in an extended Japanese population // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 60. P. 661–666.
  15. Goldstein J. A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br J Clin Pharmacol. 2001. Vol. 52. P. 349–355.
  16. Pang S. H., Graham D. Y. A clinical guide to using intravenous proton-pump inhibitors in reflux and peptic ulcers // Ther Adv Gastroenterol. 2010. Vol. 3, № 1. Р. 11–22.
  17. Оганесян Т. С. Значение полиморфизма генов цитохрома-Р4502 С19 и интерлейкина-1 [В] для прогноза эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori. Автореф. дис… канд. мед. наук: М., 2008.
  18. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment Pharmacol Ther. 2003. Vol. 17, № 12. Р. 1507–1514.
  19. Williams M., Sercombe J., Hamilton M., Pounder R. A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with rabeprazole versus omeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects // Aliment. Pharmacol. 1998. Vol. 12. P. 1079–1089.
  20. Warrington S., Baisley K., Dunn K. et al. Effects of single doses of rabeprazole 20 mg and esomeprazole 40 mg on 24-h intragastric pH in healthy subjects // Eur J Clin Pharmacol. 2006. Vol. 62, № 9. P. 685–691.
  21. Ильченко А. А. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода: Методические рекомендации № 15. М.: Департамент здравоохранения Правительства Москвы, 2001. 40 с.
  22. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Макаров Ю. С., Немытин Ю. В. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью // Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол. 2002. № 5. С. 19–22.
  23. Wang H., Nie Y. Q., Dai S. J. et al. The effect of proton pump inhibitor on intragastric acidity аnd it relation to S-mephenytoin hydroxylase genetic polymorphism // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2003. Vol. 42. P. 777–780.
  24. Calam J. Helicobacter pylori modulation of gastric acid // Yale J Biol Med. 1999. Vol. 72. P. 195–202.
  25. Furuta T., Baba S., Takashima M. et al. H+/K+-adenosine triphosphatase mRNA in gastric fundic gland mucosa in patients infected with Helicobacter pylori // Scand J Gastroenterol. 1999. Vol. 34. P. 384–390.
  26. Meining A., Wick M., Miehlke S. et al. The presence of immunoglobulins in the gastric juice of patients infected with Helicobacter pylori is related to a reduced secretion of acid // Helicobacter. 2002. № 7. Р. 67–70.
  27. Boparai V., Rajagopalan J., Triadafilopoulos G. Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients // Drugs. 2008. Vol. 68, № 7. P. 925–947.
  28. Leite L., Johnston B., Barrett J. et al. Persistent acid secretion during omeprazole therapy: a study of gastric acid profiles in patients demonstrating failure of omeprazole therapy // Am. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 91. P. 1527–1531.
  29. Корниенко Е. А., Клочко О. Г. Сравнительная эффективность ингибиторов протонной помпы у детей // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 6. С. 72–75.
  30. Исаков В. А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Medicum. 2006. № 7. C 21–26.
  31. Warrington S., Baisley K., Boyce M. et al. Effects of rabeprazole, 20 mg, or esomeprazole, 20 mg, on 24-h intragastric pH and serum gastrin in healthy subjects // Aliment Pharmacol Ther. 2002. Vol. 16. P. 1301–1307.

Д. И. Абдулганиева, кандидат медицинских наук, доцент

КГМУ, Казань

Контактная информация об авторе для переписки: Diana_s@mail.ru

 


Купить номер с этой статьей в pdf

Актуальные проблемы

Специализации


свежий номер #04/24

Лечащий врач #04/24
Купить журнал Купить PDF Подписаться Архив номеров


Календарь событий:




Вход на сайт