Хронические вирусные гепатиты B и C во время беременности (стратегия минимизации риска вертикальной передачи инфекции)

Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) В и С относятся к социально значимым инфекциям, получившим широкое распространение в настоящее время. ХВГ В зарегистрированы более чем у 350 млн человек во всем мире, пр




Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) В и С относятся к социально значимым инфекциям, получившим широкое распространение в настоящее время. ХВГ В зарегистрированы более чем у 350 млн человек во всем мире, при этом ежегодно умирает более 1 млн человек от хронических заболеваний печени, включая цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), обусловленных вирусным гепатитом В (ВГВ). В эндемичных зонах, где уровень носительства составляет > 5%, большинство лиц инфицируются перинатально, вследствие вертикальной передачи или в раннем детском возрасте [1]. Инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) — наиболее значимая проблема общественного здравоохранения во всем мире. Предполагается, что ВГС в настоящее время инфицировано более 200 млн человек во всем мире, большинство из них имеют хроническую инфекцию [2].

Лица, инфицированные ВГС, служат резервуаром для передачи инфекции другим и имеют риск для развития хронического заболевания печени, ЦП и ГЦК. Установлено, что ВГС определяется при 27% ЦП и 25% ГЦК во всем мире. Подъем заболеваемости и смертности, обусловленной ВГС, который мы сейчас наблюдаем, является результатом беспрецедентного распространения этого возбудителя в XX столетии. Ответственным за это повышение является широкое распространение двух факторов: инвазивной терапии и употребления инъекционных наркотиков [3]. Несмотря на то, что наиболее вероятный путь передачи — это прямое чрескожное попадание ВГС, некоторые исследования демонстрируют, что сексуальный, внутрисемейный, профессиональный и вертикальный пути передачи также могут иметь значение [4].

В России уровень носительства ВГВ среди практически здорового взрослого населения колеблется от 1,5% до 10%, что составляет не менее 5 млн человек; носителей ВГС насчитывается не менее 2 млн человек [5]. Всего за период с 1999 г. по 2007 г. (включительно) в Российской Федерации был зарегистрирован, по данным официальной статистики, 592 071 больной ХВГ, из них у 30,8% — ХВГ В, у 65,0% — ХВГ С и у 4,2% — ХВГ не уточненной этиологии [6]. При этом диагностика ХВГ является далеко неполной, так как острые вирусные гепатиты В и С часто протекают в виде скрытых безжелтушных форм и остаются нераспознанными, приводя впоследствии к формированию латентных форм ХВГ или «носительства». Углубленное обследование «носителей» позволяет у большинства из них диагностировать ХВГ В или ХВГ С разной степени активности (чаще всего умеренной степени) [6]. Важной особенностью возрастной структуры заболевших ХВГ В и ХВГ С взрослых является преобладание среди них лиц молодого возраста (19–29 и 30–39 лет). Активное вовлечение в эпидемический процесс вирусных гепатитов В и С лиц молодого, репродуктивного возраста способствует дальнейшей активизации полового пути передачи возбудителей этих инфекций, более интенсивному перинатальному заражению ВГВ (реже ВГС) детей [6].

В условиях эпидемиологического неблагополучия, когда наблюдается значительный рост хронических форм парентеральных вирусных гепатитов, опасность вовлечения женщин фертильного возраста в эпидемический процесс этих инфекций является весьма высокой. К сожалению, в России нет точной статистики о распространенности ХВГ В и ХВГ С среди беременных женщин. Учитывая латентное течение ХВГ, наибольшую значимость для диагностики приобретают серологические методы исследования. В соответствии с нормативно-правовыми документами [7, 8], беременные женщины проходят скрининговое исследование на ВГВ и ВГС путем серологического исследования на наличие HBsAg и суммарных анти-HCV-антител при постановке на учет и в III триместре беременности. При этом у подавляющего большинства женщин ХВГ В и ХВГ С впервые выявляются только во время беременности [9].

Выявление суммарных анти-HCV-антител уже на этапе первичного обследования, как правило, ассоциировано с ХВГ С. Генотипирование ВГС показывает преобладание генотипа 1b, значительно реже выявляются генотипы 1а, 3а, 2b [10].

Клиническая картина ХВГ В и С во время беременности характеризуется малосимптомностью [10, 11, 12]. По нашим данным [13], при обследовании 80 женщин с ХВГ у 22 (27,5%) подтвердился ХВГ В и у 58 (72,5%) — ХВГ С. Клинические проявления в виде гепатомегалии и внепеченочных знаков (телеангиэктазии, сосудистые звездочки), при отсутствии жалоб, были выявлены у 28% с ХВГ В и у 39% женщин с ХВГ С, повышение активности трансаминаз отмечалось лишь у 6,1% и 5,6% женщин с ХВГ В и ХВГ С соответственно. При ультразвуковом исследовании женщин с ХВГ В и ХВГ С обнаруживаются умеренные диффузные изменения печени (55,4%), признаки хронического холецистита (41,9%), в единичных случаях при ХВГ С выявляется жировой гепатоз. 70% женщин имели в анамнезе различные медицинские и парентеральные вмешательства. При изучении акушерско-гинекологического анамнеза было выявлено, что у большинства женщин неоднократно были выполнены искусственные аборты: у 34% женщин с ХВГ В и у 63% женщин с ХВГ С. Случаи самопроизвольных выкидышей на различных сроках беременности встречались у 22% и 31% беременных при ХВГ В и ХВГ С соответственно.

Течение данной беременности осложнялось угрозой прерывания беременности у 36,8% с ХВГ В и у 49,1% беременных с ХВГ С. При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного кровотока и кардиотокографии плода в III триместре беременности у 52,2% с ХВГ В и у 68,4% женщин с ХВГ С была диагностирована плацентарная недостаточность (ПН). Преждевременными родами беременность закончилась у 39,1% женщин с ХВГ В и у 24,6% с ХВГ С. При изучении особенностей течения родов было выявлено, что в 56,5% случаев при ХВГ В и в 43,8% при ХВГ С роды осложнились преждевременным разрывом плодных оболочек. У 7,2% обследуемых женщин с ХВГ В и у 6,3% с ХВГ С диагностирована аномалия родовой деятельности в виде первичной слабости. При определении генома вируса с помощью полимеразной цепной реакции в III триместре беременности положительные результаты были диагностированы у 28% женщин, инфицированных ВГВ, и у 60% женщин, инфицированных ВГС [13].

В большинстве развитых стран мира, где распространенность ХВГ В низкая, инфицирование происходит в основном среди взрослой популяции групп высокого риска, таких как инъекционные потребители наркотиков и имеющие множество гетеросексуальных партнеров. Напротив, в областях с высоким уровнем заболеваемости заражение происходит в перинатальном периоде или раннем детском возрасте. Риск передачи ВГВ от матери к ребенку очень высокий, до введения иммунизации составлял от 10% до 90%, в зависимости от уровня вирусной нагрузки [14, 15]. Риск передачи ВГС от матери к ребенку намного ниже и составляет около 3,5–7,5% [9; 16]. Сочетание ХВГ С с ВИЧ-инфекцией ведет к увеличению частоты перинатальной передачи вируса гепатита С до 16,3–40% [9, 16].

Величина уровня нуклеиновых кислот (НК) вирусов гепатита В и С в единице объема сыворотки (вирусная нагрузка) является независимым и статистически значимым фактором, ассоциированным с большей частотой вертикального инфицирования ребенка. Четко прослеживается зависимость перинатальной передачи вирусов гепатитов В и С от величины вирусной нагрузки матери [9, 15]. Реализация этого пути заражения имеет место лишь при наличии у матери в крови НК этих вирусов [9, 17].

Считается, что основным путем перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является интранатальный [9, 18, 19], возможна также трансплацентарная передача ВГВ в III триместре [20]. Установлено, что грудное вскармливание не приводит к увеличению частоты вертикальной передачи при ХВГ В и С [9, 20].

Последствием перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является формирование преимущественно первично-хронических форм вирусных гепатитов у детей первого года жизни, которые протекают с маловыраженной клинической симптоматикой [21]. У 20% детей, инфицированных ВГВ перинатально, в последующем развивается цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома во взрослом состоянии [21, 22]. При перинатальном инфицировании ВГС клинические проявления у детей отсутствуют, генотип ВГС у детей соответствует генотипу матери, отмечается, как правило, низкий уровень аланин-аминотрансферазы (АЛТ), незначительные гистологические изменения в печени [21, 23].

Перинатальная передача при ХВГ В может быть снижена путем проведения соответствующей профилактики (вакцинация новорожденных против гепатита В совместно с иммуноглобулином против гепатита В). Вакцинация в 85–95% случаев предотвращает риск инфекции и является строго обязательной для лиц с высоким риском инфицирования [24]. Однако вертикальная передача ВГВ при высокой вирусной нагрузке у матери все же происходит, несмотря на пассивно-активную иммунизацию, передача ВГВ ребенку достигает 28% [25]. Отмечено, что использование ламивудина на последнем месяце беременности приводит к снижению риска передачи инфекции более чем в 2 раза (до 12,5%) [25]. Хотя некоторые исследователи не выявляют статистически значимую разницу в перинатальном инфицировании детей на фоне применения ламивудина по сравнению с контрольной группой [15].

При ХВГ С, кроме проведения противовирусной терапии до начала беременности, других профилактических мер не предполагается [11, 24], комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферона (ИФН) и рибавирина противопоказана во время беременности. Некоторые авторы предлагают с целью предотвращения передачи инфекции во время родов у беременных женщин с ХВГ С при высоком уровне вирусной нагрузки и сопутствующей ПН проводить родоразрешение путем операции кесарева сечения [10], хотя предыдущие исследования свидетельствуют о том, что вертикальная передача не зависит от способа родоразрешения, а обусловлена только уровнем вирусной нагрузки и ко-инфекцией с ВИЧ [19].

Таким образом, до настоящего времени остается не разработанной стратегия минимизации риска передачи ВГВ и ВГС от матери новорожденному ребенку. Требуется поиск эффективных методов предотвращения перинатальной трансмиссии ВГВ и ВГС. Проблема ведения беременных с инфекционными заболеваниями заключается в сложности их этиотропного лечения. Большинство антибактериальных, противовирусных препаратов и иммуномодуляторов противопоказаны во время беременности. Существующие данные указывают, что высокие уровни материнского ИФН в течение беременности могут защищать плод от передачи инфекции, поэтому с этой целью в последние годы успешно применяют рекомбинантные ИФН [26, 27].

ИФН относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам [28]. Нарушение функционирования системы ИФН, проявляющееся глубоким угнетением интерфероногенеза, является ключевым звеном в патогенезе ХВГ [29]. В отечественной литературе имеются единичные исследования, касающиеся опыта назначения препаратов ИФН беременным женщинам с ХВГ с целью профилактики перинатального инфицирования [17, 30].

Убедительные данные, полученные при комплексном обследовании беременных, а также при морфологическом и гистохимическом исследовании последа, свидетельствуют о необходимости коррекции показателей иммунитета и интерфероногенеза при хронической ПН инфекционного генеза [31, 32, 33]. С этой целью во время беременности используется иммуноглобулинотерапия, препараты ИФН [33].

В качестве противовирусного и иммунокорригирующего препарата у беременных женщин с ХВГ В и С для профилактики вертикальной передачи инфекции нами выбран препарат Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения (Кипферон®).

Кипферон® (регистрационное удостоверение Р N000126/01 от 31.03.2006), разработанный в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского, является одним из новых отечественных иммунобиологических препаратов. Представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) — 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов G, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b не менее 500 000 МЕ. Применение ИФН в суппозиториях (вагинально или ректально), в отличие от внутримышечного введения, позволяет избежать появления гриппоподобного синдрома, выработки аутоантител на ИФН, кроме того, его действие в крови продлевается до 24 ч (при в/м введении — 12 ч) [34].

Кипферон® показан для применения при внутриутробной инфекции, инфекции урогенитального тракта у беременных — кандидоз, генитальный герпес, микоплазмоз, уреаплазмоз, хламидиоз, ЦМВ-инфекция, гонорея, гнойно-септические инфекции, бактериальный вагиноз — в разных триместрах беременности; в прегравидарном периоде у женщин с урогенитальной инфекцией для профилактики заражения плода во время родов [34, 35]. Кипферон® активно используется для терапии различных неспецифических воспалительных заболеваний женской половой сферы, в том числе во время беременности [35, 36]. Имеется опыт клинического применения препарата Кипферон® при высоком риске внутриутробного инфицирования [27], при инфекционных осложнениях у беременных, в том числе при рецидивирующем генитальном герпесе [36] и генитальном кандидозе [37, 38].

Было установлено, что сочетанное влияние компонентов препарата Кипферон® обусловливает мощные антивирусный и антимикробный эффекты, проявляющиеся как внутри клетки, так и вне ее, за счет прямого действия на возбудителей заболеваний и стимуляции механизмов местного и общего иммунитета, а также миграции активизированных клеток из слизистых вагины и кишечника. Кроме того, при поступлении иммуноглобулинов повышается местный секреторный иммунитет, усиливаются терапевтический антивирусный и антибактериальный эффекты. В результате воздействия соответствующих специфических антител повышается активность местно образуемых цитокинов [34].

Все указанные характеристики послужили основанием для выбора Кипферона® для профилактического использования у беременных женщин с ХВГ В и С с целью предотвращения вертикальной передачи инфекции. Предварительные наблюдения показали положительный антивирусный эффект Кипферона® при ХВГ В и С у беременных женщин, проявляющийся в снижении вирусной нагрузки. Дальнейшие исследования предполагают проведение оценки в динамике показателей иммунного статуса, функционального состояния плаценты, что позволит установить терапевтическую и профилактическую эффективность препарата Кипферон® у беременных женщин с ХВГ В и С.

Таким образом, актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов В и С, вовлечение в эпидемический процесс беременных женщин требуют разработки стратегии минимизации риска вертикальной передачи инфекции во время беременности и родов, поиска безопасных и эффективных средств для профилактики перинатального инфицирования вирусами гепатитов В и С.

Конкретные этапы оценки эффективности применения Кипферона® с целью предупреждения вертикальной передачи вируса гепатита В и С от матери к ребенку будут представлены в последующих публикациях.

Литература

  1. Wright T. L. Introduction to chronic hepatitis B infection // Am J Gastroenterol. 2006; 101: 1–6.
  2. WHO. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J Viral Hepat. 1999; 6: 35–47.
  3. Alter M. J. Epidemiology of hepatitis C virus infection // World J Gastroenterol. 2007; 13 (17): 2436–2441.
  4. Memon M. Hepatitis C: an epidemiological review // J Viral Hepat. 2002; 9: 84–100.
  5. Онищенко Г. Г. О состоянии заболеваемости инфекционными гепатитами в Российской Федерации и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации // Вопр. вирусол. 2001; 46 (4): 4–7.
  6. Шахгильдян И. В., Ясинский А. А., Михайлов М. И. и др. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. 2008; 5: 11–16.
  7. Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.958.00.
  8. Профилактика вирусного гепатита В. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341–08.
  9. Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 47 с.
  10. Гурская Т. Ю. Беременность и хронический HCV-гепатит: вопросы патогенеза, клиники, диагностики, состояния фето-плацентарной системы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 48 с.
  11. Игнатова Т. М. Хронический гепатит С и беременность // Клиническая гепатология. 2008; 1: 3–9.
  12. Шехтман М. М. Хронический гепатит и цирроз печени у беременных // Гинекология. 2004; 6 (3).
  13. Евтушенко И. Д., Чуйкова К. И., Радченко Л. И. и др. Особенности течения беременности на фоне хронического вирусного гепатита В и С (Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и Дитя»). М., 2007; 73.
  14. Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission // Pathol Biol (Paris). 2002; 50 (9): 568–575.
  15. Yang S., Liu M., Wang L. Effect of high viral hepatitis B virus DNA loads on vertical transmission of hepatitis B virus in late-pregnant women // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008; 43 (5): 329–331.
  16. Papaevangelou V., Pollack H., Rochford G. Increased Transmission of Vertical Hepatitis C Virus (HCV) Infection to Human Immunodeficiency Virus (HIV)–Infected Infants of HIV- and HCV-Coinfected Women // J Infect Dis. 1998; 178: 1047–1051.
  17. Алексеева Е. А., Чуйкова К. И., Ковалева Т. А., Евтушенко И. Д. Тактика ведения беременных женщин с хроническими вирусными гепатитами В и С. Тезисы (ч. 1) VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика» // Мир вирусных гепатитов. 2009; 2: 4.
  18. Фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. Л. Вирусные гепатиты у беременных. М.: Медицина, 1990; 208 с.
  19. Terrault N. F. Epidemiological Evidence for perinatal transmission of hepatitis C // Viral hepatitis. 1998, 4: 245–248.
  20. WHO. Hepatitis B and breastfeeding. Update 1996; 3.
  21. Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. М.: Новая волна, 2003; 432 с.
  22. Fiqueroa D. R., Sanchez F. L., Benavides C. E. et al. The behavior and perinatal impact of viral hepatitis in pregnancy // Rev Gastroenterol Mex. 1994; 59 (3): 246–253.
  23. Oliveira U. B. Hepatitis C Virus Perinatal Transmission // Brazilian Journal Infectious Diseases. 2007; 11 (5). Suppl. 1: 10–11.
  24. Bernard P. H. Hepatitis B and C virological tests: interpretation and practical results in women // Gynecol Obstet Fertil. 2005; 33 (6): 423–428.
  25. Van Zonneveld M., Van Nunen A. B., Niesters H. G. M. et al. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection // J Viral Hepat. 2003; 10 (4): 294–297.
  26. Сидорова И. С., Алешкин В. А., Афанасьев С. С., Матвиенко Н. А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Рос. вест. перинат. и пед. 1999; 6: 10–16.
  27. Матвиенко Н. А. Профилактика внутриутробных инфекций // Трудный пациент. 2006; 4 (9): 21–25.
  28. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 368 с.
  29. Павлова Л. Е., Макашова В. В., Токмалаев А. К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000; 1: 48–51.
  30. Кистенева Л. Б., Сускова В. С., Елец В. И. и др. Влияние виферона на частоту реализации перинатальной НС-вирусной инфекции (Материалы XIII Конгресса «Человек и лекарство»). М., 2006; 537.
  31. Пустотина О. А., Фанченко Н. Д., Бубнова Н. И. и др. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при много- и маловодий инфекционного генеза // Проблемы репродукции. 2006; 6.
  32. Сидорова И. С., Макаров И. О., Матвиенко Н. А. и др. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода // Рос. вест. перинат. и пед. 2000; 2: 5–8.
  33. Орджоникидзе Н. В., Тютюнник В. Л. Особенности ведения беременных при плацентарной недостаточности и инфекции // Гинекология. 2007; 9 (6).
  34. Сидорова И. С., Феклисова И. В. Алешкин В. А. и др. Применение препарата «Кипферон, суппозитории» в акушерско-гинекологической практике // Terra medica. 2002; 4.
  35. Афанасьев С. С., Калмыков А. А. Опыт клинического применения иммуномодулятора «Кипферон, суппозитории» при инфекционных осложнениях в период беременности // Terra medica. 2002; 2.
  36. Сидорова И.С,Афанасьев С.С,Микаелян Л.С .Влияние иммунокорригирующей терапии на течение генитальной герпетической инфекции в III триместре беременности. Рос.вестн.акуш.гинек.2003; 2
  37. Савченко Т. Н., Точиева М. Х., Протопопова Л. О. Клиническая эффективность сочетанного применения антимикотической и иммуномодулирующей терапии у женщин с невынашиванием беременности и генитальным кандидозом. Трудный пациент 2009; 7 (8–9): 21–24.
  38. Подзолкова Н. М., Плахов И. В., Коджаева М. Х. и др. Кипферон в комплексной терапии вагинального кандидоза у беременных женщин. Terra medica 2002, 3.

Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты, беременность, иммуномодулирующая терапия.


К. И. Чуйкова, доктор медицинских наук
Т. А. Ковалева, кандидат медицинских наук
И. Д. Евтушенко, доктор медицинских наук
СибГМУ, Томск


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт