Постменопаузальный остеопороз

Остеопороз (ОП) развивается постепенно и клинически нередко выявляется уже после переломов, что послужило основанием называть его «скрытой эпидемией». По мнению экспертов ВОЗ, ОП сегодня — одно из наиболее распространенных заболеваний: в Европе, США и Японии ОП страдают 75 млн человек, причем из всех пациентов с ОП — 80% составляют женщины [1]. Считается, что у одной из трех женщин в возрасте старше 50 лет имеется ОП. В московской популяции частота ОП по данным эпидемиологического исследования среди пациенток в возрасте 50 лет и старше составила 33,8%. Следует отметить, что частота ОП повышается с возрастом, поэтому наблюдаемое в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни в развитых странах и связанный с ним быстрый рост числа пожилых людей, особенно женщин, ведут к нарастанию частоты этого заболевания. С позиции прогноза состояния пациентов и перспектив общественного здоровья переломы бедренных костей вследствие ОП являются наиболее тяжелыми. Относительный риск смерти после таких переломов в 6 раз выше, чем в общей популяции соответствующего возраста. Половина пациентов, выживших после перелома бедра, никогда не выходят из дома, а около 30% нуждаются в посторонней помощи постоянно. Оценка мировой тенденции показала, что только за счет старения популяции земного шара частота переломов, например шейки бедра, в период с 2005 по 2050 гг. должна увеличиться в два раза [2]. В свете такого катастрофического увеличения частоты переломов совершенно очевидна необходимость масштабных профилактических мероприятий как основного средства, которое может противостоять этой тенденции и несколько замедлить рост заболеваемости ОП.

В настоящее время выделяют два основных типа ОП — первичный и вторичный. Первичный ОП является наиболее распространенным: отношение его частоты к частоте всех форм вторичного ОП достигает 4:1. Вторичный ОП можно разделить на две большие группы: ОП, обусловленный основным заболеванием, например, ревматоидным артритом, и ОП, возникший в результате проводимого лечения (ятрогенный). В первом случае необходимо установить основное заболевание, симптомом которого является ОП, во втором — должна быть проанализирована терапия, которая, возможно, привела к развитию ОП.

К первичному ОП относят возрастозависимые потери костной массы и остеопатии неясной этиологии: ювенильный (ОП детей и подростков), идиопатический (ОП взрослых молодого и среднего возраста). Однако наиболее часто встречается первичный ОП, который подразделяется на постменопаузальный и сенильный. Постменопаузальный ОП связан с ускоренной потерей костной массы у женщин после прекращения менструаций, причина его развития — дефицит эстрогенов. Наиболее выраженные изменения на фоне дефицита эстрогенов происходят в трабекулярной кости. Активация костного обмена на тканевом уровне характеризуется увеличением количества активированных единиц костного ремоделирования, наряду с увеличением резорбции возрастает и формирование костной ткани, однако оно не может полностью компенсировать резорбцию, вследствие чего увеличивается нестабильность костной трабекулярной архитектоники, что приводит к повышенному риску развития переломов трабекулярных костей.

Сенильный ОП характеризуется пропорциональными потерями трабекулярной и кортикальной кости. Основными причинами развития сенильного ОП у лиц обоего пола являются снижение потребления кальция, нарушение его всасывания в кишечнике и дефицит витамина D, что может приводить к вторичному гиперпаратиреозу и вследствие этого ускорению костного ремоделирования. Одним из факторов, влияющих на развитие сенильного ОП, считают снижение физической активности в пожилом возрасте. Необходимо подчеркнуть, что в процессе старения организма взаимодействие гормонов с факторами роста и другими цитокинами, влияющими на процесс остеобластогенеза, подвергается существенным изменениям, а активность многих локальных факторов снижается. Гистоморфометрические исследования показали значительное уменьшение количества остеобластов у данных больных, а также замедление процессов ремоделирования (снижение остеобластогенеза и остеокластогенеза, уменьшение продолжительности жизни остеоцитов).

Низкая минеральная плотность костной ткани (МПК) не ассоциируется с конкретными клиническими проявлениями, и, как было сказано выше, основным клиническим симптомом ОП являются переломы костей, развившиеся при минимальной травме, из которых наиболее типичны переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела предплечья и проксимального отдела бедренной кости. Переломы позвонков могут проявляться снижением роста, увеличением грудного кифоза, уменьшением расстояния между реберными дугами и гребнями подвздошных костей, появлением расстояния между затылком и стеной при измерении роста. Боль в спине при переломах позвонков не имеет специфических особенностей, так как она может быть и острой (например, при компрессионном переломе), и хронической (при постепенном оседании тел позвонков под тяжестью собственного тела). Переломы позвонков в сочетании с болью ограничивают способность больных к повседневной жизни (одеванию, уборке, приготовлению пищи, мытью посуды), из-за усиления кифоза теряется ортостатическая стабильность, что может повышать риск падений.

Диагностика заболевания ОП сосредоточена вокруг двух параметров, характеризующих прочность кости: МПК и качество кости. При этом необходимо отметить, что какие-либо клинико-инструментальные методы оценки качества костной ткани, помимо МПК, в настоящее время отсутствуют, поэтому в клинической практике для диагностики ОП используют определение костной массы, эквивалентом которой является МПК, измеренная с помощью рентгеновской денситометрии (ДМ).

Общеизвестно, что на основании ДМ-обследования в соответствии с критериями ВОЗ женщине устанавливается диагноз и в последующем даются рекомендации. При выявлении нормальных показателей МПК — Т-критерий более -1 стандартного отклонения — пациентке объясняют важность достаточного потребления кальция с пищей, адекватных физических нагрузок и негативного влияния курения и злоупотребления алкоголем. Если Т-критерий находится в пределах от -1 до -2 стандартных отклонений ниже среднего показателя здорового молодого взрослого, то указывается необходимость добавления к профилактическим мероприятиям препаратов кальция и витамина D, а в случае Т-критерия ниже -2,5 стандартного отклонения необходимо назначать антирезорбтивную терапию.

Следует отметить, однако, что не всегда нормальная МПК, измеренная с помощью ДМ, является гарантией того, что у пациентки не случится перелом, поэтому, по мнению ряда экспертов, обследовать с помощью ДМ всех женщин в постменопаузальном периоде нецелесообразно. На сегодняшний день хорошо изучены факторы риска (ФР) ОП и их легко определить у каждой женщины. К этим ФР относят низкую массу тела; предшествующие переломы, возникшие при минимальной травме; переломы бедра у родителей; курение в настоящее время; длительное использование глюкокортикоидов внутрь; ежедневное употребление алкоголя в количестве трех и более стаканов пива по 285 мл или трех и более бокалов вина по 120 мл; ревматоидный артрит и другие причины, вызывающие вторичный ОП [3]. В связи с этим в основу выявления больных, которым показана терапия, положена стратегия поиска отдельных случаев, заключающаяся в установлении лиц с высоким риском переломов на основе оценки ФР, и приоритетным направлением в диагностике является не факт наличия ОП, а оценка риска развития перелома [3].

Согласно рекомендациям Международного фонда по остеопорозу и ВОЗ, риск перелома, связанного с хрупкостью костей, должен выражаться в виде краткосрочного абсолютного риска, т. е. вероятности события за 10-летний период времени. Период в 10 лет выбран потому, что он покрывает предполагаемую длительность лечения и включает развитие благоприятных эффектов, продолжающихся после прекращения терапии.

Алгоритм выявления отдельных случаев высокого риска переломов разработан в Великобритании экспертной группой специалистов под руководством J. Kanis с учетом взаимодействия клинических ФР переломов, возраста и наличия или отсутствия данных об МПК. Используя компьютерную программу FRAXTM tool (http://www.shef.ac.uk/FRAX), можно рассчитать 10-летнюю вероятность перелома шейки бедра и других типичных переломов, связанных с ОП (позвонков, лучевой и плечевой костей) у лиц в возрасте от 40 до 90 лет [4].

В этой связи новые подходы в диагностике ОП, основанные на определении абсолютного риска переломов, выражающегося в вероятности развития перелома в течение последующих 10 лет жизни, позволяют начинать лечение у пациентов с предшествующими переломами при минимальной травме и у пациентов в возрасте 65 лет и старше с наличием других ФР без учета МПК. У пациентов моложе 65 лет терапевтическая тактика определяется на основании сочетания ФР и результатов денситометрии.

Лечение ОП включает в себя как немедикаментозные способы терапии (отказ от вредных привычек, занятия физкультурой, профилактика падений), так и фармакологическое вмешательство. Основной целью терапевтического вмешательства при постменопаузальном ОП является нормализация процесса костного ремоделирования, которая приводит к стабилизации или увеличению МПК, улучшению качества кости и снижению частоты переломов с соответствующим сокращением необходимых затрат со стороны пациентов и органов здравоохранения.

Патогенетическая терапия ОП включает препараты, замедляющие костную резорбцию: бисфосфонаты (БФ), кальцитонины, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены, а также средства, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон), и медикаменты многопланового действия (витамин D и его активные метаболиты), двойного действия — повышение костеобразования и снижение костного разрушения (стронция ранелат).

Препаратами первой линии в лечении ОП являются БФ. Они подавляют повышенную в постменопаузе костную резорбцию путем физико-химического связывания с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и прямого действия на остеокласты, приводящего к нарушению их метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза, что способствует сдвигу баланса в сторону костеобразования. Среди БФ для лечения постменопаузального ОП в клинической практике используется ибандроновая кислота (Бонвива) — препарат, который при приеме 1 таблетки в дозе 150 мг 1 раз в месяц или в дозе 3 мг в/в 1 раз в 3 месяца ведет к нормализации костного обмена и увеличению МПК, снижению риска переломов. Оценка эффективности и переносимости ежедневного перорального приема Бонвивы, включая режимы с удлинением интервалов между дозами, и в/в применения при постменопаузальном ОП проводилась в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ).

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом (73 центра) клиническом исследовании (BONE) с участием 2946 женщин в постменопаузе, имевших от одного до четырех переломов позвонков и МПК поясничного отдела позвоночника менее -2,0 SD по Т-критерию, была показана эффективность ежедневного приема ибандроната 2,5 мг и интермиттирующего приема 20 мг через день в течение первых 24 дней каждые 3 месяца в отношении снижения риска переломов позвонков через 3 года лечения на 62% и 50% соответственно (р < 0,001 в сравнении с плацебо) на фоне приема 500 мг кальция/сут и 400 МЕ/сут витамина D. Данные ретроспективного анализа продемонстрировали, что ежедневный прием снижал риск внепозвоночных переломов на 69% (p = 0,012) в группе высокого риска (с МПК шейки бедра < -3,0 SD по Т-критерию). Кроме того, показана хорошая переносимость перорального ибандроната [5]. Изучение биопсийного материала подвздошной кости, проведенное в рамках исследования BONE, показало отсутствие негативного влияния препарата на минерализацию костной ткани [6].

Для оптимизации приверженности пациентов лечению были проведены два РКИ по использованию более удобного режима приема ибандроната в режиме 1 раз в месяц. В ходе пилотного многоцентрового (5 центров) двойного слепого плацебо-контролированного РКИ MOPS (Monthly Oral Pilot Study) исследовался эффект различных доз (50 мг, 100 мг и 150 мг) ибандроната при приеме один раз в месяц на показатели костной резорбции у 144 здоровых женщин в постменопаузе. В указанных дозах препарат эффективно подавлял костную резорбцию, что было подтверждено, в частности, достоверным и значимым снижением уровней маркеров костного обмена (CTX сыворотки крови и СTX мочи), при этом в группах, получавших 100 мг и 150 мг, сывороточный CTX снизился на 40,7% и 56,7%, а CTX мочи — на 34,6% и 54,1% соответственно (p < 0,001 по сравнению с плацебо) [7]. По причине небольшого числа участниц исследования и отсутствия приема ими препаратов кальция и витамина D возникла необходимость в дальнейшей оценке перорального приема ибандроната 1 раз в месяц, в связи с чем было инициировано исследование MOBILE (the Monthly Oral iBandronate in Ladies).

MOBILE представляло собой многоцентровое (65 центров, 1609 пациенток), двойное слепое, параллельногрупповое РКИ III фазы, которое проводилось с целью сравнения эквивалентности по эффективности и безопасности перорального приема ибандроната один раз в месяц и ежедневного приема 2,5 мг препарата. Через 1 год средние показатели МПК в поясничном отделе увеличились на 4,3% при пероральном приеме препарата 50 мг 2 дня подряд один раз в месяц, на 4,1% — при приеме 100 мг 1 раз/мес, на 4,9% в режиме приема — 150 мг 1 раз/мес и на 3,9% — при приеме 2,5 мг ежедневно [8, 9]. Дисперсионный анализ ANOVA позволил доказать достоверно более высокую эффективность режима приема 150 мг один раз в месяц по сравнению с ежедневным приемом препарата. Достоверное повышение МПК позвоночника, отмечавшееся через 1 год при всех режимах приема ибандроната один раз в месяц, было подтверждено и через два года исследования: на 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме 50/50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно и на 5,0% при ежедневном приеме 2,5 мг. Кроме того, отмечалось увеличение показателей МПК в проксимальном отделе бедра во всех группах лечения через 1 год терапии. Через 2 года прирост МПК на дозе 150 мг ежемесячно был достоверно выше, чем при ежедневном приеме 2,5 мг (р < 0,05) [10]. При всех режимах приема один раз в месяц были получены результаты не хуже, чем при ежедневном приеме; однако статистический анализ продемонстрировал преимущество дозы 150 мг, принимаемой один раз в месяц.

Результаты исследований последовательно подтверждали, что пероральный прием не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов и обладал профилем безопасности, эквивалентным таковому при приеме плацебо [11, 12]. По данным двух РКИ прием ибандроната ежедневно и по интермиттирующей схеме у пожилых людей не приводил к увеличению риска развития нежелательных явлений и не влиял на кальцификацию аорты [13, 14]. Относительно большие дозы, которые были необходимы для приема препарата один раз в месяц, не оказывали существенного влияния на суммарную переносимость ибандроната.

В 48-недельном многоцентровом, открытом, параллельногрупповом РКИ оценивалась эффективность перорального ибандроната (2,5 мг/сут) в зависимости от продолжительности интервала между приемом препарата и завтраком (30 или 60 минут). При 30-минутном интервале наблюдались меньший прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра по сравнению с исходными показателями, а также менее выраженное снижение маркеров костного обмена, чем при 60-минутном интервале [15].

Проведенное 12-месячное, многоцентровое (65 центров) двойное слепое, двойное маскированное, параллельногрупповое РКИ (MOTION) показало сопоставимость результатов динамики МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра при еженедельном приеме 70 мг алендроната и ежемесячном приеме 150 мг ибандроната через год терапии. Так, повышение МПК позвоночника составило 5,1% и 5,78%, а в общем показателе бедра 2,94% и 3,03% для ибандроната и алендроната соответственно. Таким образом, более редкий прием ибандроната не повлиял на эффективность антирезорбтивного лечения [16].

Возможность использования ибандроната для лечения постменопаузального ОП в виде внутривенных инъекций было исследовано в нескольких программах. Последней из них являлось 2-летнее исследование DIVA, которое продемонстрировало сопоставимость влияния ибандроната на МПК и костные маркеры при различных способах введения — внутривенном по 2 мг каждые 2 месяца или по 3 мг каждые 3 месяца в сравнении с ежедневным приемом 2,5 мг внутрь [17]. Важно отметить, что годовая кумулятивная доза (ГКД) при внутривенном введении составляла 12 мг в год, а при пероральном приеме — примерно 5,5 мг/год, что связано с низкой абсорбцией препарата в желудочно-кишечном тракте, которая составляет около 0,6% от принятой дозы внутрь. Все пациенты дополнительно принимали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D. Через 2 года лечения в группе, получавшей 3 мг ибандроната внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,3% по сравнению с 4,8% при ежедневном приеме 2,5 мг (р < 0,05). Обе внутривенные дозы препарата показали больший прирост МПК по сравнению с исходными данными, в том числе в области проксимального отдела бедра по сравнению с ежедневным приемом.

Переносимость внутривенного ибандроната была сопоставима с таковой при ежедневном пероральном приеме, при этом нежелательные явления, связанные с приемом исследуемого препарата, встречались с одинаковой частотой — 39,0% и 33,3% соответственно. Следует отметить, что при внутривенном введении чаще встречался гриппоподобный синдром (4,9%). Он в основном был связан с первым введением препарата, возникал в течение первых суток после внутривенной инъекции, имел слабую или среднюю степень интенсивности и разрешался самостоятельно или после приема жаропонижающих препаратов через 1–2 дня без каких-либо серьезных последствий для пациентки. Нежелательные явления, связанные с поражением почек, встречались редко (в каждой группе менее чем у 3% женщин), а снижение клиренса креатинина было примерно одинаковым у пациенток всех трех групп (14–17%).

Влияние различных доз и режимов введения ибандроната на риск переломов в описанных выше исследованиях специально не изучалось. Во всех исследованиях фиксировались клинические переломы с рентгенологическим подтверждением в качестве нежелательного явления. По этой причине были проведены два метаанализа исследований для оценки влияния ибандроната на частоту внепозвоночных переломов, определившие зависимость эффекта от годовой кумулятивной дозы препарата. В метаанализе Cranney A. с соавт. прием высоких доз ибандроната (150 мг 1 раз в месяц в течение 2 лет и внутривенное введение 3 мг каждые 3 мес) уменьшали риск внепозвоночных переломов на 38% по сравнению с ежедневным приемом 2,5 мг [18]. Эффективность высоких доз была подтверждена в опубликованном в 2008 г. метаанализе Harris S. T. с соавт., который показал, что применение этих режимов в течение двух лет по сравнению с плацебо значимо снижало риск шести основных переломов (ключицы, плечевой кости, костей предплечья, таза, бедра и голени) на 34,4% (p = 0,032), всех внепозвоночных переломов на 29,9% (p = 0,041) и клинических переломов на 28,8% (p = 0,010). При приеме высоких доз ибандроната по сравнению с плацебо удлинялось время до возникновения шести основных переломов (p = 0,031), всех внепозвоночных переломов (p = 0,025) и клинических переломов (p = 0,002) [19].

В повседневной клинической практике терапевтические преимущества пероральной терапии бисфосфонатами зачастую нивелируются тем, что больной не выполняет назначений врача и не принимает предписанные медикаментозные препараты. В то же время строгое соблюдение назначений врача — основной фактор, определяющий эффективность проводимого лечения. Терапия хронических заболеваний, к которым относится и постменопаузальный ОП, характеризуется низким уровнем выполнений назначений врача. Следовательно, более редкое дозирование препарата внутрь, позволяющее уменьшить раздражающее действие бисфосфонатов на слизистую оболочку пищевода и способствующее снижению частоты развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, обеспечивает большее удобство при проведении длительной терапии. Кроме того, при наличии противопоказаний для приема бисфосфонатов внутрь, а также невозможности в течение часа находиться в вертикальном положении или в случае приема большого количества таблетированных средств для лечения коморбидных состояний у больных с постменопаузальным ОП появилась возможность длительно получать антирезорбтивную терапию путем внутривенного введения препарата с доказанным эффектом по снижению риска переломов.

Литература

1. National Osteoporosis Foundation 2004. Disease statistics.
2. Cauley J. A., Thompson D. E., Ensrud K. C. et al. Risk of mortality following clinical fractures // Osteoporosis Int., 2000; 11: 556–561.
3. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика, лечение», под редакцией Л. И. Беневоленской, О. М. Лесняк. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 74–75.
4. Kanis J. A., Johnell O., Oden A., Johanson H. and McCloskey E. FRAXTM and the assessment of fracture probability in men and women from the UK // Osteoporosis Int. 2008, April; 19 (4): 385–397.
5. Chesnut C. H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner Res. 2004, Aug; 19 (8): 1241–1249.
6. Recker R. R., Weinstein R. S., Chesnut C. H. 3 rd et al. Histomorphometric evaluation of daily and intermittent oral ibandronate in women with postmenopausal osteoporosis: results from the BONE study // Osteoporos Int. 2004, Mar; 15 (3): 231–237.
7. Reginster J. Y., Wilson K. M., Dumont E., Bonvoisin B., Barrett J. Monthly oral ibandronate is well tolerated and efficacious in postmenopausal women: results from the monthly oral pilot study // J Clin Endocrinol Metab. 2005, Sep; 90 (9): 5018–5024.
8. Miller P. D., McClung M. R., Macovei L. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study // J Bone Miner Res. 2005, Aug; 20 (8): 1315–1322.
9. Reginster J. Y., Addami S., Lakatos P. et al Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study // Ann Rheum Dis. 2006, May; 65 (5): 654–661.
10. Ettinger M. P., Felsenberg D., Harris S. T. et al. Safety and tolerability of oral daily and intermittent ibandronate are not influenced by age // J Rheumatol. 2005 Oct; 32 (10): 1968–1974.
11. Tanko L. B., Qin G., Alexander P., Bagger Y. Z., Christiansen C. Effective doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women // Osteoporos Int. 2005, Feb; 16 (2): 184–190.
12. Tanko L. B., McClung M. R., Schimmer R. C. et al. The efficacy of 48-week oral ibandronate treatment in postmenopausal osteoporosis when taken 30 versus 60 minutes before breakfast // Bone 2003, Apr; 32 (4): 421–426.
13. Miller P. D., Epstein S., Sedarati F., Reginster J. Y. Once-monthly oral ibandronate compared with weekly oral alendronate in postmenopausal osteoporosis: results from the head-to-head MOTION study // Curr Med Res Opin 2008, Jan; 24 (1): 207–213.
14. Delmas P. D., Adami S., Strugala C. et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study // Arthritis Rheum. 2006, Jun; 54 (6): 1838–1846.
15. Cranney A., Wells G., Adachi R. Non-vertebral fracture reduction with high- versus low-dose ibandronate: meta-analysis of individual patient data // Ann Rheum Dis. 2007. V. 66 (Suppl. 2): 681.
16. Harris S. T., Blumentals W. A., Miller P. D. Ibandronate and the risk of non-vertebral and clinical fractures in women with postmenopausal osteoporosis: results of a meta-analysis of phase III studies // Curr Med Res Opin. 2008, Jan; 24 (1): 237–245.

Н. В. Торопцова, доктор медицинских наук
О. А. Никитинская, кандидат медицинских наук
ИР РАМН, Москва