Целесообразность комплексного подхода при коррекции липидных нарушений у больных желчно-каменной болезнью и холестерозом желчного пузыря

В настоящее время общепризнано, что нарушения в обмене холестерина (ХС) играют определенную роль в развитии желчно-каменной болезни (ЖКБ) и холестероза желчного пузыря (ХЖП). Поэтому основная задача, стоящая перед клиницистами при консервативной терапии этих заболеваний, — коррекция липидных нарушений.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — Урсофальк — заняли достойное место в лечении как ЖКБ, так и ХЖП и с успехом применяются во всем мире. Они позволяют проводить коррекцию липидных нарушений, выявляемых в полости (желчи) и в стенке желчного пузыря (ЖП). Механизм действия этих препаратов направлен на изменение процентного соотношения гидрофильных и гидрофобных желчных кислот (ЖК) в полости ЖП, увеличение соотношения ЖК/ХС, следствием чего является улучшение процессов солюбилизации ХС в желчи, снижение их абсорбции в стенке ЖП [2, 8].

Однако препараты УДХК не влияют на уровень ХС крови, так как изменения в спектре липидов крови в процессе лечения остаются, что предопределяет рецидив как ЖКБ, так и ХЖП. Наблюдаемое при этом незначительное (недостоверное) снижение концентрации ХС крови можно объяснить скорее диетотерапией. Рецидив камнеобразования после окончания курса лечения наблюдается в 10–70% случаев [3, 4, 9]. Это объясняется тем фактором, что те метаболические нарушения, которые привели к камнеобразованию, в процессе лечения остаются. С этой целью применяют статины. Их действие основано на ингибировании процессов синтеза ХС в печеночной клетке и ускорении экскреции продуктов его катаболизма с желчью. Поэтому основным недостатком терапии этими препаратами является увеличение трансаминаз в крови и риск камне­образования, формирование холестероза в ЖП, что подтверждено исследованиями и в нашей клинике.

В последние годы в арсенале гастроэнтерологов появились новые препараты — Энтеросан и Гепатосан, которые входят в группу органопрепаратов. Их применяют при заболеваниях печени и диспепсии различного генеза. Клинические наблюдения показали, что эти препараты влияют (снижают) и на показатели спектра липидов крови, улучшая одновременно и процессы пищеварения.

Опыт применения этих препаратов в нашей клинике при включении в комплекс консервативной терапии больным ЖКБ и ХЖП позволяет говорить о выраженном гиполипидемическом действии Энтеросана и Гепатосана. Препарат Энтеросан назначали по 0,6 г (2 таблетки) × 2 раза в сутки за 20 минут до еды (перед завтраком и обедом) в течение двух месяцев. Показанием для включения Энтеросана в комплекс лечения считали увеличение ХС (более 190 мг/дл) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (более 130 мг/дл). Курс лечения продлевали в зависимости от выраженности диспепсии и уровня гиперхолестеринемии до нескольких месяцев (до шести и более). Противопоказания — непереносимость мяса птицы; побочное действие — запоры. Показанием для включения Гепатосана в комплекс лечения было увеличение активности печеночных трансаминаз, изменения в липидном спектре сыворотки крови (увеличение триглицеридов (ТГ) более 150 мг/дл). Препарат назначали по 0,4 г (2 капсулы) × 2 раза в сутки за 20 минут до еды (до завтрака и обеда) в течение двух месяцев, продлевали также в зависимости от выраженности гиперлипидемии. Побочное действие — возможны аллергические реакции.

Обследование выявило нарушения в спектре липидов крови, которые при ЖКБ и ХЖП различаются: у больных ХЖП — увеличением ХС ЛПНП, тогда как при ЖКБ — увеличением и ХС ЛПНП, и ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

При ЖКБ изменения в спектре липидов выявляются уже в возрастной подгруппе до 30 лет (34,6 ± 8,4%). После 40 лет процент больных, у которых концентрация ХС выше 190 мг/дл, достигает 70,0 ± 4,0%, после 50 лет — 80,0 ± 3,5% (достоверно увеличены и ТГ за счет ХС ЛПОНП) — рис. 1.

Рис. 1. Процентное соотношение больных ЖКБ с нормальными показателями ХС (до 190 мг/дл) и повышенными (более 190 мг/дл) в подгруппах до 30 (а) и до 60 (б) лет

Анализ спектра липидов крови у больных ХЖП в различных возрастных подгруппах свидетельствует о такой же тенденции увеличения показателей концентрации липидов с возрастом, как и в группе ЖКБ: до 30 лет — у 52,6 ± 12,9%, до 50 лет — у 76,5 ± 3,5%, до 60 лет — у 84 ± 2,9% болaьных (рис. 2).

Рис. 2. Процентное соотношение больных ХЖП с нормальными показателями ХС (до 190 мг/дл) и повышенными (более 190 мг/дл) в подгруппах до 30 (а) и до 60 (б) лет

Включение в комплекс лечения больных ЖКБ и ХЖП Энтеросана сопровождалось достоверным снижением уровня ХС крови за счет ХС ЛПНП к концу второго месяца лечения, снижением уровня ТГ (за счет ХС ЛПОНП) — к концу четвертого месяца. Снижение дозы препарата или его отмена приводили к возвращению уровня ХС к первоначальным значениям (в пределах месяца) — рис. 3а.

Рис. 3. Динамика показателей концентрации липидов крови у больных ЖКБ в процессе лечения: а) Энтеросаном, б) Гепатосаном

Отмеченное снижение можно объяснить действием Энтеросана, так как лечение только Урсофальком не приводит к снижению ХС крови.

Можно выделить два механизма гиполипидемического действия препарата (рис. 4):

1. Влияние Энтеросана на процесс окисления ХС в ЖК на стадии 7альфа-гидроксилирования:

• увеличение (умеренное) активности 7альфа-гидроксилазы (основного катализатора окисления ХС в ЖК) в гепатоците;
• активизация процессов гидроксилирования ХС в ЖК — увеличение пула ЖК в гепатоците;
• уменьшение пула ХС в гепатоците за счет усиления его окисления в ЖК, следствием чего является снижение синтеза насцентных ЛПОНП, их трансформации в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) в русле крови, а затем и образования ЛПНП из ЛППП, что обусловливает снижение ХС ЛППНП в кровотоке;
• снижение пула ХС в гепатоците стимулирует: а) экспрессию гена ГМГ-КoА-редуктазы; б) активность апоВ, Е-рецепторов на поверхности мембраны, участвующих в метаболизме ХС;
• снижение ХС ЛПНП в кровотоке усиливается снижением абсорбции и синтеза ХС в тонкой кишке;
• усиление процессов обратного транспорта ХС в составе ЛПВП при значительном снижении уровня ХС в кровотоке и неспособности гепатоцита компенсировать потерю ХС, пошедшего на синтез ЖК, т. е. организм восстанавливает уровень ХС в кровотоке за счет ХС периферических клеток, а не печени.

2. Влияние Энтеросана на кишечный пул ХС:

• энтеросорбция ХС в кишке (энтеросорбтивная способность Энтеро­сана) и выведение его из организма;
• активная абсорбция ЖК в кишке, приводящая к уменьшению кишечного пула ХС, т. к. синтез ХС в тонкой кишке регулируется исключительно концентрацией ЖК [6].

При снижении клеточного пула ХС гепатоцит пытается получить готовый ХС извне (из кровотока), стимулируя активность процессов обратного транспорта ХС в составе ЛПВП и активность клеточных рецепторов.

Включение в комплекс лечения препарата Гепатосана сопровождается также достоверным снижением уровня ХС крови (за счет ХС ЛПНП) и ТГ (за счет ХС ЛПОНП) к концу второго месяца лечения. Снижение дозы препарата или его отмена приводят к возвращению уровня ХС к первоначальным значениям (в пределах месяца) — рис. 3б.

Сравнительная оценка гиполипидемической эффективности препаратов Энтеросана и Гепатосана показала большую эффективность при включении в лечение Гепатосана. Снижения показателей концентрации липидов, особенно ТГ и ХС ЛПОНП, при назначении Гепатосана были достоверно значительнее, чем при лечении Энтеросаном (рис. 4).

В основе механизма действия Гепатосана лежит также его влияние на процесс окисления ХС в ЖК на стадии 7альфа-гидроксилирования (рис. 5), однако это действие выражено значительно сильнее, чем у Энтеросана [1].

Происходит:

• увеличение активности 7альфа-гидроксилазы, активизация процессов гидроксилирования ХС в ЖК, увеличение пула ЖК в гепатоците, в ЖП, в энтерогепатической циркуляции;
• расход ХС на синтез ЖК обусловливает снижение его окисления в ХС ЛПОНП в гепатоците, что, в конечном итоге, приводит к снижению ХС ЛПНП в кровотоке;
• снижение пула ХС в гепатоците усиливает экспрессию гена ГМГ-КoА-редуктазы — ключевого фермента синтеза ХС на стадии восстановления ГМГ-КoА в мевалоновую кислоту;
• восполнение ХС в гепатоците происходит за счет усиления синтеза ХС и активизации апоВ, Е-рецепторов.

Показательно, что активность этих двух энзимов (7альфа-гидрокислазы и ГМГ-КoА-редуктазы) изменяется параллельно, и так как большая часть синтезированного ХС (75%) идет на образование ЖК, то часто бывает трудно определить, связано ли угнетение их образования с подавлением ГМГ-КoА-редуктазы или 7альфа-гидроксилазы [5].

В комплекс лечения больных ЖКБ и ХЖП целесообразно также включать препарат Эссенциале форте Н, который входит в группу гепатопротекторов. Название препарата обусловлено наличием в их составе эссенциальных (незаменимых) фосфолипидов (ФЛ), содержащих ненасыщенные жирные кислоты (олеиновую и линолевую).

Эссенциальные ФЛ стимулируют многие биохимические процессы в печени. Витамины, включенные в состав препарата (моногидрат тиамина, рибофлавин, гидрохлорид пиридоксина, цианокобаломин, никотинамид, ацетат токоферола), выполняют функцию коферментов в этих биохимических процессах.

Мембраностабилизирующее действие ФЛ обусловлено их участием в формировании двойного липидного слоя в мембранах клеток. Оптимальное соотношение насыщенных жирнокислотных цепей ФЛ, имеющих плотную, ригидную конфигурацию, и ненасыщенных, обладающих большой свободой колебательных движений, создает «текучесть» мембран (состояние жидкокристаллического равновесия), обеспечивающую оптимальное функционирование клетки. Снижение жидкостности поверхностного монослоя (при увеличении насыщенных жирных кислот) создает менее благоприятные условия для акцепции ХС частицами ЛПВП с поверхности периферических мембран и обратного транспорта ХС, что приводит к накоплению ХС в тканях и снижению ХС ЛПВП в кровотоке. Снижение при этом активности мембраносвязанных ферментов, обеспечивающих нормальные процессы окислительного фосфорилирования, усиливает эти процессы.

Фосфолипиды входят в компоненты мембран и структурных элементов клеток, в частности митохондрий. Повреждение митохондрий наблюдается при многих заболеваниях печени, однако особенно необходимо отметить сте- атоз — нарушение метаболизма липидов, приводящее к их внутриклеточному накоплению, преимущественно в виде ТГ. Стеатоз печени рассматривают как вторичное нарушение метаболизма липидов, развивающееся при многих заболеваниях (ожирение, алкоголизм, сахарный диабет, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, ЖП в том числе).

Микровезикулярный стеатоз, наиболее неблагоприятная форма стеатоза, сопровождается повреждением митохондрий, обусловливающим нарушение обмена веществ в клетке (в том числе метаболизма ХС, приводящего к его избыточному накоплению), что не только усугубляет течение стеатоза, но и гиперлипидемии.

Антиоксидантная активность ФЛ является важным фактором уменьшения проявлений окислительной модификации липидов в организме (в тканях и кровотоке). Окисление является распространенным биологическим процессом и приводит к появлению модифицированных ЛПНП, накапливающихся в клетке с образованием пенистых клеток и формированием холестероза.

Комплексная терапия больных ЖКБ, ХЖП должна быть направлена на коррекцию липидных нарушений, возникающих на разных уровнях катаболизма ХС в организме:

• солюбилизации ХС в полости ЖП (Урсофальк, Гепатосан, Энтеросан);
• абсорбции ХС слизистой оболочкой ЖП (Урсофальк);
• желчегенеза в гепатоците — Гепато­сан, Энтеросан, Эссенциале форте Н;
• энтеросорбции ХС в кишке (Энтеро­сан);
• синтеза ХС в кишке (пул ЖК);
• концентрации липидов в кровотоке (Энтеросан, Гепатосан, Эссенциале).

Таким образом, включение препаратов Энтеросана и Гепатосана в комплекс консервативной терапии больных ЖКБ и ХЖП патогенетически обосновано. В комплексе с Урсофальком, который нормализует коллоидную стабильность желчи и снижает транспорт ХС в стенку ЖП, они являются факторами коррекции липидных нарушений этих заболеваниях. Механизм гиполипидемического действия обусловлен активизацией Гепатосана (выраженной) и Энтеросана (умеренной) энзима 7альфа-гидроксилазы, обусловливающей усиление желчегенеза в гепатоците и снижение (вследствие этого) синтеза насцентных ЛПОНП и их трансформации в ЛПНП, энтеросорбцией ХС и снижением кишечного пула ХС (Энтеросан).

Включение препарата Эссенциале в комплекс лечения больных с хроническими заболеваниями ЖП позволяет нормализовать обмен липидов на клеточном уровне.

Литература

1. Власова Н. А., Гильманов А. Ж., Гладских Л. В. Динамика активности холетерол-7α-гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и её изменения под действием некоторых лекарственных препаратов / 49-я конференция Американской ассоциации клинической химии. Сан-Диего, 2007.
2. Иванченкова Р. А., Шарашкина Н. В. Препараты желчных кислот в лечении хронических заболеваний желчевыводящих путей // Санкт-Петербург-Гастро. 2004, № 2–3, с. 3–5.
3. Иванченкова Р. А., Свиридов А. В., Грачёв С. В. Холестероз желчного пузыря: современный взгляд на патогенез, клинику, диагностику и лечение. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. 200 с.
4. Ильченко А. А. Желчнокаменная болезнь. М.: Анархарсис, 2004. 199 с.
5. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб: Питер Пресс, 1995. 304 с.
6. Dietshy J. M., Turley S. D. The intestinal absorbtion of biliary and dietary cholesterol as a drug target for lowering the plasma cholesterol level // Prev. Cardiol. 2003, v. 6 (1), p. 29–33, 64.
7. Folch I., Dees M. A. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Biol. Chem. 1959, v. 226, p. 497–509.
8. Halpern Z., Dudley M. A., Kibe A. et al. Rapid vesicle formation and aggregation in abnormal human biles. A time-lapse video enchanced contrast microscopy study // Gastroenterol. 1986, v. 90, № 4, p. 875–885.
9. Leushner U. Medikamentose Auflosung von Gallensteinen. Moglichkiten und Stellenwert im Therapieplan // Med. Welt. 1987. Bd. 38. S. 1489–1495.

В. П. Гаценко
Е. Р. Атькова
Р. А. Иванченкова, доктор медицинских наук, профессор

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: panacea@inbox.ru