Эпштейна–Барр-вирусная инфекция у взрослых: вопросы патогенеза, клиники и диагностики

Эпштейна–Барр-вирусная инфекция (ЭБВИ) — одна из самых распространенных вирусных инфекций. Около 90% взрослого населения мира заражены вирусом Эпштейна–Барр (ЭБВ) и после первичной инфекции остаются пожизненными носителями вируса. В развитых странах около 50% детей в возрасте до пяти лет инфицированы ЭБВ, однако инфекция у них протекает бессимптомно или в виде умеренного повышения активности печеночных ферментов. Заражение в подростковом возрасте кроме бессимптомного течения может манифестировать в виде синдрома острого мононуклеоза (в 30% случаев).

Подчас приходится сталкиваться с легкомысленным отношением к ЭБВ-инфекции как к заболеванию, клинически проявляющемуся только в виде инфекционного мононуклеоза, не требующего этиотропного лечения и завершающегося в большинстве случаев выздоровлением. Однако с момента описания Epstein M. A. вируса, выделенного из линии клеток лимфомы Беркитта [1], и сообщения Henle G. et al. (1968) и Sawyer R. N. et al. (1971) об этиологии инфекционного мононуклеоза [2, 3] доказана ведущая роль ЭБВ не только в инфекционной, но и в онкологической и иммунологической патологии человека [4, 5]. Так, было описано множество клинических форм ЭБВИ (опухолевых и неопухолевых), при которых вирус играет роль этиологического фактора: инфекционный мононуклеоз; хроническая активная ЭБВИ; X-сцепленная лимфопролиферативная болезнь (летальный инфекционный мононуклеоз, приобретенная гипогаммаглобулинемия, злокачественные лимфомы); назофарингеальная карцинома; лимфома Беркитта; болезнь Ходжкина; лимфопролиферативная болезнь (плазматическая гиперплазия, В-клеточная гиперплазия, В-клеточная лимфома, иммунобластная лимфома) [6–10].

Выяснена патогенетическая роль ЭБВИ при Т-клеточной/ЕК-клеточной назальной лимфоме, лимфоматоидном гранулематозе, ангиоиммунобластной лимфоаденопатии, лимфоме центральной нервной системы у иммунонекомпроментированных пациентов, опухолях гладких мышц после трансплантации, раке желудка и периферической Т-клеточной лимфоме, сопровождаемой вирусассоциированным гемофагоцитарным синдромом [11, 12].

Современное внимание клиницистов к ЭБВИ связано не только с ЭБВ-ассоциированными злокачественными новообразованиями, но и с ВИЧ-инфекцией, при которой манифестация ЭБВ наступает в любом возрасте и запускает развитие таких патологических процессов, как оральная волосовидная лейкоплакия, лимфоцитарная интерстициальная пневмония и неходжкинские лимфомы (иммунобластные; типа Беркитта; большеклеточные; ассоциированные с HHV-8 (Human Herpes Virus type 8, саркома Капоши и лейомиосаркомы) [13].

Такое многообразие клинических форм ЭБВИ становится понятным, если учесть, что ЭБВИ является инфекционной болезнью с хронической персистенцией вируса [14].

Патогенез ЭБВИ. Проникая в организм человека воздушно-капельным путем, чаще со слюной, вирус внедряется в эпителиальные клетки носо- и ротоглотки, разрушение которых приводит к распространению вируса на смежные структуры, в том числе слюнные железы и лимфоидную ткань. Репликативная форма ЭБВ содержит в линейном геноме 100 генов. Белок ЭБВ gp350/220 взаимодействует со специфическим рецептором CD21 на поверхности В-лимфоцитов, который одновременно служит рецептором для С3 бета-компонента комплемента. Роль корецептора выполняют молекулы HLA II класса. В острой стадии ЭБВ поражает один из каждой тысячи В-лимфоцитов.

Во время репликации вируса, лизиса и последующей виремии поражается лимфоретикулярный аппарат (печень, селезенка, В-лимфоциты периферической крови), что клинически проявляется в гиперплазии лимфоидной ткани, характерной для острой стадии. В результате гибели инфицированных клеток вирус попадает в слюну и выявляется в ней первые 12–18 месяцев после заражения. В дальнейшем в инфицированных эпителиальных клетках и лимфоцитах возможна реактивация латентной инфекции, в результате чего вирус периодически можно обнаружить в слюне у 20–30% лиц с латентной ЭБВИ.

В латентной стадии геном ЭБВ становится циркулярным, состоит из 10 генов и крайне редко интегрируется в геном клетки и экспрессирует шесть ядерных белков и два мембранных белка [15]. Всего в крови содержится от 1 до 50 таких клеток на 106 CD21+ лимфоцитов. В зараженных эпителиальных клетках продолжается репродукция ЭБВ. Клеточное деление инфицированных клеток обязательно сопровождается репликацией вируса с последующей передачей его дочерним клеткам.

Описаны три возможных модели экспрессии белков ЭБВ при латентной инфекции. При первом типе, характерном для лимфомы Беркитта, экспрессируется только РНК, ранний фрагмент EBER и ядерный антиген 1 (EBNA1) вируса. При втором типе, характерном для назофарингеальной карциномы, кроме выработки EBER и EBNA1, экспрессируются три мембранных белка — LMP1, LMP2A, LMP2B. Третий тип характерен для здорового носительства ЭБВ — в дополнение к EBER и EBNA1 выявляются другие ядерные антигены: EBNA2, EBNA3A, EBNA3B, EBNA3C и LMP [16]. Описанные модели экспрессии белков при латентной ЭБВИ могут встречаться и у здоровых, так как их связь с неопластическими процессами не является абсолютной [17].

Патологические процессы у инфицированных ЭБВ формируются редко, так как иммунная система организма, несмотря на все противодействия вируса, способна контролировать персистирующую ЭБВИ. Решающую роль в этом играет лизис инфицированных клеток цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами и естественными киллерами (ЕК) [18, 19]. У части В-лимфоцитов экспрессия одного из генов, контролирующих мембранный белок, подавляется ядерным белком (EBNA1), и такие клетки становятся недоступными для лизиса CD8+ лимфоцитами и ЕК. В случае снятия подавляющегося влияния EBNA1 происходит реактивация В-лимфоцитов с последующей экспрессией обоих мембранных белков, что снова делает их доступными для лизиса цитотоксическими лимфоцитами.

Бытующее мнение, что ЭБВИ развивается только при иммунодефицитах, не выдерживает никакой критики — при столь высокой пораженности населения (до 90%) частота общей вариабельной иммунной недостаточности в популяции в среднем составляет 1:50 000–1:70 000 [20].

По последним данным в процессе хронической персистенции в эпителии и В-лимфоцитах ЭБВ самостоятельно может реализовывать механизмы иммуносупрессии, не позволяющие иммунной системе взять под контроль инфекционный процесс, им же индуцированный или вызываемый присутствующей посторонней микрофлорой. К таким механизмам иммуносупрессии следует отнести:

• поздний ген вируса — BCRF1, кодирует белок, на 70% гомологичный ИЛ-10, и ингибирует продукцию интерферона ИФН-гамма;
• белок BARF1 является рецептором для колониестимулирующего фактора (КСФ) и снижает выработку ИФН-гамма опосредованно через снижение концентрации КСФ. В результате нехватки КСФ угнетается выход из депо стволовых клеток;
• белок BHRF-1 является индуктором синтеза bcl-2, который в свою очередь блокирует апоптоз;
• белок LMP-1 стимулирует синтез bcl-2 и, как следствие, белок А20, блокирующий апоптоз [18].

Клиническая картина острой ЭБВИ у взрослых хорошо известна под названием «инфекционный мононуклеоз» (ЭБВ-ИМ) [14]. После непродолжительного инкубационного периода 4–15 дней (в среднем около недели) болезнь начинается, как правило, остро, и к 2–4 дню лихорадка и симптомы общей интоксикации достигают максимальной выраженности. Больные жалуются на недомогание, ломоту в теле, слабость, головную боль, реже — тошноту и боли при глотании. Классическая температурная кривая неправильного типа, волнообразная. Длительность лихорадки — 1–3 недели. Периферические лимфатические узлы увеличиваются ко 2–3 дню от начала болезни. Реже регистрируется стертое начало, когда первым симптомом болезни является увеличение шейных групп лимфатических узлов.

К концу первой недели болезни формируется основной симптомокомплекс болезни: синдром интоксикации, тонзиллит, фарингит, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия. Тонзиллит появляется с первых дней болезни, реже — позднее, на фоне лихорадки и других симптомов болезни (5–7 день). Может быть катаральным, лакунарным и язвенно-некротическим с образованием наложений, напоминающих дифтерийные налеты. У 1/3 больных наблюдается фарингит, который с незначительно выраженными симптомами интоксикации может быть единственным клиническим проявлением легкого течения ЭБВИ.

Лимфоаденопатия выявляется практически у всех больных. Чаще поражаются углочелюстные и заднешейные лимфоузлы, реже — подмышечные, паховые и кубитальные, как правило, симметрично. Описаны случаи острого мезаденита у больных ЭБВ-ИМ. У 25% больных выявляется экзантема, как правило, на 3–5 день болезни (макулопапулезная, мелкопятнистая, розеолезная, папулезная и петехиальная), которая исчезает бесследно через 1–3 дня. Повторных высыпаний обычно не бывает. Гепатоспленомегалия наблюдается у всех больных, появляется на 3–5 день болезни и сохраняется до 3–4 недель и более. При желтушных формах ЭБВ-ИМ выявляется иктеричность кожи, склер и потемнение мочи. Период разгара болезни при легком течении длится в среднем 10 суток, при среднетяжелом — 17 суток.

Осложнения ЭБВ-ИМ развиваются достаточно редко, но могут быть очень тяжелыми [14]. Гепатит регистрируют более чем у 90% больных, клинически максимально выражен на 2–3 неделе болезни.

К гематологическим осложнениям ЭБВ-ИМ относят гемофагоцитарный синдром, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, апластическую анемию, нейтропению, ДВС-синдром и усугубление течения гемолитической анемии у пациентов с наследственным сферо- и овалоцитозом.

У каждого второго больного ЭБВ-ИМ наблюдается умеренная тромбоцитопения (100 000–140 000/мл), наблюдающаяся с конца первой недели от начала болезни и постепенно нивелирующаяся в последующие 3–4 недели. Причиной тромбоцитопении является выработка антитромбоцитарных антител и массивное разрушение тромбоцитов в увеличенной селезенке. Гемолитическая анемия встречается у 0,5–3% пациентов с ЭБВ-ИМ и развивается вследствие выработки холодовых антител, антиаутоантител и аутоантител к трифосфат-изомеразе. Гемолиз обычно умеренный с максимальной выраженностью на 2–3 неделе болезни. Обструкция верхних дыхательных путей за счет гипертрофии небных миндалин и лимфоузлов кольца Вальдейера–Пирогова развивается у 0,1–1% больных, у 2/3 из них высевают альфа-гемолитический стрептококк, как правило, группы С.

Разрыв селезенки (спонтанный или травматический) происходит у 0,1–0,2% больных ЭБВ-ИМ, как правило, на 2–3 неделе болезни. Больные предъявляют жалобы на умеренную или резкую боль в животе с иррадиацией в левое плечо и надключичную область. Массивное кровотечение сопровождается перитонеальными симптомами и симптомами шока. Настораживающими по поводу разрыва селезенки симптомами следует считать тахикардию (свыше 100 уд./мин), сменившую характерную для не­осложненного ЭБВ-ИМ брадикардию, и нейтрофилез (вместо лимфоцитоза). Показано срочное оперативное вмешательство.

Неврологические осложнения при первичной ЭБВИ развиваются редко (менее 1% случаев), обычно в первые две недели болезни: энцефалит, менингоэнцефалит, асептический менингит, мозговая кома, параличи черепных нервов, в том числе подъязычного, слухового и лицевого, невропатия плечевого сплетения, синдром Гийена–Барре, автономная нейропатия, острая мозжечковая атаксия, поперечный миелит, синдром «Алиса в стране чудес».

Крайне редко встречаются осложнения ЭБВ-ИМ со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы (интерстициальная пневмония, плеврит, миокардит и перикардит) и синдром Рейе.

Исход острой ЭБВИ зависит от выраженности иммунной дисфункции и иммуногенетической предрасположенности к ЭБВ-ассоциированным заболеваниям. Согласно литературным источникам [14, 21–28] возможно несколько вариантов исхода острой ЭБВИ:

• выздоровление;
• латентная ЭБВИ;
• хроническая рецидивирующая инфекция (хроническая активная ЭБВИ по типу хронического инфекционного мононуклеоза; генерализованная форма хронической активной ЭБВИ с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; ЭБВ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; стертые и атипичные формы ЭБВИ) [28, 29];
• онкологический (лимфопролиферативный) процесс (лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакия языка и слизистых ротовой полости, рак желудка и кишечника и др.);
• системные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), синдром Шегрена и др.) [30];
• синдром хронической усталости [31, 32].

Под выздоровлением понимают отсутствие клинических симптомов болезни, сдвигов в базовых лабораторных исследованиях и обнаружение ДНК вируса в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках. При латентной ЭБВИ отсутствуют клинико-лабораторные признаки болезни, а вирус определяется в слюне или лимфоцитах (при чувствительности метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) 10 копий в пробе). Для стертых и атипичных форм ЭБВИ характерны длительный субфебрилитет неясного генеза и клинические проявления иммунодефицитного состояния (рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, фурункулез и др.).

По мнению многих авторов, клинические проявления хронической ЭБВИ чрезвычайно полиморфны, что крайне затрудняет постановку диагноза [21, 22]. Straus S. E. (1988), Tobi M. et al. (1988) предприняли попытку сформулировать критерии, позволяющие дифференцировать хроническую ЭБВИ: 1) перенесенное не более чем за 6 месяцев тяжелое заболевание, диагностированное как первичное заболевание инфекционным мононуклеозом или ассоциированное с необычно высокими титрами антител к ЭБВ (антитела класса IgM), к капсидному антигену (VCA) вируса в титре 1:5120 и выше или к раннему вирусному антигену в титре 1:650 и выше; 2) гистологические подтвержденное вовлечение в патологический процесс ряда органов; 3) нарастание количества ЭБВ в пораженных тканях, доказанное методом антикомплементарной иммунофлуоресценции с ядерным антигеном вируса.

Лабораторная диагностика позволяет дифференцировать различные варианты течения острой, латентной и хронической ЭБВИ между собой и с заболеваниями, имеющими сходную клиническую картину (ВИЧ, ангинозной формой листериоза, корью, вирусными гепатитами, цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ), локализованной дифтерией зева, ангинами, аденовирусной инфекцией, заболеваниями крови и др.). Основополагающими критериями являются изменения в клиническом анализе крови и серологическая диагностика.

У большинства больных в крови регистрируют умеренный лейкоцитоз, нейтропению со сдвигом влево, лимфоцитоз и атипичные мононуклеары. Лейкоцитоз (10–20 × 10⁹/л) встречается у 40–70% больных ЭБВ-ИМ. Ко второй неделе болезни в крови примерно 10% пациентов выявляют значительное повышение уровня лейкоцитов (до 25 × 10⁹/л). У 80–90% больных регистрируют лимфоцитоз свыше 50%, наиболее выраженный при тяжелом течении на 2–3 неделе болезни и сохраняющийся 2–6 недель. Как правило, 20–40% лимфоцитов являются атипичными, хотя не у всех больных с ЭБВ-ИМ в крови выявляется более 10% атипичных мононуклеаров. Большинство атипичных лимфоцитов представляют собой поликлонально активированные CD8+ T-лимфоциты, часть из них представлена CD4- и CD11-клетками. Мононуклеарная реакция может сохраняться длительно (от 3–6 месяцев до нескольких лет).

Более чем у 80% больных в биохимическом анализе крови выявляется повышение показателей активности печеночных ферментов. Пик повышения ЩФ, АСТ и уровня билирубина приходится на 5–14 день, ГГТП — на 1–3 неделю болезни. Иногда уровень ГГТП остается повышенным до 12 месяцев, хотя большинство печеночных тестов нормализуется в течение трех месяцев. Уровень билирубина крови, как правило, повышается в 2–3 раза, регистрируется у 45% больных, клинически желтуха выявляется лишь у 5% пациентов.

Стимуляция В-лимфоцитов ЭБВ приводит к образованию большого количества поликлональных антител, в том числе гетерофильных, выявляемых в реакциях Пауля–Буннеля и Хоффа–Бауэра [35]. На первой неделе болезни антитела обнаруживают в крови 50% больных, к второй-третьей неделе — у 60–90% больных. Титр начинает снижаться с четвертой-пятой недели и у большинства больных сохраняется 2–3 месяца на уровне ниже 1:40; у 20% пациентов — до одного-двух лет. При первичной ЭБВИ лишь у 10–30% детей в возрасте до двух лет и 50–75% двух-четырех лет в крови выявляются гетерофильные антитела. Величина титра гетерофильных антител не коррелирует с тяжестью течения ЭБВ-ИМ. Результаты исследования гетерофильных антител в крови не являются строго специфичными, и перекрестные реакции возможны у больных с ЦМВИ, краснухой, вирусными гепатитами, лейкемией, лимфомами и СКВ.

В последние годы в практической медицине стали более широко использовать специфические методы диагностики ЭБВИ: ПЦР (определение ДНК ЭБВ в крови) иммуноферментный анализ (ИФА) (таблица) [14, 36–38]. После внедрения в лимфоциты ЭБВ начинает продуцировать антигены в определенной последовательности: поверхностный антиген, ранний антиген (EA), ядерный антиген (EBNA), мембранный антиген (MA) и другие. В ответ на это организм вырабатывает антитела различных классов, выявление которых позволяет не только диагностировать ЭБВИ, но и определять сроки инфицирования. EA появляются в раннюю фазу литического жизненного цикла вируса (при острой первичной инфекции или реактивации ЭБВИ). Антитела класса IgG к ЕА при ЭБВ-ИМ появляются на 1–2 неделе болезни и исчезают в среднем через 3–4, максимум через 6 месяцев. Наличие антител к ранним антигенам без анти-EBNA IgG в крови свидетельствует о первичной инфекции. Иногда антитела к ранним антигенам у выздоровевших людей могут сохраняться в течение длительного периода. Антитела к ранним антигенам выявляются также при хронической активной ЭБВИ. Наличие EBNA свидетельствует о присутствии в клетке вирусного генома, но не позволяет говорить об активной репродукции вируса. Экспрессия EBNA начинается через 12–24 часа после заражения, одновременно или после экспрессии мембранного антигена вируса. Обследование, выполненное на первой неделе, у 10–15% больных дает отрицательный результат. Антитела к ядерному антигену EBNA появляются примерно на 6–8 неделе и также сохраняются в течение всей жизни. Этот антиген определяется в лимфоцитах больных ЭБВ-ИМ, а также в клетках лимфомы Беркитта, клетках назофарингеальной карциномы.

Признаком активности вирусной инфекции является наличие MA и VCA. VCA стимулирует выработку специфических антител класса IgM с первой недели болезни, класса IgG — с третьей недели болезни, которые сохраняются пожизненно, поэтому выявление анти-VCA IgM свидетельствует об острой инфекции, а обнаружение только анти-VCA IgG — о перенесенном заболевании.

В целом об активности ЭБВИ можно объективно судить, только опираясь на данные иммунного статуса (выборочную или общую гипериммуноглобулинемию с повышенным уровнем циркулирующих иммунных комлексов (ЦИК), повышение Т-лимфоцитов в острый период и их снижение при длительно текущем и глубоком поражении, увеличение количества ЕК и В-лимфоцитов [22].

Литература

1. Epstein M. A. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma // Lancet. 1964; 1: 702.
2. Henle G., Henle W., Diehl V. Relation of Burkitt’s tumor-associated herpes-ytpe virus to infectious mononucleosis // Proc Natl Acad Sci USA. 1968, Jan; 59 (1): 94–101.
3. Sawyer R. N., Evans A. S., Niederman J. C., McCollum R. W. Prospective studies of a group of Yale University freshmen. I. Occurrence of infectious mononucleosis // J Infect Dis. 1971; Mar, 123 (3): 263–270.
4. Cohen J. I. Epstein-Barr virus infection // The New Engl. J. of Med. 2000, v. 343, № 7, р. 481–491.
5. Foerster J. Infectious mononucleosis. In: Lee. Wintrobe’s Clinical Hematology. 10 th ed. 1999: 1926–1955.
6. Chaganti S., Ma C. S., Bell A. I. et al. Epstein-Barr virus persistence in the absence of conventional memory B cells: IgM+IgD+CD27+ B cells harbor the virus in X-linked lymphoproliferative disease patients // Blood. 2008; Aug 1, 112 (3): 672–679.
7. Crawford D. H., Macsween K. F., Higgins C. D. et al. A cohort study among university students: identification of risk factors for Epstein-Barr virus seroconversion and infectious mononucleosis //Clin Infect Dis. 2006; 43: 276–282.
8. Gulley M. L., Glaser S. L., Craig F. E. et al. Guidelines for interpreting EBER in situ hybridization and LMP1 immunohistochemical tests for detecting Epstein-Barr virus in Hodgkin lymphoma // Am J Clin Pathol. 2002; 117: 259–267.
9. Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K. et al. Characteristics of Hodgkin’s lymphoma after infectious mononucleosis // N Engl J Med. 2003; 349: 1324–1332.
10. Liebowitz D. Nasopharyngeal carcinoma: the Epstein-Barr virus association // Semin Oncol. 1994; Jun, 21 (3): 376–381.
11. Hanto D. W. Classification of Epstein-Barr virus-associated posttransplant lymphoproliferative diseases: implications for understanding their pathogenesis and developing rational treatment strategies // Annu Rev Med. 1995;46: 381–394.
12. Tosato G., Taga K., Angiolillo A. L., Sgadari C. Epstein-Barr virus as an agent of haematological disease // Baillieres Clin Haematol. 1995; Mar, 8 (1): 165–199.
13. Navarro W. H., Kaplan L. D. AIDS-related lymphoproliferativedisease // Blood. 2006; 107 (1): 13–20.
14. Schooley R. T. Epstein-Barr virus (infectious mononucleosis). In: Mandell. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5 th ed. 2000: 1599–1608.
15. Bennett N. J., May J. S., Stevenson P. G. Gamma-herpesvirus latency requires T cell evasion during episome maintenance // PLoS Biol. 2005, Apr; 3 (4): e120. Epub 2005, Mar 22.
16. Rowe M., Lear A. L., Croom-Carter D., Davies A. H., Rickinson A. B. Three pathways of Epstein-Barr virus gene activation from EBNA1?positive latency in B lymphocytes // J Virol. 1992; Jan, 66 (1): 122–131.
17. Portis T., Dyck P., Longnecker R. Epstein-Barr Virus (EBV) LMP2 A induces alterations in gene transcription similar to those observed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma // Blood. 2003; 102: 4166–4178.
18. Woodberry T., Suscovich T. J., Henry L. M. et al. Differential targeting and shifts in the immunodominance of Epstein-Barr virus-specific CD8 and CD4 T cell responses during acute and persistent infection // J Infect Dis. 2005; 192: 1513–1524.
19. Williams H., McAulay K., Macsween K. F. et al. The immune response to primary EBV infection: a role for natural killer cells // Br J Haematol. 2005; 129: 266–274.
20. Buckley R. H. Humoral immunodeficiency // Clin. Immunol. Immunopathol. 1986; 40: 13–24.
21. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Говорун В. М., Ильина Е. Н. Роль вируса Эпштейна–Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции // Int. J. of Immunorehabilitation. 2000, № 1, с. 102–111.
22. Никольский И. С., Юрченко В. Д., Никольская К. И. Характеристика активной хронической Эпштейна–Барр вирусной инфекции: клинико-иммунологический синдром //Современные инфекции. 2003, № 3, с. 60–62.
23. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski, Dorothy H., Crawford A. The ins and outs of EBV infеction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185–189.
24. Anderson J. Clinical and immunological considerations in Epstein-Barr virus associated diseases // Scand J Infect Dis. 1996; Suppl. 100: 72–82.
25. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein–Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52 (4): 449–452.
26. Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Periodic illness assotiated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. 1996, Jan; 22 (1): 22–27.
27. Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87 (1): 11–18.
28. Schooley R. T., Carey R. W., Miller G. et al. Chronic Epstein-Barr virus infection associated with fever and interstitial pneumonitis. Clinical and serologic features and response to antiviral chemotherapy // Ann Intern Med. 1986; May, 104 (5): 636–643.
29. Maakaroun N. R., Moanna A., Jacob J. T., Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome // Rev Med Virol. 2010, Mar; 20 (2): 93–105.
30. Manika K., Alexiou-Daniel S., Papakosta D. et al. Epstein-Barr virus DNA in bronchoalveolar lavage fluid from patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2007; Sep, 24 (2): 134–140.
31. Candy B., Chalder T., Cleare A. J. et al. Predictors of fatigue following the onset of infectious mononucleosis // Psychol Med. 2003; Jul, 33 (5): 847–855.
32. Katz B. Z., Shiraishi Y., Mears C. J., Binns H. J., Taylor R. Chronic fatigue syndrome after infectious mononucleosis in adolescents // Pediatrics. 2009, Jul, 124 (1): 189–193.
33. Straus S. E. The chronic mononucleosis syndrome // J Infect Dis. 1988 Mar; 157 (3): 405–412.
34. Tobi M., Straus S. E. Chronic mononucleosis a legitimate diagnosis // Postgrad Med. 1988 Jan; 83 (1): 69–78.
35. Evans A. S., Niederman J. C., Cenabre L. C., West B., Richards V. A. A prospective evaluation of heterophile and Epstein-Barr virus-specific IgM antibody tests in clinical and subclinical infectious mononucleosis: Specificity and sensitivity of the tests and persistence of antibody // J Infect Dis. 1975; Nov, 132 (5): 546–554.
36. Краснов В. В. Инфекционный мононуклеоз. Клиника, диагностика, современные принципы лечения. СПб: Н. Новгород, 2003.
37. Ambinder R. F., Lin L. Mononucleosis in the laboratory. J Infect Dis. 2005;192: 1503–1504.
38. Okano M., Thiele G. M., Davis J. R., Grierson H. L., Purtilo D. T. Epstein-Barr virus and human diseases: recent advances in diagnosis // Clin Microbiol Rev. 1988, Jul; 1 (3): 300–312.