Лечение диабетической полиневропатии

Высокие дозы витаминов группы В традиционно используются для лечения различных клинических форм поражения периферических нервов, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН), что основано на клинических данных о том, что дефицит витамина В1 (




Высокие дозы витаминов группы В традиционно используются для лечения различных клинических форм поражения периферических нервов, в том числе диабетической полиневропатии (ДПН), что основано на клинических данных о том, что дефицит витамина В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин) приводит к развитию поражения периферических нервов. При хроническом дефиците тиамина в пище развивается дистальная сенсорно-моторная полиневропатия, напоминающая алкогольную, и ДПН, причем прием витамина В1 может предотвращать развитие полиневропатии или приводить к значительному ее регрессу. ДПН возникает в результате сочетанного поражения тонких и толстых нервных волокон периферических нервов и характеризуется неуклонной гибелью нервных волокон. Клинически ДПН проявляется типичными неприятными ощущениями (позитивная невропатическая симптоматика — стреляющая боль, жжение, парестезии, онемение) и неврологическим дефицитом (негативная невропатическая симптоматика — снижение чувствительности всех модальностей, сухожильных рефлексов, слабость мышц). ДПН развивается преимущественно в ногах, сенсорные нарушения всегда преобладают над двигательными, и процесс протекает симметрично [12]. В связи с такой клинической картиной точное название ДПН — дистальная симметричная сенсорно-моторная ДПН. Различные шкалы, позволяющие количественно тестировать позитивную и негативную невропатическую симптоматику, широко используются для оценки эффективности лечения ДПН.

Основным пусковым механизмом возникновения ДПН является гипергликемия, вызванная сахарным диабетом (СД). Увеличение содержания глюкозы приводит к значительному повышению уровня свободных радикалов в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток — оксидативному стрессу. Оксидативный стресс возникает на фоне недостаточной эффективности антиоксидантной системы больных СД, что имеет генетическую основу [30]. В 2005 году американский ученый Майкл Браунли в знаменитой «Бентингской лекции» изложил основные положения о биохимических и молекулярных основах развития ДПН, которые в настоящее время разделяют большинство исследователей проблемы ДПН. Оксидативный стресс вызывает повреждение митохондриальной ДНК, в ответ на повреждение ДНК активизируются специальные регенеративные полимеразы (PARP), что приводит к блокаде обмена глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена [11]. Накопление промежуточных продуктов обмена глюкозы вызывает образование большого количества AGEs (Advanced glicated end products — конечных продуктов избыточного гликирования), что формирует патологию эндотелиальных и нервных клеток с нарушением состояния стенок микроциркуляторных сосудов и развитием патологии периферических нервов. Показана большая роль в развитии ДПН изменения состояния рецепторов к AGEs (RAGEs) уже на стадии нарушения толерантности к глюкозе, что вызывает активацию ядерного фактора (NF — nuclear factor) — NF-kB и значительно ухудшает эндоневральный кровоток [36].

Интенсивная инсулинотерапия может уменьшить риск развития ДПН, но не в состоянии полностью предотвратить ее возникновение или привести к серьезному регрессу ДПН. В исследовании EURODIAB IDDM complications показано, что даже при идеальном контроле СД (гликогемоглобин HbA1c менее 7%) все равно развивается ДПН [37], возможно, из-за феномена «гипергликемической (метаболической) памяти» [11]. Достижение целевых цифр гликемии является первым и очень важным этапом лечения ДПН, но одновременно необходимо проведение патогенетического лечения с целью коррекции основных метаболических и сосудистых нарушений, лежащих в основе ДПН. Чем раньше начато патогенетическое лечение ДПН, тем больше шансов замедлить гибель нервных волокон периферических нервов.

Основными патогенетическими лекарственными препаратами для лечения ДПН являются метаболические антиоксидантные средства (Тиогамма) и препараты витаминов группы B (Мильгамма, Мильгамма композитум). Показано, что уменьшение оксидативного стресса с помощью препаратов тиоктовой кислоты (Тиогамма) приводит к уменьшению клинических и электрофизиологических проявлений ДПН [3, 33].

Препараты комплекса витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) не менее широко, чем антиоксиданты (Тиогамма), используются для лечения ДПН. В состав препарата Мильгамма входит идеально сбалансированная комбинация из 100 мг тиамина хлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина. Препарат Мильгамма композитум содержит уникальное липофильное вещество бенфотиамин (100 мг) в сочетании со 100 мг пиридоксина гидрохлорида.

Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных окончаний, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, в том числе аксоплазматического тока. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в нервах, а кобаламин влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. Уменьшение уровня тиамина в клетках крови больных СД продемонстрировано в нескольких исследованиях. Определение содержания пиридоксина в плазме крови больных СД в одних случаях выявляло его снижение, но в других — не обнаруживало достоверного его уменьшения [20, 21]. В контролируемых клинических исследованиях не отмечено существенного эффекта пиридоксина при лечении ДПН [22]. В отношении содержания витамина В12 в тканях установлено, что наблюдается снижение уровня витамина В12 в тканях крыс со стрептозотоциновым СД и улучшение показателей электромиографии (ЭМГ) функции периферических нервов после лечения метилкобаламином [8]. В исследовании Tanaka N. и соавт. обнаружено снижение содержания кобаламина в нервах у больных СД [31]. Препараты комплекса витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) способны улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при СД и диабетической полиневропатии как в результате замещения возможного дефицита этих витаминов, так и за счет активного воздействия на состояние нервных волокон.

Важным условием применения витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) для лечения ДПН является подтверждение их патогенетического действия на метаболические нарушения в клеточных структурах при гипергликемии. Первое серьезное научное обоснование действия на патогенетические механизмы формирования ДПН получено для витамина В1. В 1996 году показано, что тиамин способен ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека [10]. В 2001 году выявлено действие тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом [28]. Гипотеза о коррекции тиамином гипергликемических нарушений за счет активации фермента транскетолазы подтверждена в работе Hammes H. P. и соавт., опубликованной в 2003 году [16]. В экспериментальном исследовании большая группа немецких и американских ученых подтвердила способность тиамина активировать транскетолазу, уменьшать содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы, переводя их в пентозно-эритрозный шунт, и предотвращать сосудистое поражение сетчатки. В исследовании не получено данных о том, что тиамин снижает продукцию внутриклеточного супероксида. Таким образом, основной эффект тиамина связан именно с активацией фермента транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. Несмотря на то, что не отмечено достоверного снижения активности транскетолазы при СД по сравнению с нормой, назначение тиамина привело к активации данного фермента в 2,5 раза. Самым важным при применении тиамина является уменьшение активности основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки — образование AGEs, увеличение активности протеинкиназы С и активацию транскрипции NFkB. В результате действия тиамина наряду с уменьшением метаболических нарушений в исследовании отмечено морфологически подтвержденное предотвращение структурных изменений сетчатки. Не являясь прямым антиоксидантом, тиамин тем не менее способен уменьшать оксидативный стресс. Снижение уровня содержания в тканях AGEs, которые являются одними из основных источников свободных радикалов, приводит к уменьшению выраженности оксидативного стресса. Назначение тиамина уменьшало перикисное окисление липидов, выраженность оксидативного стресса, содержание продуктов неферментативного гликирования и эндотелиальную дисфункцию [27]. В экспериментальной работе на крысах со стрептозотоциновым диабетом продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелий-зависимую вазодилятацию и ингибировать апоптоз [14]. Показано, что тиамин уменьшает постпрандиальную гипергликемию, что, возможно, связано с его способностью поддерживать в крови больных СД физиологическое содержание адипонектина, влияющего на чувствительность тканей к инсулину [26]. Экспериментальные работы показывают, что активация транскетолазы приводит не только к уменьшению оксидативного стресса, но и к снижению активности полиолового пути обмена глюкозы, что позволяет предположить более масштабное действие тиамина на метаболические нарушения в клеточных структурах [7].

Основной идеей, которая реализуется при лечении ДПН, является использование витаминов группы В в больших дозах, превышающих физиологические потребности организма, причем это относится как к инъекционным, так и таблетированным лекарственным формам. Начинают лечение ДПН с парентерального введения в виде курса из 10 инъекций препарата Мильгамма (1 ампула содержит: 100 мг тиамина гидрохлорида, 100 мг пиридоксина гидрохлорида и 1000 мкг цианокобаламина) с целью быстрого достижения эффекта и купирования боли. Препарат Мильгамма оказывает сочетанное патогенетическое воздействие за счет тиамина и дополнительное неспецифическое положительное воздействие (пиридоксин, цианокобаламин) на функциональное состояние периферического нерва. В недавних исследованиях (Данилов А. Б., 2007; Левин О. С., 2008) отмечено купирование болевого синдрома уже со второго дня терапии Мильгаммой для инъекций. Наличие в составе препарата Мильгамма местного анестетика лидокаина и небольшой объем ампул (2 мл) делают инъекции практически безболезненными, что является еще одним аргументом в пользу этого комбинированного препарата.

Для пролонгирования лечебного эффекта и профилактических курсов терапии ДПН используются формы для пероральной терапии. Каждое драже препарата Мильгамма композитум содержит 100 мг уникального липофильного вещества бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Лекарственная форма препарата — драже — обеспечивает стабильность состава и отсутствие взаимодействия компонентов. Рекомендуется курсовой прием по 3 драже в день в течение 2–3 месяцев. Бенфотиамин при пероральном приеме обладает практически 100% биодоступностью, устойчивостью к воздействию тиаминаз кишечника и длительным периодом полувыведения, что позволяет достичь пролонгации лечебного эффекта.

Впервые группа аллитиаминов (к которой относится бенфотиамин) была синтезирована в Японии для предотвращения пандемии болезни бери-бери. Бенфотиамин (S-бензоилтиамин О-монофосфат) среди всех аллитиаминов обладает наибольшей биодоступностью и наименьшей токсичностью [15]. В эксперименте показано, что имеется специфичность проникновения различных видов аллитиаминов в клеточные структуры организма: так, в клетки головного мозга лучше проникают сульбутиамин и фурсултиамин, а бенфотиамин лучше проникает в периферические ткани, в том числе в периферические нервы [32]. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимых тиаминов показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительно сохраняется в организме [9, 25]. Кроме того, установлено, что бенфотиамин увеличивает активность фермента транскетолазы на 400%. Физиологически активным метаболитом бенфотиамина является тиаминдифосфат, который образуется внутри клетки после ряда превращений исходного соединения. Возможность бенфотиамина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приеме бенфотиамина. Это является объяснением того, почему прием бенфотиамина способен предотвращать развитие поздних осложнений СД, например нефропатии и эндотелиальной дисфункции [6, 23].

Клиническое применение бенфотиамина в лечении ДПН продолжает широко изучаться. Начало было положено в 1989 году, когда впервые провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности бенфотиамина в комбинации с витаминами В6 и В12 при ДПН у 20 больных СД [19]. Терапия в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению боли, парестезий и улучшению вибрационной чувствительности. В другом контролируемом исследовании у 40 больных СД с ДПН наблюдали достоверное по сравнению с плацебо уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) при 3-недельном лечении бенфотиамином [17].

Эффект более длительного применения бенфотиамина изучен в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании. 24 больным в течение 14 дней в стационаре, а затем еще 10 недель амбулаторно назначался препарат, содержащий бенфотиамин [29]. Отмечено, что у пациентов, получавших бенфотиамин, достоверно увеличивалась скорость распространения возбуждения по малоберцовому нерву (р = 0,006), причем этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев. Эффективность комбинации бенфотиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) была исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат Мильгамма композитум по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель [2]. После курса лечения достоверно снизилась выраженность всех тестируемых позитивных невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), а также улучшилась вибрационная чувствительность. Авторы особо отметили улучшение автономной иннервации, что проявлялось достоверным уменьшением тахикардии, увеличением вариабельности сердечного ритма по результатам исследования R-R-интервалов в покое, при ортостатической и Вальсаловой пробах, уменьшением латенции и увеличением амплитуды вызванного кожного симпатического ответа. Клинически наиболее существенным было уменьшение количества липотимических (предобморочных) состояний на фоне лечения бенфотиамином. Достоверное улучшение функции соматических и автономных нервов отмечалось, начиная с 3-й недели лечения.

В исследовании эффективности различных доз бенфотиамина и других витаминов группы В, при болевой ДПН выявлено, что уменьшение боли, снижение болевого порога и улучшение вибрационной чувствительности наступает уже через 3 недели лечения (р < 0,01) и наиболее эффективна доза 320 мг бенфотиамина, которая достигается при приеме 3 драже Мильгаммы композитум в сутки [34].

В плацебо-контролируемом исследовании Маркиной О. А. эффективность различных форм витаминов группы В изучена у 70 больных СД с ДПН [1, 5]. В течение 6 недель одна группа (40 пациентов) получала препарат Мильгамма композитум, вторая группа (15 больных) — водорастворимые витамины В1 и В6 (по 100 мг каждого) в/м и третья группа (15 больных) — плацебо. У всех больных отмечалось уменьшение интенсивности позитивной невропатической симптоматики (стреляющие боли, жжение, онемение, парестезии), оцениваемой по шкале TSS (Total Symptom Score) [4]. Анализ динамики суммы баллов по шкале TSS показал, что она достоверно существенней уменьшалась в группе больных, получавших Мильгамму композитум, по сравнению с группой плацебо. Негативная невропатическая симптоматика (снижение чувствительности всех модальностей, коленных и ахилловых рефлексов на ногах), оцениваемая в баллах по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score), не изменилась через 6 недель в группе плацебо и достоверно уменьшилась в группе больных, получавших препарат Мильгамма композитум, по сравнению с группой, получавшей водорастворимые витамины группы В. По данным ЭМГ, лишь в группе, принимавшей Мильгамму композитум, отмечено достоверное улучшение функции соматических нервов: двигательного (малоберцовый) и чувствительного (икроножный). И только в этой же группе выявлено достоверное улучшение функции автономных нервов по данным изучения вариабельности сердечного ритма. Важным достоинством данной работы было сопоставление клинических и электрофизиологических данных с концентрацией тиамина в плазме крови и гемолизате. На фоне парентерального введения происходило более быстрое повышение концентрации тиамина в плазме и гемолизате, однако с 14-го дня лечения концентрация тиамина в плазме на фоне приема Мильгаммы композитум достоверно (p < 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин внутримышечно, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате уровень тиамина при приеме драже Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем при его внутримышечном введении, на 3-й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6-й неделе лечения (p < 0,002).

В исследовании BEDIP (Benfotiamine in the treatment of Diabetic Polineuropathy) 20 больных СД с ДПН получали бенфотиамин в дозе 400 мг и 20 больных получали плацебо в течение 3 недель. На фоне приема бенфотиамина значительно уменьшались клинические проявления полиневропатии, в первую очередь боль, но не отмечено улучшения вибрационной чувствительности, что, вероятно, связано с недостаточно длительным приемом препарата [18].

В 2008 году опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы BENDIP (Benfotiamine in Diabetic Polineuropathy), в котором одна группа пациентов с ДПН получала 300 мг бенфотиамина в день (55 больных), другая — 600 мг бенфотиамина (57 больных) и третья группа получала плацебо (53 больных) [35]. Различий между группами по демографическим показателям и выраженности невропатических нарушений не было. Основная оценка эффективности препарата проводилась по шкале NSS (Neuropathy Symptom Score — Счет симптомов невропатии). Наиболее значимое уменьшение симптомов полиневропатии на 6 неделе по сравнению с фоновым уровнем наблюдалось в группе больных, получавших 600 мг бенфотиамина, причем между этой группой и группой плацебо выявлено достоверное различие (p < 0,033). В отношении вторичного показателя эффективности, шкалы TSS, наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли.

C точки зрения профилактического лечения показан длительный прием бенфотиамина в дозе 300 мг в день в течение 6–12 месяцев. Майкл Браунли, сам страдающий СД 1-го типа, писал о том, что он принимает бенфотиамин в этой дозе практически постоянно. Интересно с точки зрения выбора суточной дозы бенфотиамина исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типов (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы бенфотиамина 300 мг/сутки оказалась выше, чем при использовании дозы 150 мг/сутки [24]. Практическое отсутствие у бенфотиамина побочных явлений позволяет применять его длительно с целью постоянного поддержания активности фермента транскетолазы.

В связи с тем, что бенфотиамин не обладает выраженным антиоксидантным эффектом, а одним из основных механизмов формирования ДПН является оксидантный стресс, нарушающий гексозаминовый путь утилизации глюкозы, для лечения ДПН возможно одновременное использование бенфотиамина и одного из антиоксидантов. Эта позиция нуждается в серьезной клинической проверке, но в эксперименте подтверждена высокая эффективность одновременного назначения альфа-липоевой кислоты и бенфотиамина [38]. Анализ клинических исследований эффективности при лечении ДПН позволяет рассмотреть вопрос о перспективах дальнейшего изучения возможностей его применения у больных СД. Проводимые в настоящее время экспериментальные и клинические исследования в основном направлены на изучение эффективности бенфотиамина при поздних осложнениях СД, например при ретинопатии и нефропатии. Вместе с тем имеется настоятельная необходимость дополнительного изучения эффективности бенфотиамина при ДПН с использованием различных доз лекарственного вещества.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


И. А. Строков *, кандидат медицинских наук, доцент
К. И. Строков **
Ж. С. Албекова *

* ММА им. И. М. Сеченова, ** РМАПО, Москва

Купить номер с этой статьей в pdf

Все новости и обзоры - в нашем канале на «Яндекс.Дзене». Подписывайтесь

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:

  • 14
    Ноя
    «Manage Pain» (Управляй Болью!) дата окончания: 16 Ноября 2019 Место проведения: «Radisson Collection, Москва» (г. Москва, Кутузовский пр., 2/1, стр. 6)
  • 20
    Ноя
    XIV Национальный конгресс терапевтов дата окончания: 22 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, Крокус Экспо
  • 22
    Ноя
    АДАИР дата окончания: 23 Ноября 2019 Место проведения: г. Москва, пл. Европы 2,  отель «Radisson Slavyanskaya»
  • 10
    Дек
    II Global Genetic Forum 2019 дата окончания: 12 Декабря 2019 Место проведения: Инновационный Центр «Сколково» (Москва)