Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у детей

Динамика клинико-лабораторных проявлений ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) — одна из широко обсуждаемых проблем ревматологии, актуальность которой определяют два основных аспекта — особенности течения заболевания у детей с различными вариантами дебю




Динамика клинико-лабораторных проявлений ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) — одна из широко обсуждаемых проблем ревматологии, актуальность которой определяют два основных аспекта — особенности течения заболевания у детей с различными вариантами дебюта и эффективность различных подходов базисной терапии.

Результаты ретроспективных исследований ЮРА отражают дискуссионные мнения авторов о возрастной эволюции болезни — число больных с непрерывным прогрессированием заболевания варьирует от 33% до 75%, некоторые исследователи считают, что только 10–20% пациентов имеют серьезные нарушения трудоспособности и у большинства детей заболевание имеет благоприятное течение [1–4]. В то же время в литературе представлена и негативная динамика течения ЮРА — развитие грубого функционального дефицита в 30% случаев и инвалидности — у 51,5% больных с различными вариантами дебюта [5, 6].

Клинический полиморфизм течения различных вариантов ЮРА позволил даже высказать предположение о нозологической гетерогенности различных форм болезни. Так, олигоартикулярный вариант с благоприятным течением имеет настолько выраженные отличия от других вариантов ЮРА, что рассматривается как отдельное заболевание [6]. В ряде работ обсуждается предположение о том, что на течение заболевания оказывают влияние возраст и характер дебюта [5, 7, 8].

Длительное наблюдение больных установило, что важнейшим фактором, определяющим тяжесть состояния, выраженность костной деструкции и прогрессирование суставного синдрома, является активность заболевания [6, 8]. Тем не менее, динамика ведущих клинических проявлений с учетом активности у детей с ЮРА до сих пор не рассматривалась. Кроме того, если для определения функциональной способности пациентов в последнее время в практику ревматолога входят стандартизованные опросники, то унифицированный способ количественной оценки активности заболевания у детей пока не принят.

С целью исследования особенностей клинической динамики ЮРА в зависимости от активности заболевания и определения диагностической ценности количественного критерия активности DAS4 проведено трехлетнее наблюдение с ретроспективной оценкой дебюта у 94 пациентов.

Диагноз ЮРА устанавливался при наличии артрита у ребенка моложе 16 лет, сохранявшегося более 12 недель, с симметричным поражением суставов конечностей, вовлечением мелких суставов кистей, а также при развитии картины системного артрита — лихорадки, артралгий (артрита) и макулопапулезной сыпи.

Критериями включения были наличие ЮРА и согласие пациента (его родителей) принять участие в исследовании. Критерии исключения, соответственно, составили: хронические артриты, не соответствующие диагностическим признакам ЮРА, отказ пациента или его семьи от участия в исследовании.

Все больные были разделены на три группы в соответствии с общепринятыми признаками активности ЮРА. Первая степень активности заболевания установлена у больных с поражением не более 4 суставов, минимальными значениями СОЭ — до 20 мм/час, нормальным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и IgG; вторая степень документирована при интермиттирующем течении артрита и значениях СОЭ не более 40 мм/час, погранично повышенных СРБ, IgG; третья степень регистрировалась при наличии системных проявлений артрита, большого количества припухших и болезненных суставов, длительности утренней скованности более часа и высокой иммунологической и гуморальной активности — высокие значения СРБ, IgG и/или положительный РФ, СОЭ > 40 мм/час.

Количественный показатель активности заболевания DAS4 определялся по формуле:

DAS4 (4 параметра) = 0,53938 × sqrt (СИР) + 0,06465 × (ЧПС44) + 0,33 × ln (СОЭ) + 0,224, где

СИР — суставной индекс Ричи, определяющий число болезненных суставов и степень болезненности;

ЧПС — число припухших суставов;

СОЭ — скорость оседания эритроцитов.

Оценка диагностической значимости DAS4 проводилось с помощью расчета чувствительности и специфичности показателя по формулам:

Se (чувствительность) = а/(а + с)

Sp (специфичность) = d/(b + d), где а — число истинно положительных результатов; b — число ложно положительных результатов; с — число ложно отрицательных результатов; d — число истинно отрицательных результатов.

Течение ЮРА определялось по динамике показателя активности заболевания (DAS4), суставного синдрома (по числу и характеру поражения суставов), формированию функциональной недостаточности (по данным модифицированного опросника CHAQ — the Childhood Health Assessment Questionnaire). Клиника дебюта оценивалась в первые 3–6 месяцев болезни, динамика ЮРА определялась в период от начала 3 го года (условно по окончании этапа «раннего» артрита) до 10 лет стажа болезни (медиана равна 4 годам 1 месяцу, 25-й и 75-й центили — соответственно 2 годам 10 месяцам и 6 годам 8 месяцам).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 8.0. Оценка достоверности различий между показателями дебюта и характеристиками течения ЮРА в группах осуществлялась с помощью критерия Вилкоксона.

Дебют болезни был документирован в период с 1999 по 2009 гг., следовательно, стаж болезни детей в период формирования групп составил от 2 до 10 лет.

В группе больных с минимальной степенью активности (5 мальчиков, 15 девочек, средний возраст дебюта Ме — 10 лет, 25-й и 75-й центили — 7,5 и 13 лет) анализ клинических симптомов дебюта выявил, что у всех пациентов отмечался олигоартрит, причем у мальчиков отмечались изолированные гонартриты, у девочек синовит ограничивался поражением 1–3 суставов — как правило, одного или обоих коленных, голеностопных, лучезапястных в сочетании с одним пястно- (плюснефаланговым) или межфаланговым суставом (рис.).

Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у детей

В данной группе базисная терапия применялась только у 60% больных и назначалась относительно поздно — через 6–8 месяцев с момента начала болезни, была представлена приемом метотрексата в дозе 7,5–12,5 мг/м2 в неделю, в одном случае метотрексат вводился парентерально (внутримышечно, в дозе 25 мг/м2), так как отмечался выраженный персистирующий синовит коленного сустава при отсутствии гуморальных признаков активности. У остальных детей отмечалась относительно низкая комплаентность по отношению к базисной терапии ввиду нетяжелого течения артрита и преимущественное применение симптоматической терапии — периодический прием пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и применение препаратов местного действия.

В динамике у больных с минимальной активностью (средний возраст Ме 13 лет, 25-й и 75-й центили 10,5 и 16,3 года) в трех случаях (15%) отмечалась стойкая клинико-лабораторная ремиссия, остальные продолжали наблюдаться с прежними проявлениями интермиттирующего синовита одного-трех суставов при минимальной гуморальной и иммунологической активности болезни. Рентгенологические изменения в виде остеопороза эпифизов вовлеченных суставов отмечались в 15% случаев.

У пациентов с 2-й степенью активности (39 больных, 8 мальчиков и 31 девочка, средний возраст дебюта Ме — 9 лет, 25-й, 75-й центили — 4 и 16 лет соответственно) в начале заболевания преобладал олигоартрит — то есть поражение преимущественно крупных и мелких суставов верхних и/или нижних конечностей, у мальчиков — с симптомами энтезитов и в последующем сакроилеита у 4 человек, что позволило поставить диагноз «анкилозирующий спондилоартрит». У двух девочек с невысокой активностью (5% группы) в первые полгода помимо коленных и голеностопных были вовлечены мелкие суставы кистей, стоп, шейного отдела позвоночника, что позволило трактовать диагноз как полиартрит.

Базисная терапия в данной группе назначалась сразу после постановки диагноза, монотерапию метотрексатом в дозе 10–15 мг/м2 в неделю в сочетании с симптоматическим лечением НПВП получали 20 детей, то есть 51% пациентов; у семи детей (18%) с распространившимся артритом и ростом активности болезни проводились повторные курсы плазмафереза в комбинации с пульс-терапией метилпреднизолоном с целью снижения активности заболевания. Остальные 19 больных (49%), в том числе все дети с распространившимся артритом (43%), получали комбинированную базисную терапию метотрексатом и Сандиммуном Неоралом или сульфасалазином в средних терапевтических дозах.

Спустя в среднем 4 года от начала болезни (Ме возраста — 13,5 лет, 25-й и 75-й центили соответственно — 8 и 17 лет) у 57% детей сохранялся олигоартритический вариант ЮРА в виде персистирующего артрита 1–3 суставов. У 43% пациентов заболевание приняло черты полиартрита, то есть расценивалось как распространившийся артрит, у 5 больных (12,8%) артрит сопровождался формированием увеитов и у одной девочки — иридоциклита с развитием слепоты. Деструктивные изменения в костной и хрящевой ткани выявлены у 11 человек (28%).

У больных с 3-й степенью активности (35 детей, из них 9 мальчиков, 26 девочек, средний возраст дебюта — Ме 5 лет, 25-й и 75-й центили 3,25 и 10 лет соответственно) у 7 больных (21%) в начале болезни отмечался олигоартрит, у 15 детей (42%) — полиартрит и у 13 человек (37%) — системный дебют ЮРА (из них у двоих детей клиника соответствовала синдрому Стилла, у 11 — субсепсису Висслера–Фанкони).

Пациенты данной группы представляли наибольшую сложность в достижении эффективности терапии и прошли этапы монотерапии метотрексатом 12,5–25 мг/нед, или Циклофосфаном (двое детей), или Лейкераном (один пациент). Все больные с системным вариантом ЮРА и дети с полиартритом получали пульс-терапию метилпреднизолоном (до 50 мг/кг) и метотрексатом (30 мг/м2). Неэффективность базисной монотерапии, непрерывное прогрессирование болезни послужили поводом для применения комбинированного лечения метотрексатом и сульфасалазином (или метотрексатом до 25–30 мг/м2 в неделю внутримышечно и Сандиммуном Неоралом 4–5 мг/кг/сутки, у одного ребенка применялся лефлуномид), что соответсвует клиническим рекомендациями экспертов ассоциации ревматологов [8–10].

Отсутствие эффекта на данном этапе терапии при агрессивном течении болезни стало показанием к назначению в качестве базиса препаратов из группы биологических агентов, соответствующих наиболее современным принципам лечения детей с ЮРА [8, 9].

В период позднего артрита (Ме возраста — 10 лет, 25-й и 75-й квартили — 8 и 14,5 лет) у 9 детей (26%) произошла трансформация системного дебюта в полиартритический вариант ЮРА, все больные были девочки с началом болезни до 5 лет, у всех сформировалась «ревматоидная» кисть, поражение шейного отдела позвоночника и тазобедренных суставов. Вовлечение в процесс крупных суставов — плечевых и тазобедренных — отмечено у 7 детей (20% больных), тотальное поражение суставов — у троих человек (8,6%). Признаки рецидивирующего системного процесса сохранялись только у 4 детей (11%), в подавляющем большинстве случаев (89% больных из группы с 3-й степенью активности) развился полиартритический вариант болезни с формированием мышечной атрофии и контрактур смешанного (болевого и фиброзного) происхождения. У 40% больных отмечались выраженные деструктивные изменения, у 14% пациентов сформировались классические рентгенологические изменения IV стадии — подвывихи мелких суставов, анкилозы, ульнарная девиация пальцев кистей и выраженная потеря костной массы.

В целом анализ динамики клинических проявлений артрита установил, что в динамике общее число больных с полиартритическим вариантом ЮРА составило 50% из 94 больных. Полученные нами данные отличаются от литературных по причине того, что анализировалась сплошная выборка пациентов специализированного отделения, то есть большинство пациентов с 1-й степенью активности и благоприятным течением ЮРА наблюдались амбулаторно и не попадали в стационар [9].

Оценка активности ревматоидного процесса с помощью индекса DAS4 проводилась с учетом клинических рекомендаций Е. Л. Насонова: 1 я степень активности оценивалась при значениях DAS4 < 2,4 единицы, 2 я степень активности характеризовалась значениями в пределах 2,4 < DAS4 < 3,7 единицы, соответственно 3-я степень — при DAS4 > 3,7 единицы.

Установлено, что средние значения DAS4 в группах примерно соответствовали установленным границам (табл. 1).

Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у детей

У детей с 1-й степенью активности параллельно благоприятному течению болезни отмечалась тенденция к снижению активности. В группе больных со 2-й степенью активности выявлено существенное увеличение показателя DAS4 за счет 43% пациентов с увеличением иммунологической, гуморальной активности и распространившимся артритом. У детей с 3-й степенью активности средняя величина DAS4 в дебюте была несколько ниже уровня, соответствующего высокой степени активности. Расчет показателя DAS4 в динамике даже в отсутствие достоверных различий с первоначальным значением установил более высокий уровень активности.

Для определения эффективности количественного показателя активности заболевания проведен расчет чувствительности и специфичности DAS4. Расчет показателя чувствительности для DAS4 в дебюте выявил низкий уровень показателя, равный 53% при уровне специфичности 78%. При рассмотрении причин низкой чувствительности DAS4, рассчитанного для дебюта заболевания, было выявлено, что включение больных с системным вариантом, в большинстве случаев не имеющих стойкого поражения суставов, обеспечило низкие значения суставного индекса Ричи и, соответственно, снижение чувствительности DAS4.

Данная особенность отразилась на показателях чувствительности и специфичности DAS4, рассчитанных для показателей в динамике. Они составили соответственно 69% и 84%, что связано с уменьшением числа детей с системным вариантом артрита, выросшим количеством больных с высокой активностью и значительным увеличением числа вовлеченных суставов.

Внутригрупповой анализ показателей DAS4 установил, что в группе больных с минимальной активностью параметры существенно не изменялись или имели тенденцию к снижению у большинства детей (табл. 2). У пациентов с 2-й степенью активности в 43% случаев выявлено значительное увеличение DAS4, в 57% случаев — некоторое снижение или отсутствие изменений параметра.

Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у детей

У пациентов с 3-й степенью активности в 44% случаев отмечалось значительное увеличение DAS4 параллельно с увеличением активности (Ме СОЭ от 46 до 50 мм/час, Ме СРБ — от 3,8 мг/дл до 9,4 мг/дл, р = 0,011) и количества больных с полиартритом. В 56% случаев значения DAS4 существенно не изменялись или имели тенденцию к незначительному снижению, это снизило уровень достоверности различий между величинами показателя, полученными при анализе активности в дебюте и в динамике.

Так как важнейшей характеристикой течения заболевания является функциональная способность больных, у детей с различной степенью активности в среднем на 4–5 году болезни было проведено анкетирование с помощью адаптированного к детскому возрасту опросника CHAQ.

Установлено, что по мере нарастания уровня активности процесса отмечалось ухудшение функциональных возможностей больных, в большей степени — связанные с активной деятельностью и физическим напряжением (табл. 3). В меньшей степени была нарушена способность больных к самообслуживанию и адаптация к повседневным видам деятельности.

Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у детей

Наиболее выраженные функциональные изменения установлены в группе детей с 3-й степенью активности. Следует отметить, что, судя по ответам родителей, болевой синдром отмечался во всех группах — даже у пациентов с относительно благоприятным течением ЮРА и был достоверно более выраженным у больных с активностью болезни 3-й степени. В данной группе отмечалась максимально выраженная родительская тревога по поводу негладкого течения заболевания и социальных ограничений детей. Полученные нами результаты в основной части сопоставимы с данными литературы [10, 11].

Величина индекса функциональной недостаточности значимо нарастала в соответствии с тяжестью клинических проявлений и активностью воспалительного процесса, достигая максимальных изменений в 3-й группе.

Таким образом, активность ЮРА в значительной мере определяет характер течения заболевания: при 1-й степени активности в динамике отмечена клинико-лабораторная ремиссия у 5% и у остальных 95% — благоприятное течение болезни, при 2 й степени у 43% выявлено распространение артрита и у 12,8% — поражение глаз, что потребовало в 49% применения комбинированной базисной терапии и у 18% детей — ургентной терапии индукции ремиссии. Постоянное прогрессирование ревматоидного процесса у детей с 3-й степенью активности потребовало применения ургентных методов у 66% детей, комбинации базисных препаратов у 57% пациентов и у 5% — использования с целью базисной терапии биологических агентов.

Количественная оценка активности с помощью индекса DAS4 является наиболее оправданной у детей с суставными вариантами ЮРА, так как включение больных с системным вариантом заболевания искажает данный показатель за счет отсутствия у пациентов стойкого синовита и поражения значительного количества суставов (то есть снижения индекса Ричи). Максимальные значения чувствительности и специфичности DAS4 у детей выявлены при оценке показателей, характеризующих динамику болезни. Поэтому данный показатель целесо­образно использовать, как рекомендовано в классических источниках, для оценки эффективности терапии.

Нарушения функциональных способностей формировались в соответствии со степенью активности ревматоидного процесса и были наиболее выражены в отношении активной физической деятельности. Заслуживают внимания некоторая переоценка болевого синдрома у больных с 1 й степенью активности, а также влияние высокой степени активности болезни детей на родительско-детские отношения в семье, связанные с ограничением не только физических, но и возможностей социальной адаптации больных.

Литература

  1. Andersson Gare B., Fasth A. The natural history of juvenile chronic arthritis: a population based cohort study. I. Onset and disease process // J. Rheumatol. 1995, v. 22, p. 295–307.
  2. Ravelli A. Toward an understanding of the long–term outcome of juvenile idiopathic arthritis // Clin. Exp. Rheumat. 2004, v. 22, p. 271–275.
  3. Foster H. E., Marshall N., Myers A. et al. Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study // Arthr. Rheum. 2003, v. 48 (3), p. 767–775.
  4. Calabro J. J., Marchesano J. M., Parrino G. R. JRA: Long–term management and prognosis //J. Musculo. Med. 1999, v. 6, p. 17–32.
  5. Fantini F., Gerloni V., Gattinara M. et al. Remission in juvenile chronic arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean 10 year followup // J. Rheumatol. 2003, v. 30 (3), p. 579–584.
  6. Салугина С. О. Ювенильный артрит — клинические варианты, течение и исходы при длительном наблюдении. Автореф. дисс. М., 2009. 44 с.
  7. Oen K., Malleson P. N., Cabral D. A. et al. Early predictors of longterm outcome in patients with JRA: subset-specific correlations // J. Rheumatol. 2003, v. 30, p. 585–593.
  8. Алексеева Е. И., Литвицкий П. Ф. Ювенильный ревматоидный артрит. Рук-во для врачей, преподавателей, научных сотрудников. М., ВЕДИ. 2007. 359 с.
  9. Клинические рекомендации: Ревматология. Под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиa, 2007.
  10. Никишина И. П., Родионовская С. Р. Метотрексат в терапии ювенильного артрита. Учебно-методическое пособие. М.: Изд-во ГУ Института ревматологии РАМН, 2006. 32 с.
  11. Малиевский В. А. Качество жизни детей с ювенильным ревматоидным артритом.
Е. Ю. Емельянчик*, доктор медицинских наук, профессор
А. Б. Салмина*, доктор медицинских наук, профессор
А. К. Михайлова*
Е. П. Кириллова*, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Н. Анциферова**
Е. А. Аникина**

*Красноярский ГМУ им. В. Ф. Войно-Ясенецкого,
**КГБУЗ Красноярская краевая детская больница, Красноярск

Контактная информация об авторах для переписки: lenacor@mail.ru

 


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт