Сравнительная эффективность тройной антихеликобактерной терапии I линии при использовании препаратов пантопразола и омепразола

Извенная болезнь (ЯБ) — это мультифакториальное заболевание. С современных позиций ЯБ рассматривается как полиэтиологическая и полипатогенетическая патология. Это заболевание характеризуется рецидивирующим клиническим течением с чередованием периодо




Извенная болезнь (ЯБ) — это мультифакториальное заболевание. С современных позиций ЯБ рассматривается как полиэтиологическая и полипатогенетическая патология. Это заболевание характеризуется рецидивирующим клиническим течением с чередованием периодов обострения и ремиссии, морфологически проявляется формированием локального язвенного дефекта слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки [1].

Этиологические факторы ЯБ много раз пересматривались и уточнялись. Выражение Карла Шварца «Нет кислоты — нет язвы», сделанное им в 1910 году, было актуальным до 1989 года, когда D. Y. Graham изменил его на «Нет Helicobacter pylori — нет язвы» [2]. Хотя более правильным на сегодняшний день следует считать высказывание G. N. Tytgat, сделанное им в 1995 году: «Нет H. рylori — нет H. pylori-ассоциированной язвенной болезни». Оно является наиболее удачным и отвечающим современным требованиям [3].

Распространенность ЯБ среди взрослого населения составляет в разных странах от 5% до 15% (в среднем 7–10%) [4]. По имеющимся данным на 2006 г., распространенность и заболеваемость ЯБ среди всего населения Российской Федерации составили 1 711 509 и 160 512 соответственно (на 100 000 населения — 1198,9 и 112,4) [5]. Язвы двенадцатиперстной кишки обнаруживаются в 4–13 раз чаще, чем язвы желудка [6].

По данным разных авторов H. pylori обнаруживается в 80–95% случаев ЯБ двенадцатиперстной кишки и в 50–70% случаев ЯБ желудка [4, 7, 8], что оставляет H. pylori ведущим этиологическим фактором ЯБ. При этом инфицированность взрослого населения России пилорическим хеликобактером чрезвычайно высока и колеблется в зависимости от региона в пределах 70–92% [4].

По данным многочисленных исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, проведение эрадикационной терапии способствовало значительному снижению заболеваемости и частоты осложнений ЯБ в большинстве экономически развитых стран. По данным J. Mones и соавт. (2001) противорецидивный эффект эрадикационной терапии в 10 раз эффективнее обычной «традиционной» антисекреторной терапии ЯБ двенадцатиперстной кишки [9]. Кроме того, эрадикация инфекции H. pylori уменьшает риск развития рака желудка некардиального типа [10, 11, 12].

Главным критерием при выборе антихеликобактерной терапии на сегодняшний день продолжает оставаться ее эффективность [11]. Согласно рекомендациям Американского колледжа гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology), разумным целевым уровнем эрадикации H. pylori следует считать 80–90%. Действующие рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori, основанные на III Маастрихтском соглашении, определяют, что эрадикация инфекции должна быть достигнута как минимум в 80% случаев.

Антихеликобактерную терапию принято разделять на терапию первой линии и терапию второй линии. В соответствии с действующими рекомендациями терапия первой линии может быть реализована в течение одной недели путем назначения ингибитора протонной помпы (ИПП) в двойной дозе в сочетании с амоксициллином 1000 мг 2 раза в день и кларитромицином 500 мг 2 раза в день. При неэффективности схемы из первой линии, назначается терапия второй линии.

В многочисленных работах показано, что использование макролидов в комбинации с ИПП наиболее эффективно. Это объясняется, в первую очередь, существующим синергизмом между этими препаратами [12, 13] за счет фармакокинетического взаимодействия кларитромицина и ИПП, реализующегося на уровне изоферментов цитохрома Р450. Что не менее важно, при сочетанном применении кларитромицина с ИПП значительно увеличивается стабильность антибиотика при более высоких значениях рН в желудке.

Уровень эффективности эрадикационной терапии первой линии продолжает уменьшаться, хотя изначально сообщалось об эффективности приблизительно 85–91%, и происходит это, как правило, из-за увеличивающейся резистентности к кларитромицину. Глобальная резистентность к кларитромицину и метронидазолу в развивающихся странах составляет 5–25% и 50–80% соответственно [14, 15]. В России распространенность штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину, составляет 13% [16].

Известно, что при рН более 5 создаются лучшие условия для эрадикации H. pylori, в частности, как было указано выше, за счет усиления эффективности антибиотиков путем минимизации их разрушения в кислой среде желудка [17]. Хотя в схемах, используемых для эрадикации H. pylori, используются антибиотики, устойчивые к гидролизу в кислой среде, — амоксициллин и кларитромицин, их период полураспада значительно возрастает при повышении рН желудочного сока. Именно поэтому ИПП и являются базовыми препаратами антихеликобактерных схем.

Скорость активации и эффективность ИПП зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рК), которая определяет проницаемость клеточных мембран и активацию ИПП. Значение рК для азота пиридинового кольца пантопразола минимально относительно всех имеющихся на фармакологическом рынке России ИПП и равняется 3,0. Кроме того, установлено, что все ИПП необратимо ингибируют молекулу K+/H+АТФ-азы (протонную помпу) за счет ковалентной связи с цистеином протонной помпы в 813 позиции. Пантопразол также связывается и с глубоким цистеином в 822 позиции. Возможно, именно поэтому, в результате более прочной связи с K+/H+АТФ-азой, продолжительность ингибирования желудочной секреции при использовании пантопразола достигает 46 часов [19]. Вероятно, именно эти свойства пантопразола в ряде проведенных сравнительных исследований и определили большую клиническую эффективность препарата по сравнению с другими ИПП, оцененную по проценту пациентов с купированной изжогой и общему проценту успешного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [20, 21].

Кроме того, широко известным фактом является высокий профиль безопасности пантопразола. В отличие от других ИПП, пантопразол практически не оказывает влияния на фармакокинетику других препаратов, метаболизирующихся в печени системой цитохрома P450 [23, 24]. Это позволяет отдавать преимущество пантопразолу в случаях, когда необходимо назначать несколько препаратов со сходным путем метаболизма в печени, так как только в этом случае врач может быть уверен в отсутствии риска развития симптомов передозировки или уменьшении эффекта этих препаратов. В многочисленных работах показано, что пантопразол не оказывает влияния на метаболизм клопидогреля, глибенкламида, нифедипина, диазепама, диклофенака, карбамазепина, варфарина, теофиллина и других широко используемых препаратов. Это позволяет считать пантопразол наиболее безопасным ИПП [25–28].

Учитывая факты определенных преимуществ пантопразола над другими ИПП, а также явную зависимость эффективности эрадикационной терапии инфекции H. pylori от выраженности и длительности кислотоподавления в желудке, весьма актуальным представляется определение возможных преимуществ применения пантопразола при проведении антихеликобактерной терапии.

Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки при применении пантопразола (Зипантолы®) или дженериков омепразола в схеме тройной эрадикационной терапии I линии.

Материал и методы исследования

На базе гастроэнтерологического отделения ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко ОАО «РЖД» проведено открытое сравнительное проспективное исследование.

В исследование включено 105 пациентов с ЯБ двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст составил 42,4 ± 1,3 года), в том числе 46 (43,8%) женщин и 59 (56,2%) мужчин. В зависимости от назначаемой терапии пациентов с ЯБ методом конвертов рандомизировали на две группы:

  • 1 группа (ПАК): 35 пациентов, которым были назначены пантопразол (Зипантола®), амоксициллин, кларитромицин (Кларексид®) в стандартных дозировках в течение 7 дней (табл. 1).
  • 2 группа (ОАК): 70 пациентов, которым были назначены омепразол, амоксициллин, кларитромицин (Кларексид®) в стандартных дозировках в течение 7 дней (табл. 1).

После окончания однонедельного курса терапии разрешалось принимать антацидные средства, если сохранялись болевой и/или диспепсический синдромы.

Дизайн исследования предусматривал три исследовательские точки, представленные в табл. 1, — первичный скрининг и включение в исследование, курс эрадикационной терапии в течение 7 дней, последующий период наблюдения в течение 6–8 недель с обязательным контролем эрадикации. Кроме того, большинство больных также были обследованы на 3–4 неделе от начала лечения с целью контроля рубцевания язв в объеме контрольной эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).

Критерии включения в исследование:

  • наличие одной или более дуоденальных язв (вне зависимости от размера) по данным ЭГДС;
  • подтвержденное наличие H. pylori;
  • подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования:

  • осложнения ЯБ (кровотечения, перфорации), развившиеся во время текущего обострения, а также стеноз выходного отдела желудка;
  • сопутствующая ГЭРБ;
  • ранее проведенная эрадикационная терапия первой линии (включающая ИПП и два антибиотика);
  • прием любых антибиотиков в течение предыдущего месяца до начала текущего исследования; прием макролидов в течение 1 года до начала исследования;
  • наличие в анамнезе указаний на оперативные вмешательства на пищеводе, желудке или двенадцатиперстной кишке;
  • наличие тяжелых сопутствующих заболеваний различных органов и систем (сердечная, почечная, печеночная, дыхательная недостаточность);
  • известная гиперчувствительность к ИПП, антибиотикам группы пенициллина, макролидам;
  • одновременный прием аспирина или нестероидных противовоспалительных средств;
  • беременность или лактация;
  • психические расстройства, злоупотребление алкоголем.

Для обследования были использованы следующие методы:

  • клинические (сбор жалоб и анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия и аускультация); всем пациентам выдавался дневник, в котором ежедневно в течение 28 дней пациенты фиксировали выраженность таких симптомов, как боль в животе, отрыжка, тошнота, рвота, диарея, запор, а также побочные явления препаратов, если таковые возникали;
  • лабораторные (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи);
  • инструментальные методы исследования (ЭГДС, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭКГ);
  • для первичной диагностики инфекции H. pylori контроля эрадикации инфекции использовали два диагностических метода: гистобактериоскопический с окраской по Гимзе и быстрый уреазный тест (в соответствии с рекомендациями Российской группы по изучению H. pylori).

Этика. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава. Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы приложения Microsoft — Statistica 6.0. Для установления достоверности различий при сравнении результатов для переменных с нормальным распределением использовался t-критерий Стьюдента. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение для переменных с нормальным распределением. Критерием достоверности считалось р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Распределение пациентов по возрасту, полу, длительности заболевания представлено в табл. 2.

Длительность заболевания варьировала от 1 года до 25 лет и составила в среднем 8,5 ± 1,7 года и была больше в группе больных ОАК, чем в группе ПАК, однако статистически достоверных различий по продолжительности анамнеза между группами выявлено не было.

Комплаентность среди пациентов составила 95,2% (100 человек из 105). Из исследования выбыло 4 пациента из группы ОАК и 1 пациент из группы ПАК. У этих пациентов в процессе лечения были отмечены побочные действия препаратов (диарея), требующие отмены препарата. Таким образом, всего из исследования выбыло 5 пациентов.

В первой исследовательской точке анализ полученных клинических данных показал, что безболевое течение отмечал 21 (20%) пациент в двух группах. Изучение интенсивности болевого синдрома показало, что в обеих группах преобладали пациенты с умеренным болевым синдром (p < 0,05). Помимо болевого синдрома отмечался также диспепсический синдром: 23,4% пациентов предъявляли жалобы на тошноту, 47% — отрыжку, 13,1% — чувство горечи во рту, нарушение функции кишечника (запор) были выявлены у 18,7%.

Во второй исследовательской точке, после проведенного 7-дневного курса эрадикационной терапии, болевой абдоминальный синдром был купирован у 68,6% в группе больных ПАК, в остальных случаях боль сохранялась, но уменьшилась по продолжительности и выраженности и характеризовалась больными как слабая или умеренная. В группе ОАК этот показатель составил 57,8% (р > 0,05).

К следующей контрольной точке болевой синдром был купирован полностью у всех пациентов обеих групп.

Анализ эффективности эрадикации инфекции H. pylori был оценен в третьей исследовательской точке при помощи двух диагностических методов: гистобактериоскопического с окраской по Гимзе и быстрого уреазного теста. Эрадикация считалась достигнутой при отрицательных результатах обоих примененных методов. Полученные данные представлены на рис.

Как видно из рисунка, в группе больных, принимающих в качестве базисного препарата пантопразол, у 29 пациентов из 35 (82,9%) в контрольные сроки была достигнута эрадикация инфекции H. pylori. Тем самым превзойден уровень эффективности антихеликобактерной терапии в 80%, рекомендованный III Маастрихтским соглашением и Американским колледжем гастроэнтерологов как минимальный уровень. В группе больных, принимающих другой ИПП — омепразол, частота эрадикации была значительно и достоверно ниже, чем при использовании пантопразола (эрадикация достигнута у 47 пациентов из 70, что составило 67,1%; p < 0,05).

Частота эрадикации, полученная нами у больных в группе ОАК, считается достаточно низкой, что можно объяснить возможной резистентностью H. pylori к кларитромицину, 7-дневной терапией, использованием дженерических препаратов омепразола в схеме терапии, полиморфизмом гена цитохрома Р-450 2C19, который в данном исследовании не изучался. Напротив, в группе ПАК, несмотря на известную резистентность H. pylori к кларитромицину, целевой уровень эрадикации в 80% был преодолен (82,9%). Возможно, это обусловлено более прочной молекулярной связью с K+/H+АТФ-азой и, как следствие, более мощным и длительным антисекреторным действием.

Пантопразол имеет более низкую аффинность к системе цитохрома Р-450 и в меньшей степени взаимодействует с ней, таким образом, отсутствует клинически значимое лекарственное взаимодействие. Кроме того, пантопразол имеет максимальную рН-селективность среди ИПП [22], что дает лучшую переносимость. Действительно, из нашего исследования выбыл только один больной из группы, получавшей пантопразол. Относительно небольшое количество больных в подгруппах при редкой встречаемости нежелательных явлений не позволило провести достоверный статистический анализ сравнительной безопасности применяемых режимов терапии.

Выводы

  1. Эффективность эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ двенадцатиперстной кишки при применении пантопразола (Зипантолы®) достоверно выше (82,9% против 67,1%), чем при использовании дженериков омепразола в схеме тройной эрадикационной терапии I линии, и полностью соответствует современным требованиям.
  2. При проведении эрадикационной терапии инфекции H. pylori у больных ЯБ в качестве базового ИПП можно рекомендовать использование пантопразола (Зипантолы ®) за счет большей эффективности и безопасности по сравнению с дженериками омепразола.

Литература

  1. Маев И. В., Вьючнова Е. С. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Уч. пособие. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. 96 с.
  2. Graham D. Y. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease // Gastroenterology. 1989. Vol. 96. Р. 615–625.
  3. Tytgat G. N. Endoscopic transmission of H. pylori//Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. Vol. 9 (2). P. 105–110.
  4. Ивашкин В. Т. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии // Мед. кафедра. 2005. № 1. С. 4–17.
  5. Маев И. В, Самсонов А. А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии // Consilium Medicum. 2004. № 1. С. 6–11.
  6. Kusters J. G. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection // Сlin. Мicrobiol. Rev. 2006. Vol. 19 (3). Р. 449–490.
  7. Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. акад. В. Т. Ивашкина. М.: Литтера, 2003. 1046 с.
  8. Mones J., Rodrigo L., Sancho F. et al. Erradicacion de Helicobacter pylori versus tratamiento de mantenimiento durante un ano: eficacia sobre la recidiva y la gastritis // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2001. Vol. 93 (6). Р. 372–380.
  9. De Vries A., Kuipers E. J. Review article: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 26 (2). Р. 25–35.
  10. Исаков В. А., Домарадский И. В. Хеликобактериоз. М.: Медпрактика-М, 2003. 412 с.
  11. Vergara M., Vallve M., Gisbert J. P. et al. Meta-analysis: Comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 18. Р. 647–654.
  12. Исаков В. А. Ингибиторы протонного насоса — основа схем антихеликобактерной терапии // Эксп. клин. гастроэнтерол. 2004. № 3. С. 40–43.
  13. Miehlke S., Kirsch C., Schneider-Brachert W. et al. A prospective, randomized study of quadruple therapy and high-dose dual therapy for treatment of Helicobacter pylori resistant to both metronidazole and clarithromycin // Helicobacter 2003. Vol. 8. Р. 310–319.
  14. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Clarithromycin-resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. Р. 94–100.
  15. Кудрявцева Л. В., Исаков В. А.. Иванников И. О. и др. Резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и Абакане в 2001 г. // Педиатрия. 2002. № 2 (Приложение). С. 61–63.
  16. Sachs G., Shin J. M., Munson K. et al. Review article: the control of gastric acid and Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14. Р. 1383–1401.
  17. 18. Sjostedt S., Sagar M., Lindberg G. et al. Prolonged and profound acid inhibition is crucial in Helicobacter pylori treatment with a proton pump inhibitor combined with amoxicillin // Scand. J. Gastroenterol. 1998. Vol. 33. Р. 39–43.
  18. Sachs G. Synthesis or rupture: duration of acid inhibition by proton pump inhibitors // Drugs Today. 2003. Vol. 39 (Suppl. A). Р. 11–14.
  19. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. Comparison of four proton pump inhibitors for the short-term treatment of esophagitis in elderly patients // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13 (33). Р. 4467–4472.
  20. Naumburger A., Schoffel L., Gillessen A. Comparison of two treatment regimens in symptomatically homogenous GERD patient populations: pantoprazole relieves gastrointestinal symptoms significantly better than omeprazole // Gut. 2004. Vol. 53 (Suppl VI). A108.
  21. Лапина О. Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. № 2. С. 38–44.
  22. Pan W. J. et al. Lack of a pharmacokinetic interaction between lansoprazole or pantoprazole and theophylline // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. Vol. 14 (3). P. 345–52.
  23. Blume H., Donath F., Warnke A., Schug B. S. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors // Drug Safety. 2006. Vol. 29 (9). P. 769–784.
  24. Juurlink D. N., Gomes T., Ko D. T. et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel // CMAJ. 2009. Vol.180. P. 713–718.
  25. Bliesath H. et al. Pantoprazole does not interact with nifedipine in man under steady-state conditions // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 34 (1 Suppl.). S81–85.
  26. Duursema L. et al. Lack of effect of pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol. 39 (6). P. 700–703.
  27. Huber R. et al. Pantoprazole does not interact with the pharmacokinetics of carbamazepine // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 36 (10). P. 521–524.

И. В. Маев, доктор медицинских наук, профессор
Т. С. Оганесян, кандидат медицинских наук
Ю. А. Кучерявый, кандидат медицинских наук

ГОУ ВПО МГМСУ, Москва

Контактная информация об аторвх для переписки: proped@mail.ru


Дизайн исследования

Распределение больных, включенных в исследование, по полу, возрасту и длительности заболевания

Рис. Эффективность эрадикационной терапии у больных ЯБ в подгруппах ПАК (пантопразол, амоксициллин, кларитромицин) и ОАК (омепразол, амоксициллин, кларитромицин)


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт