Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей




В настоящее время острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее массовыми инфекционными заболеваниями и у детей в возрасте до пяти лет занимают 70–90% от общей структуры заболеваемости. Дети в возрасте от одного года до пяти лет чаще болеют ОРВИ, что объясняется постепенной утратой иммунитета, приобретенного от матери, и несовершенством собственной иммунной защитной системы. Кроме того, известно, что у детей, находящихся в организованных детских коллективах (детские сады), ОРВИ возникают в среднем 8–10 раз на первом году посещения, 5–6 раз на втором, 3–4 раза на третьем.

Рассматривая вопросы распространенности острых респираторных заболеваний у детей, необходимо помнить об особенностях врожденного и адаптивного иммунитета. Это обусловлено Th2-направленностью иммунного ответа, несостоятельностью макрофагально-фагоцитарного звена, возрастными особенностями функционирования системы интерферонов (ИФН), снижением концентрации компонентов комплемента при альтернативном пути воспаления и продукции иммуноглобулинов классов G и A, незрелостью Т- и В-лимфоцитов [1–3]. Более частым эпизодам ОРИ у детей раннего возраста по сравнению со взрослыми способствуют анатомо-физиологические особенности дыхательной системы, прежде всего мукоцилиарной и сурфактантной системы, особенности строения бронхов.

Для системы ИФН также характерны возрастные особенности. По мере развития ребенка происходит поэтапное созревание системы ИФН. Однако синтез ИФН у детей, особенно раннего возраста, значительно снижен по сравнению с таковым у взрослых. Поэтому несовершенство иммунитета и нейроэндокринной регуляции может приводить к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, а также увеличивать частоту и тяжесть ОРИ. Кроме того, и другие факторы способны оказывать влияние на изменения в интерфероногенезе, такие как нарушение питания, загрязнение окружающей среды, воздействие радиации. У часто болеющих детей, находящихся на искусственном вскармливании, живущих в условиях повышенной радиации, а также подвергшихся внутриутробному или постнатальному инфицированию, снижена способность лейкоцитов к продукции ИФН. Воздействие экопатогенных факторов может приводить к сенсибилизации детского организма, существенно снижая его резистентность к вирусным и бактериальным инфекциям [4].

ОРВИ, имея разную этиологию, схожи по эпидемиологии, патогенезу и имеют общую симптоматику, требуют терапии до идентификации возбудителей, и в этом случае важная роль отводится средствам, влияющим на иммунную систему и повышающим неспецифическую резистентность организма, а также обладающим широким спектром действия на многочисленные возбудители ОРВИ.

К этой группе препаратов относятся ИФН. ИФН — естественные цитокины, обладающие универсальными антивирусными свойствами: способностью к подавлению репликации многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов благодаря ингибированию процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц. Кроме того, ИФН являются медиаторами иммунитета, повышают эффективность неспецифических защитных реакций: усиливают цитотоксичность сенсибилизированных лимфоцитов и NK-клеток, активность макрофагов, а также способствуют восстановлению нарушенного гомеостаза и оказывают иммуномодулирующее действие.

Из препаратов ИФН для лечения и профилактики ОРВИ у детей наиболее широко применяется лекарственное средство Виферон, мазь, который представляет собой комплексный препарат интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2, с токоферола ацетатом на основе ланолина безводного и вазелина медицинского. Содержание ИФН в 1 г мази — 40000 МЕ.

В ряде случаев местное применение препаратов интерферона даже более эффективно, чем системное, так как позволяет добиться активации мукоцилиарных факторов защиты при меньшем расходе препарата. При введении препарата в носовые ходы Виферон действует в месте первичного внедрения и размножения респираторных вирусов на эпителиальные клетки слизистой оболочки носа.

Для оценки безопасности, переносимости и лечебной эффективности препарата Виферон, мазь (интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2) при лечении ОРВИ и гриппа у детей нами было проведено мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование.

Материалы и методы

Работа осуществлялась в эпидсезон 2007–2008 гг. на трех клинических базах: кафедра педиатрии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (Детская городская клиническая больница Святого Владимира) под руководством проф. О. В. Зайцевой, кафедра детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (проф. Мазанкова Л. Н.) и кафедра педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (проф. Коровина Н. А.) на базе отделений Тушинской детской городской больницы. Исследование проводилось в строгом соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (WMA, 1964) и Декларации о политике в области обеспечения прав пациентов в Европе (WHO/EURO, 1994).

Рандомизировано 100 детей в возрасте от одного года и до 9 лет 10 месяцев, из них 65 (65%) мальчиков и 35 (35%) девочек. В возрастной структуре обследованных пациентов преобладали дети младшего возраста (от одного года до трех лет — 69%), дети от трех до семи лет составили 28% и старше семи лет — 3%.

Критериями включения в исследование были: пациенты с клинически установленным диагнозом «острая респираторная вирусная инфекция или грипп»; форма тяжести заболевания: среднетяжелая; госпитализация не позднее 48 часов с момента заболевания; возраст от одного года до 18 лет; информированное согласие родителей пациента или уполномоченных лиц на участие в исследовании, лабораторное подтверждение диагноза респираторного вирусного заболевания с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Критериями исключения из исследования были: наличие гиперчувствительности, аллергические реакции на компоненты препарата; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, туберкулез, хронические заболевания печени и почек, онкологические заболевания в любой стадии, ВИЧ); несоблюдение пациентом назначений врача; применение других иммуномодуляторов за 4 недели до начала исследования и в период исследования.

Распределение пациентов по группам осуществлялось методом случайной выборки. Группа А — получала препарат серии 233 (50 детей), группа Б — получала препарат серии 144 (50 детей). Группы наблюдаемых детей были сопоставимы.

По внешнему виду препараты Виферон и плацебо не отличались, упаковки — баночки с мазью (12 г) зашифрованы под разными номерами серий (233 и 144).

Этиологическая расшифровка ОРВИ проводилась методом ПЦР в лаборатории легионеллеза ГУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи РАМН. Обработку проб смывов со слизистой носа проводили с использованием наборов пробоподготовки «Проба-НК» производства фирмы «ДНК-Технология». Амплификацию и детекцию вирусной ДНК проводили с использованием интеркалирующего красителя SYBR-green на амплификаторе для проведения ПЦР в реальном времени ICycler IQ фирмы Bio-Rad (США). Содержание цитокинов, интерферонов и IgA определяли иммуноферментным методом (тест системы фирмы «Вектор-Бест», Новосибирск).

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США).

Дети получали препарат Виферон или плацебо в следующих дозировках, в зависимости от возраста: детям от одного года до двух лет 2500 МЕ 3 раза в день, от двух до 12 лет 2500 МЕ 4 раза в день, распределяя равномерно в оба носовых хода после промывания физиологическим раствором. Длительность терапии составила 5 дней.

Результаты исследования

Оценку эффективности проводили у 90 детей, полностью завершивших исследование. Критериями оценки терапевтической эффективности препарата являлись сроки и темпы обратного развития основных проявлений болезни: нормализация температуры, исчезновение симптомов интоксикации, респираторных симптомов, общая длительность заболевания, частота и характер осложнений.

У всех детей отмечались проявления катарального воспаления в носоглотке (заложенность носа, ринит, признаки ларинготрахеита) в той или иной степени выраженности, у каждого второго — симптомы острого стеноза гортани, а в ряде случаев — признаки бронхита, иногда с развитием бронхообструктивного синдрома (БОС).

До начала лечения у детей рандомизированных групп для выявления этиологии ОРВИ были взяты смывы из носа.

Этиология заболевания была установлена у большинства наблюдавшихся детей на основе клинической интерпретации, обнаружения вирусов в смывах со слизистой носа методом ПЦР (табл. 1).

Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей

Этиологическая структура представлена следующими возбудителями: аденовирус у 11 (12,9%), парагрипп — у 4 (4,7%), РС-вирус — у 12 (14,1%), риновирус — у 10 (11,8%), смешанная инфекция у 44 детей (51,8%) в различных сочетаниях. Доминировало участие РС-вируса и аденовируса — преимущественно в сочетании друг с другом или с другими респираторными вирусами, при этом у 10 детей удалось выявить более трех возбудителей.

Длительность лихорадки при течении ОРВИ составляла от 0 до 5 дней, в среднем по группам: Виферон — 1,56 ± 0,2 суток, плацебо — 1,82 ± 0,2 суток (р > 0,05). Отсутствие значимых различий влияния терапии на продолжительность лихорадки, возможно, связано с применением жаропонижающей терапии при повышении температуры выше 38,5 °С.

Выявлена тенденция к более быстрому купированию токсикоза у детей, получавших Виферон: через 1–2 суток от начала лечения его проявления отсутствовали у 40,8% наблюдаемых, а в группе плацебо лишь у 10,4% (р < 0,05), общая продолжительность токсикоза 3,15 ± 0,31 и 3,7 ± 0,27 суток (р > 0,05) соответственно. Значимыми также оказались различия в сроках восстановления двигательной активности в наблюдаемых группах. На 3-й день терапии вялость сохранялась у 30,7% детей в группе плацебо и у 4,5% детей, получавших Виферон (р < 0,05).

Влияние терапии на респираторный синдром выражалось в достоверном сокращении длительности сухого кашля до 1,3 ± 0,14 дня в группе, получавшей Виферон (р < 0,05), против 1,95 ± 0,22 дня в группе плацебо, кроме того, достоверно быстрее отмечалась трансформация сухого кашля во влажный в группе получавших Виферон (2,25 ± 0,1 против 2,8 ± 0,15 в группе плацебо (р < 0,05)). Это отразилось на ускорении нормализации общего состояния детей в группе получавших Виферон.

Рис. Средняя продолжительность катаральных симптомов в наблюдаемых группах

Особо следует отметить тенденцию положительного влияния препарата Виферон на продолжительность осиплости — купирование симптома на 15 часов быстрее, чем в группе плацебо (по средним показателям в группе Виферона 2,3 ± 0,23 и в группе плацебо 3,0 ± 0,24 суток) (рис.).

Для оценки противовирусного эффекта лечения оценивалась элиминация этиологически значимых вирусов в смывах из носоглотки после терапии. При анализе данных нашего исследования было выявлено, что терапия человеческим рекомбинантным ИФН-альфа-2 в сочетании с витамином Е имеет достоверные различия с препаратом плацебо в элиминации этиологических вирусов как при варианте моно-, так и при варианте микст-инфекции (табл. 2).

Полная элиминация вируса после лечения произошла в группе плацебо у 28,0% больных при моноинфекции, при микст-инфекции у 55,5%, в группе получавших Виферон у 91,6% и 88,5% соответственно, различия значимы (р < 0,05).

У части детей обеих групп при исследовании смывов из носоглотки после проведенной терапии отмечена контаминация дополнительными этиологически незначимыми вирусами, по-видимому, связанная с условиями пребывания детей в стационаре. Значительно реже регистрация «новых» вирусов отмечалась после терапии препаратом Виферон — у 13 больных (29,5%) против 23 (50%) в группе плацебо (р < 0,05 по точному критерию Фишера) (табл. 3).

Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей

Выраженный протективный эффект против аденовируса выявлен у препарата Виферон, мазь, контаминация данным вирусом происходила в 3 раза реже, чем в группе плацебо.

Для объективизации оценки иммунологической эффективности терапии с учетом сведений литературы о возрастных различиях интерфероногенеза и цитокиновых взаимодействий анализ проводился в двух возрастных подгруппах: от одного года до трех лет (n = 61), старше трех лет (n = 29).

Диапазон иммунологических показателей у детей от одного года до трех лет до лечения в острый период заболевания составил ИФН-альфа 2,8–29,5 пг/мл, ИФН-гамма 0,1–8,56 пг/мл, ФНО — 8,26–323,9 пг/мл, ИЛ-8 — 3,38–2308,56 пг/мл, IgA — 3,7–11,4, что несколько отличалось от этих же показателей старшей возрастной группы (табл. 4).

В процессе исследования показано, что влияние на показатели местного иммунитета в процессе лечения не было сильно выраженным. Тем не менее, ИФН-альфа в группе детей, получавших Виферон, повышался по сравнению со стартовыми значениями, в группе плацебо динамики отмечено не было. Средние значения ИФН-гамма несколько снижались по сравнению с исходным уровнем, что характерно для детей с ОРВИ, причем более интенсивное снижение отмечено в группе плацебо. ИЛ-8 является активным участником острой воспалительной реакции, средние значения его снижались в 1,5 раза в группе Виферона после терапии, что свидетельствует о более быстром купировании местной воспалительной реакции на фоне проводимого лечения (p < 0,05). Средние значения ФНО существенно не изменились после лечения ни в одной из групп.

Значимое повышение среднего уровня секреторного IgA наблюдалось в группе Виферона после лечения с 6,45 ± 0,8 мг/л до 10,02 ± 1,97 мг/л (p < 0,05) и статистически значимо превалировало по сравнению с группой плацебо. Секреторный IgA является основным защитным фактором, препятствующим проникновению вирусов в эпителиальные клетки респираторного тракта, возможно, это объясняет протективный эффект лечения в отношении контаминации новыми вирусами в группе получавших Виферон, мазь.

В старшей возрастной группе достоверных различий в изменениях местного иммунитета получено не было (табл. 5).

Современные возможности использования интерферонов в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей

В группе плацебо исходное среднее значение ИФН-гамма было выше (16,95 ± 5,45 пг/мл), чем в группе Виферона (2,75 ± 0,74 пг/мл), в связи с этим сравнение динамики этого показателя оказалось некорректным.

Средние показатели ИЛ-8 до начала лечения в разгар заболевания были достаточно высокими (группа плацебо — 526,41 ± 269,53 пг/мл, группа Виферона 945,5 ± 233,96 пг/мл). По окончании лечения в группе плацебо показатели практически не изменились (564,89 ± 270,03 пг/мл), в группе Виферона отмечено существенное снижение (420,68 ± 128,13 пг/мл), что может свидетельствовать об уменьшении воспалительного процесса.

Таким образом, учитывая результаты проведенного исследования, можно говорить о высокой эффективности человеческого рекомбинантного ИФН-альфа-2 в сочетании с токоферолом. Виферон оказывал положительное влияние на течение заболевания: уменьшалась продолжительность катаральных симптомов (сухого кашля), ускорялась трансформация сухого кашля во влажный, ускорялись темпы купирования токсикоза, темпы нормализации общего состояния. Отмечен выраженный противовирусный эффект, заключающийся как в элиминации этиологически значимых вирусов в смывах из носоглотки у большего процента больных (91,6% против 28%), так и в снижении контаминации «новыми» вирусами в группе детей, получавших Виферон. Влияние на иммунологические параметры выявлено в исследовании тоже только в группе, получавшей Виферон, мазь — у детей в младшей возрастной группе от одного года до трех лет значимо повышался уровень секреторного IgA, а также происходило существенное снижение уровня ИЛ-8 в обеих возрастных группах.

Безопасность исследуемых препаратов учитывалась у всех больных, хотя бы раз получивших препарат. Критериями безопасности явились возникновение нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, их связь с приемом препарата.

У 97% пациентов в целом применение препарата было признано безопасным. Наряду с этим описан ряд нежелательных явлений у четырех детей (по два ребенка из каждой группы) (ринорея, чихание, жжение слизистой носа), топически соответствующий месту нанесения, и гиперемия слизистой носа в этой же области, оцениваемых во время терапии, что, по-видимому, связаны с основой, входящей в состав препарата. Достоверных различий при оценке данных нежелательных явлений в обеих группах не было.

Таким образом, результаты проведенного мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования подтверждают высокую терапевтическую эффективность и безопасность препарата Виферон, мазь у детей раннего возраста и позволяют рекомендовать использование препарата Виферон, мазь в комплексной терапии ОРВИ и гриппа.

Литература

  1. Рачинский С. В., Таточенко В. К. Болезни органов дыхания у детей: Рук-во для врачей. М., 1987. 495 с.
  2. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста / Под ред. проф. Г. А. Самсыгиной. 2006, с. 143.
  3. Макарова С. А. Клинико-функциональные особенности бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста и способы его коррекции. Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. 14.00.09. Год защиты: 2004. С. 17.
  4. Зайцева О. В. Препараты интерферона в повседневной практике врача // Медицинская кафедра. 2002, № 3, с. 50–55.
  5. Нестерова И. В. Интерфероны в клинической практике. Труды XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 6–10 апреля 2009, т. 1, с. 315–335.
  6. Нестеров И. В. Препараты интерферона альфа в клинической практике // Российский аллергологический журнал. 2010, № 2, с. 43–52.
  7. Ершов Ф. И., Григорян С. С., Орлова Т. Г. и др. Противовирусная терапия ОРВИ у детей // Детские инфекции. 2006, № 3, с. 56–61.
  8. Jefferson T. O., Tyerell D. Antivirals for the common cold // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005, Issue 3. Published by John Wileyd@Sons Ltd., 2005.

Э. Э. Локшина *, кандидат медицинских наук
О. В. Зайцева *, доктор медицинских наук, профессор
Л. Н. Мазанкова **, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Чеботарева **, кандидат медицинских наук
Н. А. Коровина **, доктор медицинских наук, профессор
Х. И. Курбанова **
В. В. Малиновская ***,
доктор биологических наук, профессор
Т. С. Гусева ***
О. В. Паршина ***

*ГОУ ВПО МГМСУ, **ГОУ ДПО РМАПО, ***ФГБУ «НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи», Москва

Контактная информация об авторах для переписки: elokshina@yandex.ru


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт