Тиазидсодержащие антигипертензивные комбинации: прошлое, настоящее и будущее

В последние годы появилось много зарубежных и отечественных публикаций, касающихся спорных аспектов применения тиазидных диуретиков как при монотерапии, так и комбинированной терапии артериальной гипертензии [14, 45]. Под вопросом оказалась даже казавшаяся ранее незыблемой их позиция в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. В этой связи представляется целесообразным рассмотреть перспективы их использования в комбинированной терапии [14, 44, 50].

Прежде всего, необходимо начать с того, что опыт использования тиазидных диуретиков при монотерапии и в комбинированном лечении артериальной гипертензии насчитывает уже более 50 лет, начиная с 1957 года. С 1972 года этот класс препаратов рассматривался как основной при лечении артериальной гипертензии всеми северо-американскими рекомендациями (NHBPEP, JNC I-VII). По данным NDTI — IMS HEALTH, в 2002 году 20% пациентов получали тиазидные диуретики, в то время как лидировавшие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагонисты кальция соответственно 37% и 27%. Очень интересны данные о применении различных классов антигипертензивных препаратов в государственной системе оказания медицинской помощи VA (Veterans Administration) США. Так, частота назначения тиазидных диуретиков в период с 2000 по 2005 гг. выросла с 23% до 41%, причем при этом существенного увеличения числа пациентов на их монотерапии не произошло — с 12% до 14%. Вывод напрашивается сам собой — существенно возросла частота использования тиазидных диуретиков в комбинации. И этот всплеск нельзя объяснить только публикацией результатов благоприятного для тиазидных диуретиков исследования ALLHAT. По-видимому, это в большей степени связано с попыткой достижения целевого уровня артериального давления (АД), необходимость которого декларировалась и пропагандировалась среди врачей именно в этот период времени.

Без сомнения, тиазидные диуретики сегодня имеют мощную доказательную базу: бендрофлуметиазид (MRC), хлорталидон (SHEP, HDFP, АNBP), гидрохлортиазид (ГХТЗ) (VA, Oslo, Australian), ГХТЗ/амилорид (MRC-O, STOP-H), ГХТЗ/триамтерен (EWPHE). Но именно монотерапия классическими тиазидными диуретиками оказалась в последнее время под огнем критики. На протяжении всего времени применения тиазидных диуретиков обсуждается вопрос об их негативных метаболических и электролитных эффектах, присущих этому классу препаратов, выраженности органо- и, в первую очередь, кардиопротективности. В настоящее время результаты таких исследований, как ALLHAT, INSIGHT, ALPINE, ASCOT, PHYLLIS, CROSS, MEDICA, а также данные метаанализа [12, 27] заставляют, как минимум, с большей осторожностью применять тиазидные диуретики у проблемных (с дисгликемией, метаболическим синдромом, ожирением) пациентов с артериальной гипертензией. Но необходимо подчеркнуть, что речь идет о монотерапии.

Возникает логичный вопрос о том, что изменяется при использовании тиазидных диуретиков в комбинации с другими антигипертензивными препаратами?

Прежде всего, необходимо проанализировать существующую доказательную базу применения тиазидных диуретиков в комбинированной антигипертензивной терапии. И здесь можно четко выделить два направления.

Во-первых, в многочисленных исследованиях было убедительно показано, что без тиазидных диуретиков достижение целевого АД проблематично. Так, комбинация двух и более препаратов в исследовании ALLHAT для достижения АД < 140/90 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) менее АД < 90 мм рт. ст. потребовалась соответственно у 66% и 92% пациентов (рис. 1). Еще более впечатляющие результаты были получены в исследовании RENAAL (рис. 2), где 8 из 10 пациентов получали диуретики, причем у 2/3 из них они были уже третьим препаратом.

Более того, именно использование тиазидного диуретика в комбинации обеспечивает наибольший успех (рис. 3 и рис 4).

Добавление ГХТЗ в качестве препарата «второй» линии в дозах 12,5 и 25 мг дополнительно снижает АД соответственно на 6/3 и 8/4 mm Hg [5].

Во-вторых, худшее влияние тиазидсодержащих комбинаций на жесткие и конечные суррогатные точки, а также метаболические показатели в ряде прямых сравнительных исследований с комбинациями без тиазидных диуретиков. Именно эти исследования и послужили основой для критики комбинаций, содержащих тиазидный диуретик.

Наиболее серьезную лепту в этот процесс внесло исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое убедительно показало, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид, как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин + периндоприл также была существенно меньше. Не вдаваясь в детальный анализ «уязвимых» мест самого исследования (в качестве комбинации сравнения против препаратов-лидеров в своих классах — амлодипина и периндоприла были взяты активно критикуемые в последнее время атенолол и тиазидный диуретик, различие между группами в уровне систолического АД (САД), которое было на 2,7 мм рт. ст. выше в группе на тиазидсодержащей комбинации), обращает на себя внимание тот факт, что в этом исследовании около трети пациентов имели сахарный диабет 2-го типа, микроальбуминурию и поражение органов-мишеней, то есть пациенты страдали осложненной артериальной гипертензией с поражением органов-мишеней. Но таким больным современные рекомендации по комбинированной антигипертензивной терапии как раз и не рекомендуют использовать сочетание бета-адреноблокатора и тиазидных диуретиков.

Исследование ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) стало первым исследованием, в котором сравнивалось влияние двух режимов комбинированной терапии на «жесткие» конечные точки у 11 462 больных с артериальной гипертензией высокого риска ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком ГХТЗ [3]. Через три года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации антагониста кальция с иАПФ. При одинаковом контроле за АД (разница составила 0,7 мм рт. ст.) применение фиксированной комбинации иАПФ + антагонисты кальциевых каналов (АКК) по сравнению с иАПФ + диуретик у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска через 39 месяцев лечения на 20% снижало сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (р = 0,0002) и на 20% — сердечно-сосудистую смертность + инфаркт миокарда + инсульт (р = 0,007). При этом не было получено достоверных различий в действии иАПФ + АКК по сравнению с иАПФ + диуретик на сердечно-сосудистую смертность (risk ratio — RR — 0,81; 95% доверительный интервал — ДИ — 0,62–1,06), нефатальный инфаркт миокарда (RR 0,81; 95% ДИ 0,63–1,05) и инсульт (RR 0,87; 95% ДИ 0,67–1,13), госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии (RR 0,74; 95% ДИ 0,49–1,11) и общую смертность (RR 0,90; 95% ДИ 0,75–1,08).

Но и в этом исследовании у 60% больных имелся сахарный диабет, у 46% — ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 13% — инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет, у 50% — ожирение со средним значением индекса массы тела 31 кг/м2 и уровнем глюкозы крови 7 ммоль/л. То есть опять эти пациенты имели неблагоприятный метаболический фон. Кроме этого, 60% пациентов в группе, получавшей тиазидный диуретик, уже через 6 месяцев от начала лечения получали 25 мг ГХТЗ в сутки, которая не является метаболически нейтральной.

В то же время необходимо отметить важный факт, о котором говорят существенно реже при анализе результатов исследования ACCOMPLISH. Когда были представлены данные о динамике АД в ходе лечения по сравнению с исходными показателями, оказалось, что при переводе больных на фиксированную комбинацию лекарственных препаратов существенно улучшился контроль АД. Было продемонстрировано преимущество фиксированных комбинаций по сравнению с приемом препаратов по отдельности. Результаты ACCOMPLISH показывают, что через 6 месяцев лечения обе комбинации позволяют увеличить количество пациентов с целевым уровнем АД (< 140/90 мм рт. ст.) с 37% до 73%, а через 30 месяцев добиться достижения целевого АД на комбинации иАПФ + амлодипин у 82% пациентов и у 79% пациентов при комбинации иАПФ + тиазидный диуретик.

Еще два менее масштабных исследования TRAVEND (Effect of two antihypertensive combination on metabolic control in type 2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomized double-blind study) и STAR (The Study of Trandalopril/Verapamil SR And Insulin Resistance) выявили усугубление дисгликемических расстройств при использовании тиазидсодержащих комбинаций по сравнению с комбинацией верапамила и трандолаприла [4]. Но и в этих исследованиях исходно в популяции пациентов были нарушения углеводного обмена.

В исследовании TRAVEND у 93 больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа сравнивали эффективность комбинации верапамила и трандалоприла с одной из наиболее популярных комбинаций — 20 мг эналаприла + 12,5 мг ГХТЗ [13]. В группе, принимавшей тиазидсодержащую комбинацию, имело место повышение уровня гликированного гемоглобина c 5,96 ± 1,25% до 6,41 ± 1,51% (р = 0,004), в то время как на комбинации трандолаприл + верапамил он не изменялся (исходно 5,91 ± 1,43%, через 6 месяцев лечения — 5,94 ± 1,62% (р > 0,05)). Доля пациентов с контролем уровня гликемии увеличивалась в группе трандолаприл + верапамил и составила 72,7%, тогда как в группе пациентов, принимавших комбинацию эналаприла + ГХТЗ, она осталась неизменной и составила 50%.

Похожие результаты были получены в исследовании STAR, в котором было установлено, что применение на протяжении одного года комбинации лозартан + ГХТЗ (100 мг/25 мг) усугубляет нарушение толерантности к глюкозе и повышает уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом (средний индекс массы тела (ИМТ) в исследовании был > 33 кг/м2) в отличие от комбинации трандолаприл + верапамил SR (4 мг/240 мг). Обращает на себя внимание, что и в этом исследовании была использована высокая ГХТЗ в комбинации, которая никак не может рассматриваться как метаболически нейтральная.

Еще одной закономерностью, выявленной в исследованиях ACCOMPLISH и STAR, было неблагоприятное влияние тиазидсодержащей комбинации на уровень калия крови. Так, в первом из них частота гипокалиемии составила в группе без тиазидных диуретиков 0,1%, а при их использовании 0,3%; p < 0,05. Во втором исследовании изменение уровня калия сыворотки (в начале исследования 4,2 ± 0,4 ммоль/л) к концу исследования было значимо статистически, но не клинически (в конце исследования +0,01 ± 0,38 против –0,17 ± 0,40 ммоль/л в группах без тиазидного и с тиазидным диуретиком (p < 0,001). В обоих анализируемых исследованиях частота развития нежелательных явлений была одинаковой в подгруппах и не зависела от присутствия тиазидного диуретики в комбинации.

Таим образом, на сегодняшний день все негативные последствия применения тиазидсодержащих комбинаций были получены у «проблемных» (сахарный диабет, метаболический синдром, ожирение) пациентов (рис. 5). Крупных исследований, ставящих под сомнение метаболическую безопасность тиазидсодержащих комбинаций в других клинических ситуациях, в настоящее время нет. Более того, в ряде исследований, например КЛИП-АККОРД, была продемонстрирована метаболическая безопасность и высокая клиническая эффективность комбинации эналаприла и 12,5 мг ГХТЗ, в том числе и у проблемных пациентов с АГ [51]. Кроме этого, имеются многочисленные публикации о нивелировании негативных метаболических (гипокалиемии, гиперурикемии) последствий применения тиазидного диуретика другими иАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II [6–11, 13, 15–26, 29–39, 41–43, 46–48].

Итак, результаты ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что комбинации, содержащие тиазидный диуретик (особенно в дозе выше 12,5 мг для ГХТЗ) у «проблемных» больных с артериальной гипертензией (с сахарным диабетом и метаболическим синдромом) должны использоваться, по крайней мере, с большой осторожностью. Есть еще одна важная ремарка — на сегодняшний день нет крупных исследований с негативными метаболическими последствиями применения 12,5 мг ГХТЗ в комбинации с иАПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII).

Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT — 62%, STOP-Hypertension — 66%, INVEST — 80%, LIFE — 92%) требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов. Очевидно, что в условиях реальной клинической практики сегодня уже необходимо говорить об оптимальной комбинации для достижения целевого АД — комбинации из трех антигипертензивных препаратов (рис. 6).

Анализ 119 плацебо-контролируемых исследований показал, что «первый» и «второй» препараты при монотерапии в среднем снижают АД на 7,0/4,1 и 8,1/4,6 мм рт. ст. соответственно, по сравнению с 14,6/8,6 мм рт. ст. при их совместном назначении.

Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики [49]. Данные фармакоэпидемиологических исследований показывают, что не менее 2/3 от общего числа пациентов с артериальной гипертензией получают комбинированную антигипертензивную терапию, но несмотря на это у многих из них целевой уровень АД не достигнут.

Результаты ряда крупных исследований (RUSH Study, Yale Study, Patrick Study) указывают на то, что около 60% случаев рефрактерной артериальной гипертензии обусловлены неправильным выбором режима лекарственной терапии [1]. При этом необходимость в дополнении проводимой терапии тиазидными диуретиками отмечается в 20% случаев. Интересно, что по данным INCLUSIVE Study достижение целевого САД и ДАД на комбинации ирбесартан/ГХТЗ через 18 недель лечения составляет соответственно 77% и 83%. В уже упомянутом исследовании КЛИП-АККОРД через три месяца лечения Ко-ренитеком (20 мг эналаприла + 12,5 мг ГХТЗ) нормализация АД имела место у 77% пациентов. Все это свидетельствует о том, что достижение целевого АД без использования в комбинации из трех препаратов тиазидного диуретика практически невозможно.

Европейское общество по артериальной гипертензии дало четкие рекомендации по дифференцированному применению тиазидсодержащих комбинаций (см. табл.) [40].

Как видно из представленных данных, указанная комбинация показана достаточно широкому кругу пациентов с артериальной гипертензией. Обращает на себя внимание и тот факт, что у «проблемных» пациентов с метаболическими нарушениями (например, с сахарным диабетом) она может использоваться только при тройной терапии. Единственно, о чем необходимо помнить, так это о том, что на фоне комбинации иАПФ/АРАII + тиазидный диуретик при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов необходимо мониторировать функцию почек, так как повышается риск их поражения.

Если принять во внимание неблагоприятные метаболические эффекты тиазидсодержащих комбинаций, то не проще ли обойтись без них или заменить их на другой класс антигипертензивных препаратов, как это предлагают сделать некоторые исследователи?

Ответ на этот вопрос вполне очевиден — современное и эффективное лечение пациентов с артериальной гипертензией без тиазидных диуретиков невозможно. 60 лет назад I. H. Page [28] предложил мозаичную модель артериальной гипертензии (рис. 7).

Совершенно очевидно, что кроме диуретиков благоприятно воздействовать на повышение объема жидкости никакой другой класс антигипертензивных препаратов не может. Автор «мозаичной» теории писал: «Мозаика никогда не бывает застывшей. Ее составляющие постоянно меняются, как в калейдоскопе, трансформируясь из одной в другую», что еще больше усиливает позиции диуретиков при комбинированной терапии, так как без них в полной мере реализуется несостоятельность одномерного подхода к решению многомерной проблемы артериальной гипертензии.

Положительный эффект применения классических тиазидных диуретиков при артериальной гипертензии связан только с их гемодинамическим действием, а плейотроные и иные системные эффекты, присущие другим классам антигипертензивных препаратов, отсутствуют. Но при их комбинации с иАПФ и АРАII этот недостаток исчезает, а синергизм гипотензивного действия остается.

Комбинированная тиазидсодержащая антигипертензивная терапия позволяет сразу воздействовать на большее количество самых различных звеньев патогенеза АГ (активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержку жидкости). Клиническим следствием этого является увеличение эффективности лечения на 20–30% по сравнению с монотерапией. При этом сокращается время подбора терапии, существенно повышается приверженность пациентов к лечению и снижается его стоимость [2]. ЃЎ

Литература

Amar J., Vaur L., Perret M. et al. Hypertension in high-risk patients: beware of the under use of effective combination therapy (results of the PRATIK study) // J Hypertens. 2002; 20: 779–784.
Ambrosioni E. Pharmacoeconomics of Hypertension Management The place of Combination Therapy // Pharmacoeconomics. 2001; 19: 337–347
Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension, the Early Termination of the ACCOMPLISH Trial for Efficacy. Presented by Dr. Kenneth Jamerson at the SCAI-ACC i2 Summit/American College of Cardiology Annual Scientific Session, Chicago, IL, March/April 2008.
Bakris G., Molitch M., Htwkin A. et al. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations People With Metabolic Syndrome // Diabetes Care. 2006; 29: 25922–25927.
Chen J. M. H., Heran B. S., Wright J. M. et al. Blood pressure lowering efficacy of diuretics as second-line therapy for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD007187.
Chrysant S. G., Weber M. A., Wang A. et al. Factorial design to assess the safety and efficacy of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide combination therapy // Am J Hypertens. 2003; 16: 110A–111A.
Сhrysant S. G., Weber M. A., Wang A. C. et al. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of and hydrochlorothiazide // Am J Hypertens. 2004; 17: 252–259.
Chrysant S. G. Antihypertensive effectiveness of low-dose lisinopril-hydrochlorothiazide combination. A large multicenter study. Lisinopril-Hydrochlorothiazide Group // Arch Intern Med. 1994; 154: 737–743.
Combination // Br. J. clin. Pharmac. 1987; 23: 43S–50S.
Dahlof B., Andren L., Eggersten R. et al. Potentiation of the antihypertensive effect of enalapril by randomized addition of different doses of hydrochlorothiazide // J Hypertens. 1985; (suppl. 3): S483–486.
Dahlof B., Hansson L., Acosta J. H. et al. Controlled trial of enalapril and hydrochlorothiazide in 200 hypertensive patients // Am J Hypertens. 1988; 1: 38–41.
De Pablos-Velasco P. L., Pazos Toral F., Esmatjes J. E. et al. Losartan versus diuretic combination in type 2 diabetic patients //J Hypertens. 2002; 20: 715–719.
Elliot W. J., Meyer P. M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a net work meta-analysis // Lancet. 2007; 369: 201–207.
Frishman W. H., Goldberger J., Sherman D. Enalapril, hydrochlorothiazide, and combination therapy in patients with moderate hypertension //J Clin Hypertens. 1987; 3: 520–527.
Gradman A. H., Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination therapy in hypertension // Curr Hypertens Rep. 2002; 4: 343–349.
Guerrero P., Fuchs F. D., Moreira L. M., Martins V. M., Bertoluci C., Fuchs S. C., Gus M. Blood pressure-lowering efficacy of amiloride versus enalapril as add-on drugs in patients with uncontrolled blood pressure receiving hydrochlorothiazide // Clin Exp Hypertens. 2008; 30 (7): 553–564.
Guul S. J., Os I., Jounela A. J. The efficacy and tolerability of enalapril in a formulation with a very low dose of hydrochlorothiazide in hypertensive patients resistant to enalapril monotherapy //
Am J Hypertens. 1995; 8: 727–731.
Koenig W. On behalf of the Multicentre Study Grou. Comparison of the Efficacy and Tolerability of Combination Tablets Containing Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide or Losartan and Hydrochlorothiazide in Patients with Moderate to Severe Hypertension Results of the CARLOS-Study // Clin Drug Invest. 2000; 19 (4): 239–246.
Lacourciere Y., Gil-Extremera B., Mueller O. et al. Efficacy and tolerability of fixed-dose combinations of telmisartan plus HCTZ compared with losartan plus HCTZ in patients with essential hypertension // Int J Clin Pract. 2003; 57: 273–279.
Lacourciere Y. Poirier L., Hebert D. et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of two fixed-dose combinations of valsartan and hydrochlorothiazide compared with valsartan monotherapy in patients with stage 2 or 3 systolic hypertension: an 8-week, randomized, double-blind, parallel-group trial // Clin Ther. 2005; 27: 1013–1021.
Lacourciere Y., Poirier L. Antihypertensive effects of two fixed-dose combinations of losartan and hydrochlorothiazide versus hydrochlorothiazide monotherapy in subjects with ambulatory systolic hypertension // Am J Hypertens. 2003; 16: 1036–1042.
Law M. R., Moris J. K., Jordan R. E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomized trials // BMJ. 2003; 326: 1427–1431.
MacKay J. H., Arcuri K. E., Goldberg A. I., Snapinn S. M., Sweet C. S. Losartan and low-dose hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. A double-blind, placebo-controlled trial of concomitant administration compared with individual components // Arch Intern Med. 1996; 156: 278–285.
Maillard M., Burnier M. Is the fixed-dose combination of telmisartan and hydrochlorothiazide a good approach to treat hypertension? // Vasc Health Risk Manag. 2007 June; 3 (3): 265–278.
Mallion J. M., Carretta R. Trenkwalder P. et al. Valsartan/hydrochlorothiazide is effective in hypertensive patients inadequately controlled by valsartan monotherapy // Blood Press. Suppl. 2003; 1: 36–43.
McGill J. B., Reilly P. A. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial // Clin Ther. 2001; 23: 833–850.
Ohman K. P., Milon H., Valnes K. Efficacy and tolerability of a combination tablet of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide in insufficiently controlled primary hypertension — comparison with a combination of losartan and hydrochlorothiazide // Blood Press. 2000; 9: 214–220.
Opie L. H., Schall R. Old antihypertensives and new diabetes // J Hypertens. 2004; 22: 1453–1458.
Page I Pathogenesis of arterial hypertension // JAMA, 1949, 140: 451–457.
Perani G., Martignoni A., Muggia C. et al. Metabolic effects of the combination of captopril and hydrochlorothiazide in hypertensive subjects //J Clin Pharmacol. 1990; 30: 1031–1035.
Ruilope L. M., Malacco E., Khder Y. et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study // Clin Ther. 2005; 27: 578–587.
Ruilope L. M., Simpson R. L., Toh J. et al. Controlled trial of losartan given concomitantly with different doses of hydrochlorothiazide in hypertensive patients // Blood Press. 1996; 5: 32–40.
Sachse A., Verboom C. N., JКger B. Efficacy of eprosartan in combination with hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension // J Hum Hypertens. 2002; 16: 169–176.
Salerno C. M., Demopoulos L., Mukherjee R. et al. Combination angiotensin receptor blocker/hydrochlorothiazide as initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension // J Clin Hypertens (Greenwich). 2004; 6: 614–620.
Shamiss A., Carroll J., Peleg E., Grossman E., Rosenthal T. The Effect of Enalapril With and Without Hydrochlorothiazide on Insulin Sensitivity and Other Metabolic Abnormalities of Hypertensive Patients With NIDDM American // Journal of Hypertension. V. 8, ‡‚ 3, March 1995, pp. 276–281 (6).
Sica D. A. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats // Drugs. 2002; 62: 443–462.
Soffer B., Wright J., Pratt J. Effects of Losartan on a Background of Hydrochlorothiazide in Patients With Hypertension // Hypertension. July 1995. V. 26 (1), pp. 112–117.
Strocchi E., Bossini A., Ranieri G. et al. Efficacy and tolerability of enalapril (20 mg)/hydrochlorothiazide (12.5 mg) combination therapy in essential hypertension // Clin Ther. 1991; 13: 737–746.
Tejada Thor, Fornoni Alessia, Lenz Oliver Materson. J Combination therapy with renin-angiotensin system blockers: Will amlodipine replace hydrochlorothiazide? Curr Hypertens Rep. 2007; V. 9: ‡‚ 4: 284–290.
Townsend R. R., Holland O. B. Combination of converting enzyme inhibitor with diuretic for the treatment of hypertension // Arch Intern Med. 1990; 150: 1175–1183.
Van Zweiten P. European Beneficial combinations of two or more antihypertensive drugs // Society of Hypertension Scientific Newsletter. 2003; vol. 4, ‡‚ 16.
42. Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003; 1: 43–50.
43. Waeber B. Very-low-dose combination: a first-line choice for the treatment of hypertension? //J Hypertens. 2003; 21 (Suppl 3): S3–S10.
44. Weir M., Bakris G. Combination Therapy With Renin-Angiotensin-Aldosterone Receptor Blockers for Hypertension: How Far Have We Come? // The Journal of Clinical Hypertension. 2008; V. 10: ‡‚ 2: pp. 146–152.
45. Кобалава Ж. Д. Эволюция комбинированной гипотензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до низкодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // РМЖ 2001. ‡‚ 9. С. 789–794.
Недогода С. В. Комбинированная антигипертензивная терапия: все ли комбинации одинаково полезны? // Кардиология. 2007, ‡‚ 2, с. 57–63.
Ткачева О. Н., Шумбутова А. Ю., Новикова И. М., Самсоненко М. С. Клиническая оценка метаболических эффектов антигипертензивной терапии // Кардиология. 2008; 3: 34–38.
Филиппенко Н. Г., Поветкин С. В., Покровский М. В. и др. Эффективность и переносимость рениприла ГТ в эксперименте и в клинике // Фарматека. 2002, ‡‚ 8. С. 22–26.
Фофанова Т. В., Агеев Ф. Т. Ингибиторы АПФ + низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии // Сердце. 2004, ‡‚ 3. С. 99–103.
Чазова И. Е., Бойцов С. А., Остроумова О. Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо МЗ РФ. М., 2004. 47 с.
Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Дмитриев В. В. и др. Ко-Ренитек при лечении больных с умеренной и тяжелой формами гипертонической болезни // Тер. архив. 2003; 8: 21–26.