Ведение хеликобактерной инфекции у детей (научно обоснованные рекомендации ESPGHAN и NASPGHAN 2010 года)

С момента открытия микроорганизма Helicobacter pylori прошло 27 лет. За это время были проведены множество исследований, оценивающих влияние этого микроорганизма на состояние слизистой оболочки желудка, разработаны методы диагностики и лечения болезней, ассоциированных с ним. С 1997 года под эгидой Европейского педиатрического общества гастроэнтерологов и нутрициологов (ESPGHAN) работает международная европейская группа по изучению H. pylori у детей, которая объединяет специалистов разных стран Европы, в том числе и Россию. Задачами этой группы является систематизация результатов исследований, проводимых во всех странах мира, в первую очередь в Европе, посвященных изучению распространенности инфекции H. pylori у детей, динамике резистентности штаммов к различным антибиотикам, разработка и внедрение новых методов диагностики, лечения и профилактики болезней, ассоциированных с этим микроорганизмом. Результатами работы группы являются Рекомендации, регулярно издаваемые группой. Публичное оглашение результатов работы группы проходит на Европейских или Всемирных международных гастроэнтерологических форумах, а также во время работы европейских или всемирных педиатрических конгрессов.

В 2010 г. Европейская группа по изучению H. pylori у детей, в состав которой входит и один из авторов данной публикации, совместно с членами Американской ассоциации по изучению H. pylori у детей представила результаты последнего консенсуса по изучению H. pylori-инфекции у детей, авторами которого явились члены международной группы по изучению H. pylori у детей: Sibylle Koletzko, Nicola L. Jones, Karen Goodman, Marion Rowland, Samy Cadranel, Sony Chong, Dick Colletti, Thomas Casswall, Benjamin Gold, Yoram Elitsur, Jeanette Guarner, Nicolas Kalach, Armando Madrazo, Francis Megraud, Giuseppina Oderda.

Сфера действия и цели

Течение и лечение H. pylori-инфекции у детей и взрослых значительно различаются. Различия происходят из-за особенностей клинического течения заболеваний, значительно меньшего проявления, чем у взрослых, осложнений, почти полного отсутствия злокачественных новообразований желудка. Кроме того, у детей имеются специфические проблемы, связанные с особенностями проведения диагностических тестов, диагностических исследований — не все диагностикумы, используемые у взрослых, можно применять в детском возрасте, реакция одних и тех же диагностических тестов среди детей и среди взрослых может быть различной. Лечение болезней, ассоциированных с H. pylori, происходит с быстрым появлением резистентности к терапии, в результате чего появляется необходимость использования новых лекарственных форм. В детской практике отмечается отсутствие антибиотиков резерва в связи с отсутствием производства или в том случае, если они противопоказаны у детей. По сравнению со взрослыми, у детей, по данным проведения эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), язвенная болезнь (ЯБ) определяется значительно реже. По данным крупного европейского многоцентрового исследования, у 1233 детей с симптоматической H. pylori-инфекцией, ЯБ была диагностирована менее чем у 5% детей до 12 лет и лишь у 10% подростков [1]. Злокачественные новообразования желудка, связанные с H. pylori-инфекцией, обычно встречаются в зрелом возрасте, хотя в литературе известны несколько случаев развития лимфом в детской возрастной группе [2, 3]. Дифференциальная диагностика болей в животе и диспепсических явлений различна. Дети не в состоянии дать точное описание места и характера боли. Некоторые заболевания, например идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, которые связаны с H. pylori-инфекцией у взрослых, не проявляются у детей, что, вероятнее всего, связано с различным патогенезом заболевания в разных возрастных группах. Для большинства исходов заболевания у детей уровень доказательности прогноза низкий. Для оценки различных исходов в педиатрической практике в настоящее время доступно только несколько рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований лечения, в основном только с небольшим числом случаев [4, 5]. Эти и другие различия объясняют, почему некоторые из рекомендаций для взрослых [6] не могут применяться у детей.

H. pylori-инфекция, как правило, это приобретенное в течение первого года жизни заболевание как в развивающихся, так и в промышленно развитых странах [7, 8]. За последние десятилетия эпидемиология H. pylori-инфекции у детей изменилась в Европе и Северной Америке. Очень низкие показатели заболеваемости определяются в Северной и Западной Европе, где у детей и подростков распространенность заболевания ниже 10%. Исключая этот регион, инфекция по-прежнему распространена, хотя имеется тенденция к снижению в Южной и Восточной Европе, Мексике, а также среди иммигрантов из Южной Америки, Африки и большинства азиатских стран и коренного населения Северной Америки [9–11]. Различная распространенность инфекции и соответствующее развитие организации здравоохранения в промышленно развитых странах, по сравнению с развивающимися странами, требует различных рекомендаций по исследованию и лечению детей. Данные рекомендации применимы только для детей, живущих в Европе и Северной Америке, но не на других континентах, особенно в развивающихся странах с высоким уровнем H. pylori-инфекции среди детей и очень ограниченными ресурсами здравоохранения. Руководство должно быть адаптировано к национальным системам здравоохранения, потому что определенные исследования или схемы лечения не могут быть доступны и/или возмещаются по программам медицинского страхования.

Разработка руководящих принципов

Выбор темы исследования и пациентов. В 2000 г. силами группы исследования детской заболеваемости H. pylori-инфекцией ESPGHAN опубликовала консенсус по заболеваемости H. pylori-инфекцией у детей [12]. Вскоре после этого рабочая группа NASPGHAN опубликовала медицинский документ с изложением позиции по этой же теме, в т. ч. рекомендациями по лечению [13]. В 2004 г. канадская Исследовательская группа Helicobacter инициировала консенсус конференции, включая участников из Канады, США и Европы. Рекомендации включали изучение H. pylori-инфекции у детей [14]. В 2005 г. ESPGHAN и NASPGHAN решили самостоятельно обновить свои рекомендации, на этот раз на основе фактических данных исследований. Советы обоих обществ в 2006 г. решили, что процесс должен быть объединен, чтобы иметь единые рекомендации как для Северной Америки, так и для Европы.

Основные области исследования, которые затрагивали данные рекомендации, были сформулированы в четырех темах:

• Кто должен быть проверен? (Различия между скринингом, наблюдением и клиническими исследованиями.)
• Какие исследования необходимо проводить?
• Кто должен лечить?
• Какие схемы лечения являются наиболее подходящими?

В каждом обществе был избран председатель (Benjamin Gold в NASPGHAN и Sibylle Koletzko в ESPGHAN). По два члена от каждого общества были распределены на подгруппы для каждой из четырех основных тем. Члены рабочих групп избирались в основном из детских гастроэнтерологов, но также и из эпидемиологов, микробиологов и патологов, для представления данных об особенностях течения инфекции H. pylori в педиатрии, о чем свидетельствуют публикации в соответствующих рецензируемых изданиях, научно-исследовательская деятельность и участие в национальных и международных конференциях. Европейские участники были набраны из детской Целевой группы по изучению H. pylori-инфекции (ESPGHAN working group on H. pylori).

Поиск и сортировка статей и литературных источников с точки зрения доказательной медицины. Систематический поиск литературы был разработан эпидемиологом Karen Goodman, с использованием доступных баз данных: PubMed, Medline, EMBASE, Cochrane Library, BIOSIS preview, EBM, ISI Web Science и Scopus. Поиск публикаций производился за 2000–2006 гг. и был дополнен данными по август 2007 г. Поиск включал публикации всех типов представления или пересмотра данных о H. pylori-инфекции по пациентам в возрасте до 20 лет, с выбором по сетке условий, перечисленных в табл., без языковых ограничений. Данные исследования обнаружили 1979 уникальных изданий и еще 63 публикации, состоящих из цитат соответствующих отзывов. Из этих 2042 работ были исключены следующие: 800, в которых не представлены достаточные доказательства по соответствующим темам; 635, в которых не было достаточных доказательств для педиатрических групп; 40 сообщений, комментариев или докладов; 33 тезиса; 25 сообщений не на английском языке, в которых не было представлено соответствующих данных в английском абстракте; 19 без систематических обзоров. Общее число полученных докладов 490, в т. ч. 80 отзывов. Документы были сгруппированы по областям исследований. Суммируя данные работ, были подготовлены и составлены таблицы, содержащие ключевые данные, касающиеся качества исследования, и выводы из оригинальных научных докладов.

Кроме того, в каждой подгруппе исследователям было предложено произвести поиск литературы по отношению к своим темам, чтобы добавить доказательства, которые, возможно, были пропущены по критериям поиска. В частности, это привело к включению публикаций из менее распространенных журналов и из неанглийских источников. Классификацию качества доказательств проводили эпидемиологи, а также отдельные члены исследовательской группы, в соответствии с системой классификации Оксфордского центра доказательной медицины (http://www.cebm.net/index.asp), потому что она является единственной системой классификации, в которой диагностические исследования могут быть подтверждены. Списки рейтинговых статей и синтез таблиц были распространены в подгруппы, и информация была расширена или пересмотрена при дальнейшем рассмотрении.

В рамках подготовки очного заседания в декабре 2007 г. в Мюнхене (Германия), каждой подгруппой были сформулированы положения, которые были доступны для каждого члена подгруппы. Кроме того, европейские члены четырех подгрупп представили данные ежегодного совещания ESPGHAN на заседании педиатрической рабочей группы в октябре 2007 г. в Стамбуле, в ходе которого они были тщательно обсуждены и адаптированы в соответствии с замечаниями членов группы.

На заключительном заседании в Мюнхене было проведено общее голосование по каждому из положений консенсуса. Во время каждого голосования предложенные положения пересматривались на основе информации, поступающей от участников, и при критическом обзоре имеющейся литературы. Некоторые из предложений были удалены путем голосования, и их содержание при необходимости попадало в комментарии. По вопросам, которые не были рассмотрены ранее, были добавлены дополнительные положения.

Все голосование было анонимным. Для оценки предложений использовалась шестибалльная шкала:

1. Абсолютно согласен (А+).
2. Умеренно согласен (А).
3. Согласен (A–).
4. Не согласен (D–).
5. Умеренно не согласен (D).
6. Абсолютно не согласен (D+).

Соглашение с положением (сумма голосования за А+, А, А–) трех четвертей (т. е. ≥ 75%) участвовавших в голосовании выводило предложение во второй этап голосования. В окончательном голосовании результат по каждому положению определялся процентами проголосовавших.

Оценка доказательности. Оценка доказательности каждого положения основывалась на классификации с использованием балльной системы 2004 г. [15] следующим образом:

• высокая — дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке эффекта;
• средняя — дальнейшие исследования могут иметь важное влияние на нашу уверенность в оценке эффекта и могут изменить оценку;
• низкая — дальнейшие исследования, скорее всего, имеют большое влияние на нашу уверенность в оценке эффекта и могут изменить оценку;
• очень низкая — любая оценка эффекта является неопределенной.

Обозначение «очень низкая» было использовано в случаях, когда эти факты не имели отношения к конкретным предложениям.

Консенсус заседания и источники финансирования

Заседание под председательством Sibylle Koletzko и при финансовой поддержке грантов NASPGHAN и ESPGHAN проходило в Мюнхене. От фирм не было никакой спонсорской финансовой поддержки. В заключительном заседании приняло участие 7 североамериканских членов (4 из США, 2 из Канады, 1 из Мексики) и 8 членов европейских обществ. Один из участников, Andrea Schwarzer, который не имел права голоса, исполнял роль наблюдателя и документировал процесс голосования, которое позднее сравнили с записанными электронными таблицами для голосования. Положения были представлены на Всемирном конгрессе педиатрической гастроэнтерологии в Игуасу 19 августа 2008 г. В декабре 2009 г. был произведен обновленный систематический поиск литературы, в т. ч. среди статей, опубликованных с сентября 2007 г. по сентябрь 2009 г. В общей сложности было получено 248 новых публикаций и рассмотрены новые доказательства, которые могли повлиять на рекомендации, данные или степень доказательности рекомендаций по сравнению с версией, представленной в августе 2008 г. Данные нового анализа литературы были реализованы в окончательный проект.

Результаты

Предложения и комментарии. Для первого голосования было представлено 43 предложения, 22 из которых получили одобрение более 75% участников. Некоторые предложения были опущены, некоторые объединены в одно, в другие были внесены изменения после обсуждения. В окончательном голосовании приняло участие 21 предложение и был достигнут консенсус по всем из них. Результат окончательного обсуждения в виде рекомендаций приводится ниже.

Рекомендация 1. Основная цель клинического исследования желудочно-кишечных симптомов заключается в определении основных причин симптомов, а не только в наличии инфекции H. pylori.

Рекомендация 2. Диагностическое исследование на определение H. pylori-инфекции не рекомендуется проводить у детей с функциональными болями в животе.

Комментарии к рекомендациям 1 и 2. Абдоминальные жалобы, такие как боль, тошнота или другие диспепсические симптомы, неспецифичны и могут быть вызваны различными органическими заболеваниями как за, так и в пределах пищеварительного тракта. Эти заболевания могут быть пропущены, а диагностика и лечение запоздалыми, если в ходе неинвазивного исследования был получен положительный результат на определение H. pylori-инфекции и начато соответствующее лечение. Например, А. Levine и соавт. проводили эндоскопическое исследование у детей с жалобами на боли в эпигастральной области и симптомами, указывающими на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [16]. После лечения уменьшение болей в эпигастральной области было связано с улучшением состояния детей, страдающих рефлюксной болезнью, но не было связано с эрадикацией H. pylori. Абдоминальные жалобы могут быть также частью функциональных желудочно-кишечных расстройств [17]. Дети до 8 лет и даже старше 12 лет не в состоянии дать точного описания интенсивности, характера и места боли [18]. По-прежнему остается спорным возникновение болей в животе, обусловленных течением H. pylori инфекционного гастрита в отсутствие ЯБ. В некоторых исследованиях, проведенных в 1990-х годах, использовались различные неинвазивные тесты для определения H. pylori-инфекции, и сравнение распространенности положительных результатов у детей с рецидивирующими болями в животе по отношению к контрольной группе не обнаружило существенных различий показателей распространенности инфекционных заболеваний в обеих группах [19, 20]. После проведения метаанализа 45 исследований был сделан вывод, что H. pylori-инфекция не связана с возникновением болей в животе [21]. По данным эпидемиологических исследований распространенности хронических или рецидивирующих болей в животе в детских возрастных группах в различных европейских странах, была установлена частота возникновения болей — 0,3–19% случаев. Однако частота возникновения болей в животе у детей различных стран не была связана с течением H. pylori-инфекции в соответствующих странах [18]. Более поздние исследования случай-контроль подтвердили отсутствие доказательной причинно-следственной связи между H. pylori-инфекцией и болями в животе. При исследовании 1221 ребенка из Германии G. Bode и соавт. определили в результате многомерного логистического регрессионного анализа, что социальные и семейные факторы (воспитание одним родителем, семейный анамнез ЯБ или функциональные боли) в основном были связаны с болями в животе, но не с H. pylori-статусом ребенка, по оценке ¹³С-уреазного дыхательного теста (УДТ) [22]. Y. Tindberg и соавт. сообщили об отсутствии значимой связи периодических болей в животе с течением H. pylori-инфекции у 695 школьников от 10 до 12 лет [23].

Несколько неконтролируемых интер­вен­ционных исследований продемонстрировали улучшение симптомов после лечения, однако в некоторых исследованиях после успешного лечения не проводился мониторинг и ликвидация бактерий предполагалась по динамике клинического симптоматического улучшения [10, 24–26]. Другие исследования были непродолжительными, примерно одна неделя [27]. Кроме того, эти неконтролируемые интервенционные исследования предоставляют очень слабые доказательства причинно-следственной связи между H. pylori-инфекцией и болями в животе, особенно потому, что функциональные боли в животе, подтверждаемые ребенком и его родителями [28, 29], разрешаются у 30–70% больных на 2–8 неделе после установления диагноза.

Только одно двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было выполнено в популяции детей с симптоматической H. pylori-инфекцией без ЯБ [30]. В этом небольшом исследовании у 20 детей в течение 12 месяцев взаимосвязи между уменьшением симптомов, эрадикацией H. pylori-инфекции или гистологической ремиссией не наблюдалось.

Таким образом, в настоящее время нет достоверных данных, подтверждающих причинную связь между течением H. pylori-гастрита и абдоминальными симптомами при отсутствии ЯБ. Таким образом, при болях в животе в соответствии с диагностическими критериями функциональной боли [17] не должно проводиться исследование на определение H. pylori-инфекции, если ЭГДС выполняется в диагностических целях для исключения органического заболевания.

Рекомендация 3. У детей с родственниками первой степени, имеющими рак желудка, может проводиться исследование на определение H. pylori-инфекции.

Комментарий к рекомендации 3. Причинно-следственная связь между H. pylori-инфекцией и риском злокачественных новообразований желудка, включая рак желудка и маргинальные зоны B-клеточной лимфомы (MALT), была исследована на животных моделях, подтвержденных в нескольких эпидемиологических и интервенционных исследованиях [31–34]. Обе эти формы рака встречаются крайне редко в течение первых двух десятилетий жизни. Хотя H. pylori-связанных раков желудка не было зарегистрировано у детей, MALT-лимфомы были описаны у нескольких H. pylori-инфицированных детей [2, 3].

В 1994 г. ВОЗ объявила H. pylori канцерогеном I класса. Метаанализ показал, что риск развития рака желудка повышается на коэффициент 2–3 у H. pylori-инфицированных лиц. Риск возрастает еще больше при развитии некардиальных карцином. Однако риск развития рака желудка зависит не только от инфекции, но также и от наличия бактериальных факторов вирулентности [35], а также других факторов, таких как генетическая особенность организма и влияние окружающей среды, включая диету [36]. Эрадикация H. pylori-инфекции может уменьшить риск развития рака желудка [37–39]. В больших интервенционных исследованиях у взрослых было показано, что эрадикация может быть полезной у лиц без предраковых поражений [39]. Однако момент времени для эффективного вмешательства и, следовательно, скрининг стратегии пока не ясны [40]. В предыдущих исследованиях у больных раком желудка моложе 45 лет H. pylori-инфекция выполняла роль фактора риска [41]. Таким образом, в группах населения с высокой распространенностью рака желудка, в которых проводятся программы скрининга рака желудка, дети должны быть включены в программы скрининга на наличие H. pylori-инфекции.

Наличие у пациентов в семейном анамнезе рака желудка заставляет их отнести к группе высокого риска. Риск может быть особенно высоким у H. pylori-инфицированных детей, у которых отец или мать страдали раком желудка. На такого ребенка влияют не только генетические и экологические факторы, но может также влиять и штамм бактерий с патогенными свойствами [42, 43]. Поэтому риск развития рака желудка может быть значительно выше для отдельных детей с таким анамнезом, что и было показано во время эпидемиологического исследования.

Хотя есть мало доказательств тому, является ли этот подход полезным, было достигнуто широкое согласие, что исследования на определение H. pylori-инфекции необходимо проводить у детей с заболеваниями раком желудка ближайших родственников. Если H. pylori-инфекция подтверждается у этих детей либо посредством неинвазивных тестов, либо с биопсией, то должно быть проведено соответствующее лечение, и об эффективности терапии можно судить по успешной эрадикации.

Примерно 70% MALT-лимфом можно успешно лечить путем эрадикации H. pylori. В редких случаях у H. pylori-инфицированных детей с установленными MALT-лимфомой эрадикационная терапия должна быть выполнена вне зависимости от постановки лимфомы. Транслокации (q21, q21), [11, 18], характерные для MALT-лимфомы, признаны в качестве маркера отсутствия H. pylori, но этот маркер находится только в половине MALT-лимфом [44]. У пациентов с подобной транслокацией традиционную химиотерапию следует рассматривать в дополнение к эрадикации H. pylori.

Скрининг на H. pylori-инфекцию среди населения в целом не проводится. В популяциях с высокой распространенностью H. pylori-инфекции, рассматривая риск развития H. pylori-ассоциированного рака желудка, рекомендуется широко использовать скриниговые методы диагностики.

Рекомендация 4. У детей с рефрактерной железодефицитной анемией, при исключении всех других причин, могут проводиться исследования на определение H. pylori-инфекции.

Комментарий к рекомендации 4. Железодефицитная анемия у детей и подростков может вызываться различными причинами. Если неинвазивные диагностические тесты не могут найти причину и/или если дефицит железа не коррегируется при использовании пероральной терапии железом, необходима диагностическая эндоскопия. В таких ситуациях нужно производить биопсию слизистой оболочки, чтобы исключить другие патологические состояния, такие как целиакия. Кроме того, биопсия желудка должна проводиться для оценки H. pylori-инфекции по гистологии и микробиологическим способом, т. к. H. pylori-инфекция может быть единственной причиной железодефицитной анемии, даже в отсутствие эрозий или язв [45, 46] или других симптомов поражения ЖКТ [47].

Несколько исследований показали связь между низким уровнем железа и течением H. pylori-инфекцией. Так как H. pylori-инфекция и дефицит железа связаны с плохим социально-экономическими и санитарно-гигиеническими условиями, то перекрестные исследования не в состоянии определить, предшествует ли предполагаемая причина предполагаемому эффекту. Только проведение рандомизированных исследований может предоставить убедительные доказательства причинно-следственной связи. В первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование были включены только 22 ребенка, инфицированных H. pylori-инфекцией, больные были рандомизированы на три группы лечения: лечение только препаратами железа, только эрадикационная терапии или комбинированное лечение [48]. При использовании эрадикационной терапии отмечалось увеличение уровня гемоглобина даже без использования препаратов железа, в то время как заместительная терапия препаратами железа не дала особенных результатов. В ходе исследования 140 детей в возрасте от 6 до 16 лет, проведенного в Турции, было выяснено, что эрадикационной терапии при отсутствии железа было достаточно, чтобы понизить дефицит железа и облегчить течение анемии [49]. Но этот положительный эффект терапии H. pylori-инфекции на уровень железа не подтвержден во время последних интервенционных исследований у детей, проживающих на Аляске [50]. Необходимо проведение плацебо-контролируемого исследования, чтобы показать, может ли H. pylori-инфекция вызвать дефицит железа даже в отсутствие нарушения слизистого слоя, потому что низкий уровень железа может оказывать вредное воздействие на психическое и физическое развитие.

Рекомендация 5. В настоящее время не существует достаточного количества доказательств того, что H. pylori-инфекция причинно связана с развитием отита среднего уха, инфекцией верхних дыхательных путей, пародонтам, пищевой аллергией, синдромом внезапной детской смерти (SIDS), идиопатической тромбоцитарной пурпурой (ИТП) и низким ростом.

Комментарий к рекомендации 5. Широкий спектр дополнительных внекишечных проявлений может быть связан с H. pylori-инфекцией. Однако в настоящее время данные для этих ассоциаций у детей остаются неубедительными.

Какие диагностические исследования должны применяться и в какой ситуации? В настоящий момент доступны многочисленные методы исследования для обнаружения H. pylori-инфекции. Они делятся на неинвазивные и инвазивные. Инвазивные тесты требуют кусочек ткани желудка для обнаружения патологических организмов и включают культуральный, быстрый уреазный тест, гистоморфологию, полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и флуоресцентную гибридизацию в клетке (FISH) [51]. Неинвазивные тесты включают различные методы для обнаружения H. pylori антигенов в стуле, выявление антител против H. pylori в сыворотке крови, моче, оральных образцах и УДТ. Чувствительность и специфичность данных, полученных во время различных педиатрических исследований, были рассмотрены четырьмя членами подгруппы и недавно опубликованы [51].

Все диагностические исследования возможны для постановки у детей. Однако исследования, требующие активного сотрудничества ребенка, такие как УДТ, являются более трудными для выполнения у младенцев, детей ясельного возраста или физически неполноценных детей. Ключевой вопрос для всех исследований, проведенных у детей, — зависит ли точность примененного метода от возраста ребенка. Необходимо учитывать данные в различных возрастных группах: младенцы, малыши, дошкольный и школьный возраст, подростки [52]. Большинство подтвержденных исследований у детей проводились только на нескольких H. pylori-инфицированных детях и у детей ясельного возраста. Таким образом, информация в отношении чувствительности ограничена.

Результаты всех исследований должны быть оценены с «эталоном». Но ни один тест для обнаружения H. pylori-инфекции не может быть использован как полностью надежный метод. Культуральный метод — единственный метод, который считается 100% специфичным. Роста позитивной культуры достаточно, чтобы доказать присутствие H. pylori-инфекции, но чувствительность данного метода достаточно низкая [53, 54]. По этой причине, по согласованным результатам, для определения H. pylori-статуса необходимо, по меньшей мере, два исследования. Если микробиологический тест не был положительным, согласованные позитивные результаты гистологического исследования и быстрого уреазного теста могут указывать на положительный H. pylori-статус. Для определения отсутствия H. pylori достаточно двух или трех инвазивных тестов с отрицательными результатами. Для проверки инвазивные тесты, такие как гистология, должны проводиться одновременно с надежными неинвазивными исследованиями. Все исследования предназначены для обнаружения инфекции до и после лечения, за исключением серологических, которые могут оставаться положительными в течение некоторого времени после успешной эрадикации.

Для интерпретации результатов исследования факторы, которые могут привести к ложноположительным или ложноотрицательным результатам, должны быть известны и учтены. Использование антибиотиков (в т. ч. пенициллин и цефалоспорины) и кислотоподавляющих препаратов, особенно ингибиторов протонной помпы (ИПП), должно быть прекращено до начала тестирования, по крайней мере за 4 и 2 недели соответственно. Хотя таких данных исследования у детей нет, эта рекомендация может быть экстраполирована от взрослых исследований [55–57].

Рекомендация 6. Для диагностики хеликобактерной инфекции во время ЭГДС рекомендуется брать биопсию желудка (антрального отдела и тела) для выявления гистопатологии.

Рекомендация 7. Первоначальный диагноз хеликобактерной инфекции должен быть основан на положительном гистопатологическом исследовании и УДТ или позитивной культуре.

Комментарий к рекомендациям 6 и 7. Для проведения гистологического исследования необходима биопсия из антрального отдела желудка и тела желудка, и результаты исследования должны быть представлены в соответствии с обновленной Сиднейской классификацией [58]. Так как плотность H. pylori может быть неоднородной, то с увеличением числа биопсий возрастает чувствительность метода. Обычно высокое количество бактерий содержится в антральном отделе желудка, но в случае пониженной кислотности бактерии могут присутствовать только в теле желудка. Специальная окраска (Гимза или серебром), а также иммуногистохимия может улучшить обнаружение телец H. pylori. Во время проведения гистопатологического исследования биопсии должны быть окрашены гематоксилином и эозином, поскольку это единственный способ обнаружить атрофию слизистой оболочки и кишечную метаплазию. Степень атрофии может быть оценена только в материале биопсии, который правильно ориентирован, и трудно достичь диагностического конкорданса среди патологии. Гистология позволяет также определить наличие инфицированности Н. heilmanii [59].

У детей с подозрением на H. pylori-инфекцию настоятельно рекомендуется во время проведения эндоскопии взять биопсию не только для гистопатологического исследования, но и по одной биопсии для постановки быстрого уреазного теста и культурального исследования. Подозрения о наличии инфекции часто основываются на макроскопических выводах: узловатая слизистая оболочка в антральном отделе или в луковице (булыжная мостовая) и/или наличие эрозий, или язв желудка, или двенадцатиперстной кишки. Если при постановке гистологического исследования или быстрого уреазного теста был получен положительный результат, то рекомендуется провести неинвазивные исследования для подтверждения H. pylori-инфекции (общее количество исследований не менее двух).

Обоснование рекомендаций для выполнения более одного диагностического исследования основано на том, что чувствительность неинвазивных исследований колеблется, по опубликованным данным, в диапазоне 66–70%, 80–100% для гистологии и 75–100% для экспресс-тестов уреазы у детей [51]. Уменьшение распространенности инфекции в детской популяции во многих районах Европы и Северной Америки сильно влияет на результаты диагностических исследований. Например, тест с чувствительностью 90% имеет только положительную прогностическую ценность 50%, если распространенность инфекции в популяции составляет около 10%. Чтобы оправдать затраты и потенциальный побочный эффект лечения, положительный результат должен быть подтвержден двумя различными исследованиями. Исключение из этого правила — положительный культуральный тест, который имеет 100% специфичность и, следовательно, сам по себе достаточен для диагностики инфекции. Еще одно исключение — наличие кровотечения при ЯБ, при этом один положительный тест биопсии считается достаточным для начала антихеликобактерной терапии. В недавно проведенном метаанализе точности диагностических исследований у взрослых с ЯБ четко указано, что активное кровотечение уменьшает чувствительность инвазивных диагностических тестов, но специфика очень высока [60].

Рекомендация 8. ¹³С-УДТ — это надежный неинвазивный тест для определения эрадикации H. pylori-инфекции.

Комментарий к рекомендации 8. УДТ был использован для оценки в большом количестве педиатрических исследований высокого качества с эталоном как до, так и после лечения [61–65]. Несмотря на высокую вариабельность трассирующей дозы и трассирующих приложений, тип исследования пищи, продолжительность голодания, момент времени дыхания, тип анализа, исследования показывают результаты с высокой точностью, чувствительностью и специфичностью [51–52]. Исследование должно проводиться на пустой желудок вместе с кислым питьем (яблочный или апельсиновый сок, раствор лимонной кислоты), т. к. активность уреазы бактерии быстро убывает с ростом рН [66]. После приема мочевины с меченым изотопом ребенок должен выпить чистый напиток без примеси, чтобы избежать деградации пробы мочевины оральной флорой. Это особая проблема при исследовании младенцев и детей ясельного возраста и может, по крайней мере, частично объяснить снижение специфичности в сообщениях о результатах, полученных при обследовании детей в возрасте до 6 лет, по сравнению с детьми старшего возраста [61, 63, 67–71]. Другие причины получения ложноположительных результатов у детей младшего возраста — малый объем распределения и различная скорость синтеза CO₂, которая может корригироваться [72].

Рекомендация 9. Иммуноферментный анализ (ИФА) для определения H. pylori-антигена в стуле — надежное неинвазивное исследование для определения эрадикации H. pylori.

Комментарий к рекомендации 9. Обнаружение H. pylori-антигена в стуле — привлекательный неинвазивный метод, который очень подходит для клинического использования и эпидемиологических исследований. Некоторые методы доступны для обнаружения H. pylori-антигена в стуле: ИФА, основанный на поликлональных или моноклональных антителах, иммунохроматографические исследования и ПЦР. Исследование кала, очевидно, более удобный метод для использования в педиатрической практике, чем УДТ. Образцы стула могут быть получены от детей без их активного участия и легко транспортируются по почте. Ни выдерживание образцов при комнатной температуре на срок до пяти дней, ни замораживание в течение нескольких месяцев или даже лет не влияют на точность метода [73–76]. В большинстве стран ИФА менее дорогостоящий, чем УДТ. Кроме того, ИФА стула — это диагностический неинвазивный тест, который не показал возрастную зависимость от точности результатов испытаний [52, 74]. Таким образом, результаты исследований у взрослых могут быть экстраполированы на детей.

Первое коммерческое использование ИФА для обнаружения H. pylori-антигена в стуле — Platinum Премьер HPSA^® («Меридиан Диагностика», Цинциннати, США). Это исследование основано на использовании поликлональных антител. Существует широкий диапазон чувствительности и специфичности теста как в качестве исследования перед лечением [73, 77–85], так и после проведенной терапии [76–79, 82] у детей.

Исследования одних и тех же образцов стула разными партиями поликлональных диагностикумов после проведения интеранализа отличались между собой [86]. Это может быть объяснено более широким влиянием на чувствительность и специфичность поликлональных антител в образцах стула. Различные поликлональные ИФА (Equipar Diagnostici, Италия) проверялись инвазивными методами, но в эти исследования были включены только 33 ребенка с положительным H. pylori-статусом, подтвержденным биопсией [87].

До сих пор только ИФА на основе моноклональных антител имеет точность УДТ, которая считается эталоном из неинвазивных тестов. Систематический обзор и метаанализ восьми исследований, сравнивающих поликлональные с моноклональными ОВОС, включая детей и взрослых пациентов, подтвердили лучшую чувствительность моноклональных исследований до и после терапии [88]. Не было отмечено различий в точности при проведении исследований у взрослых и детей. В педиатрических исследованиях младенческий возраст не оказывает влияния на выполнение тестов [74, 86, 89–91].

То же самое происходит и в случае быстрых фекальных тестов, основанных на иммунохроматографии с использованием моноклональных антител, которые были утверждены у детей [90, 92]. Но их точность ниже по сравнению с ИФА, хотя исследования основаны на тех же антигенах. Хотя исследования только улучшаются с течением времени, проблема изменчивости слабо положительных тестов остается нерешенной [90, 93].

Рекомендация 10. Тесты, основанные на обнаружении антител (IgG, IgA) против H. pylori в сыворотке крови, цельной крови, моче и слюне, не являются надежными для использования в клинических условиях.

Комментарий к рекомендации 10. H. pylori-инфекция вызывает раннее увеличение удельного IgM и позже стойкое повышение специфичных IgA- и IgG-антител. Эти антитела могут быть обнаружены в цельной крови, сыворотке, моче и слюне [51].

Серологические тесты не могут быть использованы самостоятельно для выполнения диагностики H. pylori-инфекции или контролировать успех терапии, поскольку чувствительность и специфичность для выявления антител (IgG или IgA) к H. pylori у детей колеблется в широких пределах. Специфичные IgG могут оставаться положительными в течение нескольких месяцев или даже лет после заражения, таким образом, тесты не могут быть использованы для надежной диагностики или полноты лечения.

Многие исследования, основанные на выявлении антител, коммерчески доступны, их легко выполнять. Несмотря на эти преимущества, они не были рекомендованы для клинического использования в педиатрической практике [12–14].

Основные проблемы — возрастная зависимость, особенно в отношении чувствительности, и тест-изменчивость. IgA-исследования обнаруживают только 20–50% H. pylori-инфицированных детей и не предназначены для диагностики. IgG-тесты осуществляют лучшую чувствительность, чем IgA-тесты, но чувствительность большинства исследований значительно ниже при использовании у детей, чем при использовании у взрослых в одном географическом регионе. Использование пороговых значений, полученных в ходе проверки исследований у взрослых, приводит к неспособности обнаружить большую часть инфицированных детей, особенно детей в возрасте до 6–8 лет. A. M. R. Oliveira и соавт. использовали второе поколение ИФА по сравнению с методами, основанными на биопсии, и обнаружили низкую чувствительность у 44% детей в возрасте 2–6 лет [94]. Чувствительность увеличивалась до 77% у детей в возрасте 7–11 лет и до 93% у подростков, что сопоставимо с результатами у взрослых. Когда два теста ИФА IgG были использованы на сыворотке 175 детей с подтвержденным наличием H. pylori при гистологическом исследовании, была отмечена заметная разница чувствительности, в основном в младших возрастных группах [95]. Метод иммуноблоттинга оказался выше серологических исследований для диагностики H. pylori-инфекции у детей. Однако более поздние ИФА третьего поколения, кажется, работают лучше, но их чувствительность еще ниже по сравнению с УДТ [63]. Тесты, основанные на определении H. pylori-антител в слюне, или тесты по цельной крови или сыворотке показывают результаты еще хуже, чем характеристики лабораторных иммунологических серологических ферментов. Таким образом, эти тесты не могут быть рекомендованы у детей любого возраста ни для клинического использования, ни для эпидемиологических исследований [51].

Рекомендация 11. Рекомендуется подождать не менее двух недель после прекращения терапии ИПП и четырех недель после прекращения приема антибиотиков для проведения инвазивных и неинвазивных иследований (УДТ, исследование кала) для определения H. pylori.

Комментарий к рекомендации 11. Исследования показывают, что у взрослых терапия антибиотиками или ИПП может привести к ложноотрицательным результатам исследований [57, 96, 97]. Поэтому рекомендуется исследование проводить по крайней мере через четыре недели после завершения лечения антибиотиками и через две недели после терапии ИПП.

Рекомендация 12. При подтверждении H. pylori-позитивной ЯБ необходимо начать эрадикационную терапию.

Комментарий к рекомендации 12. Несколько проведенных метаанализов у взрослых последовательно демонстрируют, что эрадикация H. pylori у пациентов с ЯБ значительно снижает частоту рецидивов ЯБ и осложений в виде кровотечения из язвы [98, 99]. Предыдущие педиатрические исследования у детей с ЯБ двенадцатиперстной кишки показали, что при отсутствии адекватной терапии H. pylori частота рецидивов высока [100]. Было опубликовано только одно рандомизированное контролируемое исследование в педиатрической практике H. pylori-инфицированных детей с ЯБ двенадцатиперстной кишки (N = 106). Однако это исследование сравнивает уровень эрадикации H. pylori и излечения от ЯБ с использованием трех различных схем лечения, но не сообщает о рецидиве язвы или повторном кровотечении язвы у больных, не завершивших полный курс терапии [101]. Есть различия в этиологии, клинических проявлениях и частоте развития ЯБ двенадцатиперстной кишки у детей по сравнению со взрослыми [1, 102]. Можно считать, что рецидив ЯБ, ассоциированной с H. pylori, можно предотвратить у детей путем эрадикационной терапии. Таким образом, ЯБ у ребенка с H. pylori-инфекцией — обязательное условие для проведения эрадикационной терапии.

Рекомендация 13. Когда H. pylori обнаруживается методом гистопатологии в отсутствие ЯБ, может быть рассмотрен вопрос о начале анти-H. pylori-терапии.

Комментарий по рекомендации 13. Обнаружение H. pylori-ассоцииро­ван­ного гастрита в отсутствии ЯБ во время диагностической эндоскопии создает дилемму для эндоскописта (см. комментарий к рекомендации 1, 2 и 3). Решение о лечении H. pylori-ассоциированных гастритов без ЯБ зависит от врача и обсуждения дальнейшей тактики терапии с пациентом и его семьей.

Рекомендация 14. Стратегия «исследование и лечение» не рекомендуется у детей.

Согласилось: 80,0% и 6,7%; оценка доказательности — средняя.

Комментарий по рекомендации 14. Основная цель исследования — диагностика клинических симптомов. Стратегия исследования и лечения (выявление наличия хеликобактерной инфекцией путем неинвазивных исследований с последующей терапией в случае положительного результата теста) не будет осуществляться у детей (см. комментарий к рекомендациям 1, 2). Поэтому в отличие от нынешних руководящих принципов для взрослых [6, 103] последние данные не поддерживают эту практику у детей.

Рекомендация 15. Дети, инфицированные H. pylori, имеющие близких родственников, перенесших рак желудка, могут получить лечение.

Комментарий к рекомендации 15. Пожалуйста, обратитесь к комментарию для рекомендации 3.

Рекомендация 16. В разных странах и географических регионах рекомендуется производить изучение характера антибиотикорезистентности штаммов H. pylori у детей и подростков.

Комментарий к рекомендации 16. Некоторые европейские исследования свидетельствуют о высоком уровне показателя устойчивости к кларитромицину и метронидазолу в педиатрической практике и при лечении взрослого населения [1, 104–106]. Увеличение первичной резистентности к кларитромицину было зарегистрировано в нескольких странах [107–109]. Перспективные многоцентровые исследования в США взрослых и детей также зафиксировали аналогичные высокие показатели препараторезистентности [110]. В двух небольших исследованиях, проведенных в США (штат Мичиган и Западная Вирджиния), высокая доля изолятов была устойчива к кларитромицину [111, 112]. Информированность об устойчивости к антибиотикам — важный фактор успеха лечения [113]. Действительно, эрадикационная терапия у детей, получавших стандартные схемы лечения, со временем уменьшается, в то время как возрастает антибиотикорезистентность. В настоящее время данные по восприимчивости H. pylori к антибиотикам не доступны для большинства географических регионов. Поэтому рекомендуется продолжать наблюдение за уровнем резистентности, которое будет осуществляться в целях эффективного руководства начальной эмпирической терапии для улучшения результатов лечения.

Рекомендация 17. Схема препаратов для эрадикацонной терапии первой линии: ИПП + амоксициллин + имидазол (например, метронидазол, тинидазол), или ИПП + амоксициллин + кларитромицин, или соли висмута + амоксициллин + имидазол, или последовательная терапия.

Рекомендация 18. Рекомендуется, чтобы продолжительность тройной терапии составляла 7–14 дней. Затраты, соблюдение терапии и побочные эффекты должны контролироваться.

Комментарий к рекомендации 17 и 18. Комбинация двух антибиотиков и ИПП была рекомендована в качестве терапии первой линии в первом издании педиатрических рекомендаций [12, 14, 114]. Исследования по сопоставлению различных вариантов лечения в педиатрической популяции остаются ограниченными. В 2000 г. G. Oderda и соавт. [115] осуществили систематический обзор опубликованных эрадикационных исследований у детей. В связи с отмеченной неоднородностью и ограниченным числом хорошо спланированных исследований было трудно сформулировать окончательные рекомендации. В 2001 г. первое рандомизированное двойное слепое исследование по сравнению двойной терапии амоксициллином и кларитромицином с тройной терапией, включающей омепразол у детей, подтвердили, что при применении тройной терапии уровень эрадикации был значительно выше — 74,2% против 7,7% [116].

По данным недавно проведенного метаанализа по исследованию уровня эрадикации инфекции H. pylori у детей, ученые пришли к выводу, что в целом методологическое качество исследований было недостаточным и необходимо большее количество хорошо разработанных рандомизированных исследований [5]. Таким образом, текущие рекомендации могут в основном только экстраполировать от исследований взрослых.

Последние данные показывают снижение скорости ликвидации H. pylori. Например, в Европейском педиатрическом реестре лечения сообщили результаты от использования 27 различных схем у 518 детей с H. pylori-инфекцией [117]. Общий уровень эрадикации составил 65,6%, но у детей с ЯБ он был значительно выше (79,7%). Одна из возможных причин — снижение устойчивости к антибиотикам. На основании негативного воздействия резистентности к антибиотикам во время терапии (см. комментарий к рекомендации 16 и 20) кларитромициновая и метронидазоловая резистентность к H. pylori-инфекции в районе, где проживает или находится ребенок, должны быть приняты во внимание при решении о начале терапевтического режима для эрадикации [1].

Снижение уровня эрадикации с использованием стандартной тройной схемы привело к развитию альтернативных методов лечения. Последовательная терапия включает двойную терапию ИПП и амоксициллином в течение 5 дней, а затем последовательно в течение 5 дней применение тройной терапии (ИПП с двумя альтернативными антибиотиками). Изначально использование амоксициллина было предложено для уменьшения бактериальной нагрузки и обес­печения защиты от резистентности к кларитромицину. В 2005 г. 74 детей были рандомизированы на получение либо ступенчатого лечения (омепразол плюс амоксициллин в течение 5 дней, после чего омепразол плюс кларитромицин и тинидазол еще 5 дней), либо тройной терапии (OAM) в течение одной недели [118]. Успешная эрадикация была достигнута у 97,3% детей, получающих ступенчатую терапию по сравнению с 75,7% при использовании стандартной тройной терапии. В последующих исследованиях для оценки пробиотических добавок 82,5% общей эрадикации было достигнуто в группе 40 детей, получающих ступенчатую терапию [119]. На основании этих исследований, предполагая, что ступенчатая терапия по крайней мере столь эффективна, как стандартная терапия, ступенчатая терапия рекомендуется в качестве первой линии лечения. Однако важно отметить, что данные этих результатов лечения у детей в основном сводятся к итальянским исследованиям и, следовательно, необходимо провести дополнительные исследования в Северной Америке и Европе, чтобы подтвердить эти выводы. Кроме того, резистентность к кларитромицину оказывает негативное влияние на успех эрадикации даже при таком режиме, хотя в меньшей степени по сравнению со стандартной тройной терапией [120–122].

Тройная терапия с применением солей висмута рекомендуется также в качестве альтернативной терапии первой линии. Существует несколько не полностью разработанных рандомизированных исследований по непосредственному сравнению этого режима с альтернативной терапией. Данное исследование проводилось Европейским педиатрическим лечебным реестром (PERTH), в ходе которого выяснилось, что тройная терапия с использованием висмута была более эффективной, чем ИПП-содержащая терапия (77% против 64%) при использовании в качестве терапии первой линии [117]. Кроме того, тройная терапия висмутом может быть менее дорогостоящей, чем другие варианты. Тем не менее, озабоченность по поводу вкуса висмута могут иметь существенное влияние, что также должно приниматься во внимание при учете комплаентности.

Рекомендация 19. Неинвазивное исследование для определения эффективности эрадикации рекомендуется проводить по крайней мере через 4–8 недель после завершения терапии.

Комментарий к рекомендации 19. Даже у детей с бессимптомным течением болезни успех лечения должен быть оценен, поскольку отсутствие симптомов не означает эрадикацию инфекции [30]. В случае ЯБ желудка мониторинг обязателен, поскольку провал терапии будет влиять на последующие попытки терапии. Надежные исследования для мониторинга успешной эрадикации включают постановку 13С-УДТ и моноклонального ИФА для определения антигена H. pylori в стуле. Контрольные эндоскопические исследования необходимо проводить только при наличии других дифференциальных диагнозов для ЯБ (например, эозинофильная гастроэнтеропатия, болезнь Крона). Биопсия необходима для постановки культурального тестирования и установления чувствительности к антибиотикам.

Рекомендация 20. Исследование чувствительности к кларитромицину рекомендуется производить до начала тройной терапии на основе кларитромицина в регионах с высоким уровнем кларитромицин-устойчивых штаммов H. pylori (> 20%).

Комментарий по рекомендации 20. Резистентность к кларитромицину отрицательно сказывается на процессе эрадикации у детей [120, 123]. Проведено ограниченное количество исследований по определению первоначальной чувствительности к терапии. Однако три исследования у детей показывают, что адаптационная терапия на основе первоначального исследования на чувствительность к антибиотикам может увеличить степень эрадикации [124–126]. В ходе исследования, проведенного у 58 немецких детей, перед началом стандартной тройной терапии было проведено определение чувствительности к кларитромицину и метронидазолу. В результате были зарегистрированы высокие уровни эрадикации инфекции — 93% [124]. В более раннем исследовании двух последовательных групп 75 H. pylori-инфицированных детей, получавших либо тройную терапию, включающую амоксициллин и кларитромицин (группа 1) или антибиотикотерапию, руководствуясь результатами чувствительности (группа 2), продемонстрировано увеличение уровня эрадикации во второй группе по сравнению с первой (93% против 81%) [125]. Поэтому в районах, где высок уровень резистентности к кларитромицину (> 20%), целесообразно проводить исследование, направленное на определение чувствительности к антибиотикам для корректировки соответствующей терапии в целях повышения эффективности эрадикации.

Рекомендация 21. В случае неудачи терапии рекомедованы три следующих действия:

а) ЭГДС, исследование культуральным методом и определение чувствительности, включая альтернативные антибиотики, если таковое не выполнялось перед началом терапии;
б) постановка исследования флуоресцентной гибридизации в клетке (FISH) на предыдущих парафиновых биопсийных блоках, если не было произведено определение чувствительности к кларитромицину;
в) изменение терапии путем добавления антибиотиков, использование других антибиотиков, висмута и/или увеличение дозы и/или продолжительности терапии.

Первичная резистентность к антибиотикам отрицательно сказывается на результатах лечения (см. комментарий к рекомендации 20). Кроме того, 20-летнее обсервационное исследование в Бельгии показало развитие вторичной резистентности после лечения у 39 из 87 штаммов, полученных у детей, которые не ответили на первоначальную терапию [105]. Это исследование показывает, что развитие вторичной устойчивости к антибиотикам может быть общее у детей. Таким образом, если это возможно, то необходимо первоначально проводить определение чувствительности к антибиотикам, чтобы начать терапию второй линии у H. pylori-инфицированных детей, которые не ответили на терапию первой линии.

Если нет возможности провести первично культуральный метод и определить чувствительность, то при выборе терапии второй линии необходимо осторожно подбирать препараты, чтобы не использовать лекарственные вещества, примененные во время терапии первой линии [127]. Другим вариантом в некоторых центрах является использование метода флуоресцентной гибридизации в клетке (FISH) для определения чувствительности к кларитромицину по данным ранее полученной биопсии [53, 128, 129].

Кларитромицин должен использоваться только как часть терапии второй линии, если штамм окажется чувствительным к нему.

Если невозможно выполнить основной культуральный метод исследования, то следующие схемы лечения предлагаются в качестве второй линии терапии.

Четырехкомпонентная терапия: ИПП (омепразол) + кларитромицин + амоксициллин + висмут. Четырехкомпонентная терапия рекомендована в качестве терапии второй линии в большинстве руководств [6, 13]. Однако этот режим сложен в управлении. Кроме того, соли висмута не являются общедоступными.

Трехкомпонентная терапия: ИПП (омепразол) + левофлоксацин (моксифлоксацин, ципрофлоксацин) + амоксициллин. Оценка схемы использования фторхинолонов, в т. ч. левофлоксацина, в качестве второй линии терапии у детей ограничена. У взрослых исследования этого режима являются эффективными. Недавно в метаанализе исследований, проведенных у взрослых [130], тройная терапия с применением левофлоксацина оказалась такой же эффективной, как четырехкомпонентная терапия для второй линии. Но существуют опасения по поводу увеличения резистентности к хинолонам [127]. Таким образом, этот режим не следует использовать, если ребенок ранее получал фторхинолоны. Хотя исследования по идеальной продолжительности терапии для терапии второй линии не являются окончательными, Комитет рекомендовал увеличить длительность терапии до 10–14 дней.

Приведенные клинические рекомендации являются результатом анализа последних научных исследований, имеющих наилучшие данные и экспертные мнения с позиций доказательной медицины, касающихся контроля за хеликобактерной инфекцией у детей в Европе и Северной Америке, и разработаны согласно строгому стандартизированному процессу. Цель этих рекомендаций заключается в улучшении ухода за детьми и подростками с H. pylori-инфекцией, повышении качества диагностики и лечения. С течением времени будет изменяться отношение к клиническим проявлениям, диагностике и методов лечения заболеваний, ассоциированных с H. pylori-инфекцией у детей, поэтому и данные рекомендации также будут пересматриваться с течением времени.

Литература

1. Koletzko S., Richy F., Bontems P., Crone J., Kalach N., Monteiro L. et al. Prospective multicenter study on antibiotic resistance of Helicbacter pylori strains obtained from children living in Europe // Gut. 2006; 55 (12): 1711–1716.
2. Moschovi M., Menegas D., Stefanaki K., Constantinidou C. V., Tzortzatou-Stathopoulou F. Primary gastric Burkitt lymphoma in childhood: associated with Helicobacter pylori? // Med Pediatr Oncol. 2003, Nov; 41 (5): 444–447.
3. Kurugoglu S., Mihmanli I., Celkan T., Aki H., Aksoy H., Korman U. Radiological features in paediatric primary gastric MALT lymphoma and association with Helicobacter pylori // Pediatr Radiol. 2002, Feb; 32 (2): 82–87.
4. Jones N., Fallone C., Flook N., Sherman P., Smaill F., van Zanten S. J. et al. Consensus Conference: Update on the Management of Helicobacter pylori. An evidence-based evaluation of Helicobacter pylori infection and clinical sequelae in children and adolescents // Can J Gastroenterol. 2005; In Press.
5. Khurana R., Fischbach L., Chiba N., van Zanten S. V., Sherman P. M., George B. A. et al. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication treatment efficacy in children // Aliment Pharmacol Ther. 2007, Mar 1; 25 (5): 523–536.
6. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., El Omar E., Graham D. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007, Jun; 56 (6): 772–781.
7. Rowland M., Daly L., Vaughan M., Higgins A., Bourke B., Drumm B. Age-specific incidence of Helicobacter pylori // Gastroenterology. 2006, Jan; 130 (1): 65–72.
8. Goodman K. J., O’Rourke K., Day R. S., Wang C., Nurgalieva Z., Phillips C. V. et al. Dynamics of Helicobacter pylori infection in a US-Mexico cohort during the first two years of life // Int J Epidemio. 2005, Dec; 34 (6): 1348–1355.
9. Kawakami E., Machado R. S., Ogata S. K., Langner M. Decrease in prevalence of Helicobacter pylori infection during a 10-year period in Brazilian children // Arq Gastroenterol. 2008, Apr; 45 (2): 147–151.
10. Elitsur Y., Dementieva Y., Rewalt M., Lawrence Z. Helicobacter pylori infection rate decreases in symptomatic children: a retrospective analysis of 13 years (1993–2005) from a gastroenterology clinic in West Virginia // J Clin Gastroenterol. 2009. Feb; 43 (2): 147–151.
11. Azevedo N. F., Huntington J., Goodman K. J. The epidemiology of Helicobacter pylori and public health implications // Helicobacter. 2009, Sep; 14 Suppl 1: 1–7.
12. Drumm B., Koletzko S., Oderda G. Helicobacter pylori infection in children: A consensus statement // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000; 30: 207–213.
13. Gold B., Colletti R. B., Abbott M., Czinn S., Elitsur Y., Hassall E. et al. Medical Position Paper: The North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition: Helicobacter pylori infection in children: Recommendations for diagnosis and treatment // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000; 31: 490–497.
14. Jones N. L., Sherman P., Fallone C. A., Flook N., Smaill F., van Zanten S. V. et al. Canadian Helicobacter Study Group Consensus Conference: Update on the approach to Helicobacter pylori infection in children and adolescents — An evidence-based evaluation // Can J Gastroenterol. 2005, Jul; 19 (7): 399–408.
15. Atkins D., Best D., Briss P. A., Eccles M., Falck-Ytter Y., Flottorp S. et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations // BMJ. 2004, Jun 19; 328 (7454): 1490.
16. Levine A., Milo T., Broide E., Wine E., Dalal I., Boaz M. et al. Influence of Helicobacter pylori eradication on gastroesophageal reflux symptoms and epigastric pain in children and adolescents // Pediatrics. 2004, Jan; 113 (1 Pt 1): 54–58.
17. Rasquin A., Di Lorenzo C., Forbes D., Guiraldes E., Hyams J. S., Staiano A. et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent // Gastroenterology. 2006, Apr; 130 (5): 1527–1537.
18. Chitkara D. K., Rawat D. J., Talley N. J. The epidemiology of childhood recurrent abdominal pain in Western countries: a systematic review // Am J Gastroenterol. 2005, Aug; 100 (8): 1868–1875.
19. McCallion W. A., Bailie A. G., Ardill J. E., Bamford K. B., Potts S. R., Boston V. E. Helicobacter pylori, hypergastrinaemia, and recurrent abdominal pain in children // J Pediatr Surg. 1995, Mar; 30 (3): 427–429.
20. Bode G., Rothenbacher D., Brenner H., Adler G. Helicobacter pylori and abdominal symptoms: a population-based study among preschool children in southern Germany // Pediatrics. 1998, Apr; 101 (4 Pt 1): 634–637.
21. Macarthur C. Helicobacter pylori infection and childhood recurrent abdominal pain: lack of evidence for a cause and effect relationship // Can J Gastroenterol. 1999, Sep; 13 (7): 607–610.
22. Bode G., Brenner H., Adler G., Rothenbacher D. Recurrent abdominal pain in children: evidence from a population-based study that social and familial factors play a major role but not Helicobacter pylori infection // J Psychosom Res. 2003, May; 54 (5): 417–421.
23. Tindberg Y., Nyren O., Blennow M., Granstrom M. Helicobacter pylori infection and abdominal symptoms among Swedish school children // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005, Jul; 41 (1): 33–38.
24. Ukarapol N., Lertprasertsuk N., Wongsawasdi L. Recurrent abdominal pain in children: the utility of upper endoscopy and histopathology // Singapore Med J. 2004, Mar; 45 (3): 121–124.
25. Das B. K., Kakkar S., Dixit V. K., Kumar M., Nath G., Mishra O. P. Helicobacter pylori infection and recurrent abdominal pain in children // J Trop Pediatr. 2003, Aug; 49 (4): 250–252.
26. Alfven G. One hundred cases of recurrent abdominal pain in children: diagnostic procedures and criteria for a psychosomatic diagnosis // Acta Paediatr. 2003; 92 (1): 43–49.
27. Ozen H., Dinler G., Akyon Y., Kocak N., Yuce A., Gurakan F. Helicobacter pylori infection and recurrent abdominal pain in Turkish children // Helicobacter. 2001, Sep; 6 (3): 234–238.
28. Mulvaney S., Lambert E. W., Garber J., Walker L. S. Trajectories of symptoms and impairment for pediatric patients with functional abdominal pain: a 5-year longitudinal s