Возможности ранней коррекции легких и умеренных когнитивных расстройств у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) — синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, который развивается в результате повторных острых нарушений мозгового кровообращения и/или хронической недостаточности мозгового кр




Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) — синдром хронического прогрессирующего поражения головного мозга сосудистой этиологии, который развивается в результате повторных острых нарушений мозгового кровообращения и/или хронической недостаточности мозгового кровоснабжения головного мозга [1, 2, 17, 18]. На сегодняшний день установлено, что при хроническом прогрессирующем поражении мозга в первую очередь страдает метаболизм ацетилхолина [3, 5, 29]. Дисфункция ацетилхолиновой трансмиссии проявляется когнитивными расстройствами различной степени выраженности. Считается, что психофизиологическая роль ацетилхолина заключается в обеспечении устойчивости внимания, а ацетилхолинергическая недостаточность приводит к повышенной отвлекаемости и быстрой утрате полученной информации.

Выраженность и характер сосудистых когнитивных расстройств определяются локализацией и объемом поражения головного мозга. Ведущую роль в формировании когнитивного дефицита играет поражение глубинных отделов белого вещества головного мозга и базальных ганглиев, что приводит к нарушению связей лобных долей головного мозга и подкорковых структур (феномен разобщения) и определяет особенности клинической картины [4, 9, 13]. Изменения в системе мелких сосудов, объединяемые термином микроангиопатии, носят функциональный и структурный характер. Характерной особенностью структурных изменений является утолщение базальной мембраны капилляров. Даже незначительные отклонения в ее составе могут создать риск развития микрососудистой патологии. Изменения белого вещества головного мозга, а также микроангиопатии являются предикторами сосудистых когнитивных расстройств [14, 16, 27, 30, 32, 35].

Когнитивные расстройства при ДЭ представляют собой клинически разнородную по характеру и выраженности группу нейропсихологических синдромов. На ранних стадиях они характеризуются легкой и умеренной степенью выраженности. Легкие когнитивные расстройства (ЛКР) носят нейродинамический характер [19]. Страдает скорость обработки информации, способность быстро переключаться с одного вида деятельности на другой, оперативная память. На этой стадии ЛКР не затрудняет профессиональную и социальную активность, но их можно выявить, опираясь на жалобы пациента и проведение нейропсихологического исследования.

У пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) выявляются первичные нарушения запоминания, ориентировки, пространственных функций, функций речи. Их изучение и, главное, последующая коррекция являются одной из наиболее актуальных задач современной неврологии. Учитывая, что возможности лечения и реабилитации больных с деменцией достаточно ограничены, очень важным представляется изучение додементных форм когнитивных расстройств, когда терапевтические мероприятия могут быть эффективны [5, 6, 15]. В медицинской практике с этой целью широко используются препараты, объединенные в одну группу, — нейропротекторы.

Одним из нейропротекторов является Цераксон (цитиколин) [25, 31]. Цераксон (цитидин 5’-дифосфохолин или ЦДФ-холин) представляет соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цераксон уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны и при ишемии распадающегося с образованием жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина [20, 21, 24].

Целью исследования явилась оценка эффективности и безопасности терапии Цераксоном (цитиколином) у больных с додементными формами когнитивных нарушений на фоне ДЭ.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 60 пациентов с диагнозом: ДЭ II–III стадии, в возрасте от 50 до 70 лет (средний возраст 61,3 ± 2,5 года). Все пациенты получали Цераксон в дозе 1000 мг 10 дней внутримышечно или внутривенно один раз в день, затем внутрь раствор Цераксона 2 мл 3 раза в день в течение 3 месяцев. Обследования больных проводились до лечения, через 1 месяц, 3 месяца с момента первого исследования. Из исследования исключались пациенты с тяжелым инсультом, выраженной соматической патологией, психическими нарушениями, выраженной сердечной патологией, а также с изменением полей зрения вследствие нарушения кровообращения в бассейне задней мозговой артерии.

Всем пациентам проводилось клиническое неврологическое обследование с последующим использованием специально разработанной формализованной карты с количественной оценкой имеющихся симптомов. Проводилось расширенное нейропсихологическое обследование с качественной и количественной оценкой полученных результатов. Применялись следующие методики: шкала MMSE, батарея тестов для оценки лобной дисфункции (БТЛД), шкала деменции Маттиса (ШДМ), тест рисования часов, тест вербальных ассоциаций, тест повторения рядов цифр в прямом и обратном порядке по методу Векслера, бостонский тест называния, проба Шульте, запоминание и воспроизведение слов, исследование зрительной памяти, исследование сложного гнозиса (тест «недорисованные предметы»), заучивание и воспроизведение 12 слов. Для оценки эмоционального состояния пациентов использовались: шкала HADS, гериатрическая шкала SANDOS. Для оценки качества жизни — шкала SF-36.

Всем больным была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга в режимах Т1 и Т2. Проводился качественный анализ данных МРТ с оценкой степени выраженности внутренней и наружной атрофии, перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, наличия постишемических кист.

Церебральная гемодинамика исследовалась дуплексным сканированием брахиоцефальных артерий. Зафиксированы изменения в виде нарушения дифференцировки и утолщения стенок сосуда, увеличения комплекса интима-медиа (КИМ) в среднем 1,5 мм (1,4–1,8 мм). Признаки микроангиопатии обнаружены у 40 пациентов, атеросклеротические бляшки, вызывающие стенозирование менее 35%, определялись у 8 пациентов, признаки нарушения венозного оттока у 8 пациентов, повышение индекса периферического сопротивления у 4 пациентов. Данные изменения соответствовали результатам, полученным Лобзиным Ю. В. с соавторами при изучении церебральной гемодинамики у больных с деменцией [11].

Субъективная оценка эффективности терапии проводилась пациентами по следующей схеме: «хорошо» — 4 балла, «удовлетворительно» — 3 балла, «неудовлетворительно» — 0 баллов.

Результаты исследования

Клиническая симптоматика у 70% больных (n = 42) соответствовала диагностическим критериям УКР. У 18 больных (30%) нейропсихологическое тестирование выявило ЛКР, которые имели в основном нейродинамический характер. При этом они жаловались на снижение памяти, внимания, умственной работоспособности. Средний возраст пациентов с УКР был выше, чем у пациентов с ЛКР, соответственно 67,9 ± 6,3 и 60,1 ± 2,3 года.

После проведенного лечения динамика клинических, нейропсихологических показателей существенно различалась в зависимости от сроков терапии. Первое обследование проводилось через 1 месяц после назначения лечения. Следует отметить тот факт, что у больных уменьшилось количество жалоб на головную боль, головокружение, снижение внимания и памяти. При этом данная положительная динамика была одинаково выражена у пациентов с УКР (83,3%, n = 25) и у пациентов с ЛКР (16,7%, n = 5).

Через три месяца на фоне лечения отмечена статистически значимая (p < 0,05) положительная динамика показателей общей тяжести когнитивных расстройств (суммарные баллы КШОПС, MMSE), функции общения, теста рисования часов и субтеста «динамический праксис», БТЛД (таблица).

Возможности ранней коррекции легких и умеренных когнитивных расстройств у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией

Качественный анализ нейропсихологической симптоматики показал, что в основе выявленных когнитивных расстройств лежат дизрегуляторные механизмы и нейродинамическая недостаточность. Известно, что при ДЭ происходит нейрональная деполяризация, остаточный магниевый блок NMDA-рецепторов, хроническая чрезмерная стимуляция и, возможно, митохондриальная дисфункция [28]. Память и реализация высших психических функций напрямую зависят от нейрональной передачи импульсов, которые ухудшаются при повреждении мембран. Следовательно, у пациентов с ДЭ в первую очередь появляются мнестические нарушения [4, 6, 8, 18]. Наибольший эффект при лечении Цераксоном был отмечен в мнестической сфере. У пациентов значительно изменились параметры номинативной функции речи и пространственных функций.

Положительная динамика была более выражена в улучшении выполнения заданий на запоминание осмысленных предложений, общую память, зрительную память. В то же время тесты заданий на запоминания не связанных слов характеризовались умеренной динамикой. До лечения нарушения памяти характеризовались, главным образом, недостаточностью свободного воспроизведения слов при сохранности воспроизведения с подсказкой, в конце исследования было достоверно отмечено улучшение самостоятельного отыскания следа памяти после интерференции при воспроизведении слов (субтест «память» по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС), увеличение объема свободного отсроченного воспроизведения в тесте «12 слов»). У пациентов до лечения Цераксоном в речевой сфере регистрировалось снижение речевой активности, сопровождавшееся обеднением структуры речевого высказывания с нарушением понимания логико-грамматических структур и вербальных парафразий. После лечения зарегистрирована тенденция к улучшению номинативной функции речи. Следует отметить, что в других исследованиях когнитивных нарушений при ДЭ также описывалась подобная семиотика расстройств [3, 4, 9].

Исследование нейропсихологических показателей выявило тесную корреляцию между приемом препарата и регрессом психической дисфункции. Все больные до лечения согласно показателям гериа­трической шкалы SANDOS имели нарушения от легких до умеренных проявлений в среднем 70,3 ± 0,1, при этом превалировали тревожно-депрессивные симптомы.

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий через 1 месяц после лечения Цераксоном выявило положительную динамику показателей в виде уменьшения признаков дисциркуляции, улучшения венозного оттока, нормализации периферического сопротивления, скоростных показателей. Данные результаты коррелируют с результатами X. A. Alvarez (1999) [26], который исследовал эффективность приема цитиколина у 30 пациентов с сосудистой деменцией в течение 12 недель (доза препарата составляла 1 000 мг в сутки). В данном исследовании изучался и уровень кровотока в обеих группах. У пациентов основной группы выявлены признаки улучшения кровотока головного мозга в отличие от пациентов группы плацебо, хотя прямым вазодилятационным эффектом цитиколин не обладает.

Учитывая связь прогрессирования когнитивных нарушений с качеством жизни пациентов, в исследовании особое внимание уделялось этому показателю. Все составляющие интегрального показателя качества жизни по шкале SF-36 до лечения были снижены. Особенно были снижены такие составляющие, как физическая активность, общее восприятие здоровья, собственная оценка жизнеспособности. У всех пациентов, получавших Цераксон, выявлено статистически значимое улучшение показателей всех субсфер качества жизни. Так, к 30?му дню терапии параметр физической активности увеличился на 25% (p < 0,01). Наиболее выраженным у этой категории больных было повышение показателя социальной активности, а также повышение общего восприятия своего здоровья. По субсферам «физическая активность», «общее восприятие здоровья», «роль эмоциональных проблем», «психическое здоровье» была превышена 70?балльная отметка, что свидетельствует о приближении показателей к социальной норме. Следует отметить тот факт, что при приеме препарата не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта или осложнения проводимой терапии.

Большинство пациентов (80%) дали «хорошую» оценку проведенной терапии, 20% — «удовлетворительную».

Анализируя клиническую эффективность применения препарата Цераксон, следует заметить, что выраженный регресс когнитивной дисфункции, вероятно, связан с уменьшением выраженности отсроченных ишемических повреждений в функционально значимых для возникновения деменции зонах, в частности, в области гиппокампа [13, 26, 34, 36]. Цитиколин (Цераксон) обладает комплексным разносторонним действием, благодаря этому становится возможной профилактика развития феномена эксайтотоксичности, в частности, блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран.

Он стимулирует обратный захват глутамата, таким образом, снижая синаптическую концентрацию данного медиатора [37, 43, 46–50]. Цитиколин, являясь источником холина, участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина [20, 21]. В экспериментальных исследованиях показано, что после введения препарата старым крысам с ослабленными когнитивными и двигательными функциями у животных улучшается способность к запоминанию и обучению. Кроме этого, цитиколин улучшал когнитивную функцию у крыс, которым вводился скополамин, что подтверждает холинергическое действие препарата [23, 38, 45, 47]. В экспериментах цитиколин снижал нейронную дегенерацию в гиппокампе крыс, вызванную инъекцией бета-амилоидного белка [41, 44].

Холин в сочетании с цитидином стимулировал секрецию нормального нейротрофного амилоидного белка-предшественника мозговыми клетками крыс. Объяснением этого эффекта является то, что препарат препятствует последующим ишемическим и гипоксическим повреждениям нейронов при локальной ишемии, нормализует энергетический баланс и стабилизирует клеточные мембраны. Он способен влиять на механизмы оксидантного стресса, уменьшая образование свободных радикалов [40]. В исследовании A. Agnoli (1989) получены данные, подтверждающие эффективность цитиколина при когнитивных расстройствах у пожилых людей. Позднее было проведено исследование положительного влияния цитиколина на объем вербальной памяти у пациентов с деменцией. Вероятно, нейропсихологический дефект у пациентов с ДЭ характеризуется более выраженным неравномерным повреждением нейротрансмиттерной системы [7, 12, 14].

Таким образом, препарат Цераксон (цитиколин) может корригировать когнитивные нарушения уже на начальных этапах их проявлений у пациентов с ДЭ. Применение препарата, влияющего на центральные медиаторные процессы, способствует регрессу когнитивных нарушений, уменьшает сопутствующие эмоционально-аффективные и поведенческие расстройства, оказывает нейропротективный эффект, значительно повышает качество жизни пациентов. Цитиколин, будучи компонентом естественных метаболических процессов в организме, отличается очень хорошей переносимостью и клинической безопасностью.

Литература

  1. Дамулин И. В. Сосудистая деменция // Невролог. журн. 1999. Т. 4, № 3. С. 4–11.
  2. Дамулин И. В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н. Н. Яхно. М., 2002, 85 с.
  3. Дамулин И. В. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность у пожилых /Тез. докладов VII Всероссийского съезда неврологов. Н. Новгород, 1995. № 213.
  4. Дамулин И. В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте. Автореф. дисс… докт. мед. наук. М., 1997. 32 с.
  5. Захаров В. В., Дамулин И. В., Яхно Н. Н. Медикаментозная терапия деменции // Клин. фармакология и терапия. 1994. № 3. С. 69–75.
  6. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Нарушения памяти. М., 2003. 158 с.
  7. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. М., 2005. 71 с.
  8. Захаров В. В., Яхно Н. Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение // Рус. мед. журн. 2004; 10: 573–576.
  9. Левин О. С, Дамулин И. В. Диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и проблема сосудистой деменции. В кн.: Достижения в нейрогериатрии. М., 1995. С. 189–231.
  10. Левин О. С. Когнитивные нарушения в практике невролога. М., 2006.
  11. Лобзин В. Ю., Емелин А. Ю., Дремов В. В. Оценка состояния церебральной гемодинамики у больных с сосудистой деменцией с использованием ультразвукового дуплексного сканирования / Материалы VII Всероссийской науч. практической конф. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» // Вестн. Российской военно-медицинской академии. 2005. № 1 (13). С. 109.
  12. Лобзин В. Ю., Одинак М. М., Емелин А. Ю. Сосудистая деменция // Вестн. Российской военно-медицинской академии. 2004. Т. 11, № 1. С. 120–124.
  13. Лурия А. Р. Основы нейропсихологии. М.: МГУ, 1973. 374 с.
  14. Одинак М. М., Емелин А. Ю., Лобзин В. Ю. Нарушение когнитивных функций при цереброваскулярной патологии. СПб.: ВМедА, 2006. 158 с.
  15. Одинак М. М., Вознюк И. А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы. СПб. 2001. 62 с.
  16. Одинак М. М., Гайкова О. Н., Вознюк И. А. и соавт. Церебральная дегенеративно-дилатационная артериопатия // Вестн. Российской военно-медицинской академии. 2005. Т. 14, № 2. С. 14–18.
  17. Яхно Н. Н., Дамулин И. В. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистая деменция у пожилых // Рус. мед. журн. 1997. Т. 5, № 20. С. 45–56.
  18. Яхно Н. Н., Захаров В. В. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии // Рус. мед. журн. 2002. Т. 10, № 12–13. С. 531–551.
  19. Яхно Н. Н., Захаров В. В. Легкие когнитивные расстройства в пожилом возрасте // Неврологический журнал. 2004, 9: 1: 4–8.
  20. Adibhatla R. M., Hatcher J. F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochem Res. 2005; 30: 15–23.
  21. Adibhatla R. M., Hatcher J. F., Larsen E. C. et al. CDP-choline significantly restores phosphatidylcholine levels by differentially affecting Phospholipase A2 and CTP: phosphocholine cytidylyltransferase after Stroke // J Biol Chem. 2006; 281: 10: 6718–6725.
  22. Acosta J., Nombela M., Palao A. et al. Multicentre trial: treatment of Parkinson s disease with CDP-choline (citicoline). New Trends in Clinical Neuropharmacology: Calcium antagonists. Acute Neurology, Headache and Movemen. Disorders. London: John Libbey&Co, 1988: 289–296.
  23. Agnoli A., Ruggieri S., Denaro A., Bruno G. New strategies in the management of Parkinson ’s disease: a biological approach using a phospholipid precursor (CDP-choline) // Neuropsychobiology. 1982; 8: 289–296.
  24. Agnoli A., Bruno G., Fioravanti M. et al. Therapeutic approach to senile memory impairment: a double-blind clinical trial with CDP choline. In: Wurtman RJ, Corkin S, Growden JH, eds. Alzheimer ’s Disease: Proceedings of the Fifth Meeting of the International Study Group on the Pharmacology of Memory Disorders Associated with Aging. Boston, MA: Birkhauser; 1989: 649–654.
  25. Alonso de Lecinana M., Gutierrez M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke // J. Neurol Sci. 2006; 247: 121–129.
  26. Alvarez X. A., Sampedro C., Lozano R., Cacabelos R. Citicoline protects hippocampal neurons against apoptosis induced by brain beta-amyloid deposits plus cerebral hypoperfusion in rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 999; 21: 535–540.
  27. Barba R., Martinez-Espinosa S., Rodriguez-Garcia E. et al. Poststroke dementia. Clinical features and risk factors//Stroke. 2000. Vol. 31. P. 1494–1501.
  28. Beal M. F. Mitochondria and the pathogenesis of ALS // Brain. 2000. Vol. 123, № 7. P. 1291–1292.
  29. Blass J. P., Sheu R. K. F., Gibson G. E. Inherent abnormalities in energy metabolism in Alzheimer disease: interaction with cerebrovascular compromise // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. Vol. 903. P. 204–221.
  30. Bornstein N. M., Gur A. Y., Treves T. A. et al. Do silent brain infarctions predict the development of dementia after first stroke? // Stroke. 1996. Vol. 27. P. 904–905.
  31. Caamano J., Gomez M. J., Franco A., Cacabelos R. Effects of CDP-choline on cognition and cerebral hemodynamics in patients with Alzheimer’s diseases //Method Find Exp Clin Pharmacol. 1994; 16: 3: 211–218.
  32. Censori В., Manara О., Agostinis С. et al. Dementia after first stroke // Stroke. 1996. Vol. 27. P. 1205–1210.
  33. Cummings J. L. Vascular subcortical dementias: Clinical aspects. In: Vascular Dementia. Etiological, Pathogenetic, Clinical and Treatment Aspects. Ed. by L. A. Carlson, C. G. Gottfries, B. Winblad. Basel etc.: S. Karger, 1994. P. 49–52.
  34. Gauthier S., Touchon J. Subclassification of mild cognitive impairment in research and in clinical practice // Alzheimer’s Disease and Related Disorders Annual. 2004; 61–70.
  35. Desmond D. W., Moroney J. T., Sano M., Stern Y. Recovery of cognitive function after stroke // Stroke. 1996. Vol. 27. P. 1798–1803.
  36. DiCarlo A., Baldereschi M., Amaducci L. et al. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging // J Am Ger Soc. 2000; 48: 775–782.
  37. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S. F. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol. Rev. 1999. Vol. 51. P. 7–62.
  38. Drago F., Mauceri F., Nardo L. et al. Effects of cytidine-diphosphocholine on acetylcholinemediated behaviors in the rat // Brain Res Bull. 1993; 31: 485–489.
  39. Erkinjuntti Т., Sulkava R. Computed tomography and magnetic resonance imaging in the diagnosis and differential diagnosis of dementia In: Culebras A., Matias Guiu J., Roman G. New concepts in vascular dementia. Barcelona: Prous Science Publishers, 1993. P. 57–63.
  40. Foy C. J., Passmore A. P., Vahidassr M. D. et al. Plasma chain-breaking antioxidants in Alzheimer’s disease, vascular dementia and Parkinson’s disease // Q. J. Med. 1999. Vol. 92. P. 39–45.
  41. Gorelick P. B. Status of risk factors for dementia associated with stroke // Stroke. 1997. Vol. 28. P. 459–463.
  42. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on cholinecontaining phospholipids // J Neural Transm. 2000; 107: 1027–1063.
  43. Mir C., Clotet J., Aledo R. CDP-choline prevents glutamate-mediated cell death in cerebellar granule neurons // J Mol Neurosci. 2003; 20: 53–60.
  44. Nitta A., Fukuta T., Hasegawa T., Nabeshima T. Continuous infusion of beta-amyloid protein into the rat cerebral ventricle induces learning impairment and neuronal and morphological degeneration // Jpn J Pharmacol. 1997; 73: 51–57.
  45. Petersen R. C., Stevens J. C., Ganguli M. et al. Mild cognitive impairment (an evidence-based review) // Neurology. 2001; 56: 1131–1142.
  46. Secades J. J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2002; 24: Suppl. B: 1–53.
  47. Secades J. J., Alvarez-Sabin J., Rubio F. et al. Citicoline in intracerebral hemorrhage: a double-blind, randomized, placebo-controlled, multicentre pilot study // Cerebrovasc Dis. 2006; 21: 5–6: 380–85.
  48. Hijdra A. Vascular Dementia. In: Neurology in Clinical Practice. Chapter 70. The Dementias. Butterworth-Heinemann, 2000.
  49. Hurtado O., Moro M. A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol Dis. 2005; 18: 336–45.
  50. Warach S. J., Pettigrew L. C., Dashe J. F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging // Ann Neurol. 2000; 48: 713–722. 
М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Шабалина

ФУВ ГОУ ВПО РГМУ, ГКБ № 15, Центральная поликлиника ОАО «РЖД», Москва

Контактная информация об авторах для переписки: profput@mail.ru

 

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий: