Ожирение (ОЖ) и артериальная гипертония (АГ) — интернациональная проблема современной медицины, обусловленная множеством ассоциированных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Сегодня в мире наблюдается настоящая эпидемия — 30% населения земного шара страдают ОЖ, не включая тех, кто имеет просто избыток массы тела. ОЖ это не только избыточный объем жировой ткани, обладающий тенденцией к прогрессированию в отсутствие специфической терапии, но и сложный комплекс метаболических нарушений, способствующих повышению артериального давления (АД) и развитию АГ. Среди лиц с избыточной массой тела АГ встречается в 5–6 раз чаще, чем у лиц с нормальным весом, это объясняется тем, что метаболические изменения, имеющее место при ОЖ, принимают активное участие в патогенетических механизмах, повышающих АД [1, 3, 4, 5, 8, 9].
Патогенетическая связь абдоминального ОЖ с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) прослеживается достаточно четко: степень выраженности коронарного атеросклероза, частота инфарктов миокарда и инсультов у больных с избыточной массой тела регистрируются значительно чаще, чем у лиц с нормальным весом.
Эксперты ВОЗ, на основе величины Индекс Массы Тела (ИМТ — индекс Кетле), который определяется как отношение массы (W [кг]) к поверхности тела (S [м2]) — ИМТ = W/S [кг/м2], предложили классификацию критериев ОЖ как факторов риска ССЗ (табл. 1) [1, 5, 7]. Ранее ОЖ диагностировалось при значении ИМТ, превышающем 30 кг/м2.
В настоящее время установлено, что показатель сердечно-сосудистого риска начинает возрастать при более низких значениях ИМТ (25 кг/м2). В соответствии с этим значение ИМТ в диапазоне 25,0–29,9 кг/м2 было предложено рассматривать как «избыточную массу тела».
Увеличение массы тела за счет высокой пропорции висцеральной жировой ткани в значительной степени связано с развитием АГ и целого ряда других метаболических факторов риска ССЗ. Зависимость между ОЖ и АГ была документально подтверждена в Фрамингемском исследовании (Framingham Heart Study), которое показало, что по мере увеличения относительно к росту ИМТ значительно увеличивается распространенность АГ в различных возрастных группах населения у лиц обоего пола. Отмечено, что одним из важных факторов развития АГ является недавняя прибавка массы тела; по данным Фрамингемского исследования около 70% случаев впервые выявленная АГ ассоциировалась с недавней прибавкой веса или ОЖ [5, 7].
Жировая ткань — не просто пассивный накопитель жира («аккумулятор энергии»), она является активным ауто-, пара- и эндокринным органом, способным синтезировать и секретировать в кровоток различные биологически активные соединения пептидной и непептидной природы, играющие важную роль в гомеокинезе различных систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы. Адипоциты — функциональные единицы жировой ткани являются источником фактора некроза опухолей–альфа (ФНО-альфа), ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), лептина, ангиотензиногена, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), которые, воздействуя на инсулинорецепторы, приводят к развитию инсулинорезистентности (ИР) [3, 6, 8].
В настоящее время изучение нейробиологии ОЖ показало, что у лиц, страдающих ОЖ, активность симпатической нервной системы в кровеносных сосудах почек и скелетной мускулатуры увеличена, что подтверждает нейрогенный характер АГ при ОЖ. Активация симпатоадреналовой системы (САС) при избыточной массе тела в основном является следствием ИР, в результате уменьшения плотности инсулиновых рецепторов на увеличенных в размерах и количественно адипоцитах. Повышение тонуса САС сопровождается активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что суммарно ведет к повышению АД. ИР характеризуется отсутствием ночного снижения АД (Non-Dipper), что также клинически подтверждает патологическое повышение симпатического тонуса при висцеральном ОЖ.
Активное участие в развитии АГ при ОЖ принимает САС, которая имеет сложную систему организации, состоящую из центрального отдела (гипоталамус, ретикулярная формация ствола головного мозга), периферических симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Метаболические изменения, наблюдающиеся при ОЖ (ИР и компенсаторная гипериинсулинемия — ГИ, селективная лептинорезистентность и гиперлептинемия), вызывают увеличение активности симпатической нервной системы, усиление сосудистого тонуса, повышение общего периферического сопротивления и повышение АД.
У мужчин и женщин повышение массы тела сопровождается повышением АД, сопряженного с активацией симпатического тонуса, вызванного ИР, нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ОЖ — один из факторов в созвездии метаболических нарушений, которые приводят к развитию АГ [2, 4, 9].
Исходя из вышеизложенного коррекция ИР, как ведущего фактора в симпатикотонии, является важным компонентом в общей схеме лечения АГ, сочетающейся с ОЖ.
Метформин — препарат группы бигуанидов (Метфогамма), стимулирует чувствительность клеточных рецепторов инсулинозависимых периферических тканей и органов (печень, скелетная мускулатура, жировая ткань) к эндогенному инсулину, не оказывая влияния на активность бета-клеток поджелудочной железы.
Первичный, суммарный гипогликемический эффект метформина (Метфогамма), в дозе 1000–2000 мг в сутки, вызван снижением продукции глюкозы печенью и свободных жирных кислот (СЖК), через подавление окисления жира, с усилением периферического захвата глюкозы.
Гипогликемическая реакция печени на метформин обусловлена в первую очередь подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени — гликогенолиза, что в конечном итоге манифестируется гликемией натощак. Подобный метаболический эффект метформина на уровне печени обусловлен ингибированием поступления в гепатоциты предшественников глюкозы (лактат, пируват, аминокислота) и ключевых ферментов глюконеогенеза (глюкоза-6-фосфат, фруктоза-1,6-биофосфатаза, пируваткарбоксилаза).
Восстановление чувствительности к инсулину периферической ткани под действием метформина реализуется через ряд клеточных механизмов: увеличивается количество аффинных к инсулину рецепторов, через стимуляцию тирозинкиназы повышается активность инсулиновых рецепторов, активизируются экспрессия и перемещения из внутриклеточного пула на клеточную мембрану транспортеров глюкозы (ГЛЮТ 1–5). Вышеперечисленные процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами-мишенями инсулина: печенью, скелетной мускулатурой, жировой тканью.
Другими механизмами действия метформина являются снижение гастроинтестинальной абсорбции глюкозы с повышением анаэробного гликолиза, что сопровождается снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника, с одновременным снижением содержания инсулина (тощаковая инсулинемия) в сыворотке крови, что суммарно приводит к снижению постпрандальной гликемии. С учетом указанных механизмов действия метформина правильнее говорить не о его гипогликемическом, а об антигипергликемическом влиянии [2, 3, 9].
Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов — моксонидин (Моксогамма) занимают особое место в терапии АГ, сочетающейся с ОЖ, через подавление центральной гиперсимпатикотонии. Эти препараты, за счет активации имидазолиновых рецепторов I типа в среднем мозге и пресинаптических альфа-адренорецепторов, уменьшают центральную симпатическую импульсацию, способствуют снижению гидролиза жиров, уменьшению СЖК, усилению метаболизма глюкозы и повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня тиреоглобулина (ТГ), повышению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижению уровня ИАП-1. В исследованиях H. Lithell (1999 г.) получены данные о влиянии моксонидина на уменьшение ИР. В пилотном исследовании В. А. Алмазова (2000 г.) также подтверждено влияние моксонидина на ИР. Данные исследования определили способность моксонидина влиять на ИР у пациентов с избыточным весом и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).
В сравнительном исследовании ALMAZ, в которое были включены результаты 4-месячного лечения 202 пациентов с ИР (рандомизированные группы по 101 пациенту), было изучено влияние Физиотенза (моксонидин — 0,4 мг в сутки) и метформина (1000 мг в сутки) на метаболизм глюкозы у больных с АГ, ассоциированной с ОЖ. Критериями включения пациентов в исследование были: возраст > 40 лет, ИМТ > 27 кг/м2, глюкоза натощак > 6,1 ммоль/л. Исследование ALMAZ показало, что моксонидин снижал уровень глюкозы натощак, снижал вес пациентов, повышал скорость утилизации глюкозы, снижал ИР. Была также проведена оценка влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, ИР и НТГ. На фоне моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выражено, чем на фоне метформина, но достоверно снижался уровень инсулина, в то время как метформин на него не влиял, а ИМТ снижался равнозначно на фоне обоих препаратов [3, 4, 5].
Оба препарата статистически достоверно повышают чувствительность к инсулину после нагрузки глюкозой: моксонидин оказывает влияние на уровень инсулина в крови, метформин регулирует уровень глюкозы, что сопровождается снижением гликозилированного гемоглобина (Нв). Оба препарата статистически достоверно снижали массу тела, оставаясь метаболически нейтральными к липидам [5].
Материалы, методы исследования и лечения
Нами, с целью оценки активности САС у больных с АГ и ОЖ, в клиническое исследование было включено 47 пациентов с АГ I–II степени (21 мужчина, 26 женщин) в возрасте от 25 до 50 лет (средний возраст по группе составил 37,4 ± 3,5 года); у всех пациентов ИМТ ≥ 25 кг/м2, в среднем по группе составил 32,2 ± 1,8 кг/м2. По исходным демографическим и антропометрическим данным подгруппы мужчин и женщин с АГ не различались между собой (табл. 2).
Критериями включения пациентов в исследование являлись данные физикального и лабораторного исследования крови: АД ≥ 145/90 мм рт. ст., окружность талии для мужчин более 94 см, у женщин — более 80 см, уровень глюкозы в плазме > 5,6 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л, ЛПВП < 1,0 ммоль/л. С целью оценки степени активности САС, дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, гликозилированный HbA1с, липидный спектр крови), до и после лечения проводился двойной динамичный тест (ДДТ) на катехоламины (дофамин, норадреналин, адреналин). Суть ДДТ — анализ крови на гормоны стресса проводится в два этапа: до и после стресса, где в качестве кратковременного стрессорного воздействия использовалось 60–180-секундное пребывание в криосауне. По разнице уровней нейрогормонов стресса можно оценить неврологический статус пациента. Предположительно, увеличение содержания адреналина и норадреналина в крови говорит о повышенном уровне активности САС, снижение уровня дофамина — критерий депрессивного состояния.
Исходно и после амбулаторного лечения всем пациентам, включенным в программу исследования, проводился стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ), с одновременным определением уровней иммунореактивного инсулина (ИРИ), С-пептида — натощак, через 30, 60, 120 минут после ПТТГ. С-пептид является индикатором образования инсулина из проинсулина в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, выделяется в кровоток почти в равных с инсулином концентрациях. В норме натощак уровень С-пептида в сыворотке крови меньше 4 нг/мл, а после пероральной нагрузки глюкозой отмечается 5–6-кратное увеличение его концентрации.
В зависимости от программы лечения (8 недель), для повышения уровня чувствительности к инсулину и в зависимости от исходного уровня активности САС, больные были распределены на две подгруппы: подгруппа А — 21 больной, у которых в базовое лечение (кардиоселективные бета-блокаторы, гепатопротекторы, дезинтоксикационная терапия) был добавлен гипотензивный препарат — Моксогамма (моксонидин) 0,4–0,8 мг в сутки; подгруппа Б — 26 пациентов, у которых в программу лечения была включена Метфогамма (метформин) 1000–2000 мг в сутки; в качестве липидопонижающей терапии использовали фенофибрат — Трайкор (145 мг) (1–2 таблетки в сутки).
Исследуемые подгруппы не различались по исходным клиническим и демографическим параметрам. Результаты межгруппового сравнения уровней катехоламинов, глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, липидного спектра крови (ТГ, ОХС (общий холестерин), ХС (холестерин) ЛПВП, ИА (индекс атерогенности)), гликемического профиля, концентрации ИРИ и С-пептида после ПТТГ до и после лечения представлены в табл. 3.
Как видно из данных табл. 3, в подгруппе А исходные средние показатели нейрогормонов (норадреналин, адреналин) были статистически достоверно выше, чем в подгруппе Б: соответственно на 18,6% и 36,6% (p < 0,01), но находились в пределах референтных значений нормы (дофамин — 10–100 пг/мл, норадреналин — 95–450 пг/мл, адреналин 10–85 пг/мл). При проведении ДДТ до лечения в подгруппе А дофамин статистически достоверно увеличился на 8,6% (p < 0,05), в то время как в подгруппе Б аналогичный показатель увеличился статистически недостоверно только на 5,2% (p > 0,05); остальные показатели ДДТ статистически достоверно увеличивались в пределах референтных значений нормы. После проведенного лечения в подгруппе А (Моксогамма) ДДТ указывает на снижение активности САС, что документировалось практическим отсутствием нарастания уровней нейрогормонов, в то время как в подгруппе Б этот прирост сохранялся.
Исходные суммарные показатели гликемического, липидного профилей и ПТТГ по подгруппам (А и Б) практически (статистически недостоверно) не отличались друг от друга. В подгруппе Б имели место статистически достоверные (p < 0,001) исходные повышения концентрации ИРИ и С-пептида, по сравнению с аналогичными показателями подгруппы А, соответственно пятикратное (на 422%) и двукратное (на 150%), что косвенно свидетельствует о более выраженной ИР и компенсаторной гиперфункции поджелудочной железы у пациентов с относительно сниженной активностью САС.
После проведенного лечения (в конце исследования, через 8 недель) в подгруппах А и Б отмечено снижение ИР, что суммарно (в целом по группе) документируется уменьшением площади под кривой ИРИ на 35%, p < 0,001 при проведении ПТТГ (p < 0,01) (рис.).
На фоне снижения ИР у больных АГ, сочетающейся с ОЖ, отмечены положительные сдвиги в углеводном обмене, что сопровождается снижением уровня HbA1c в подгруппе Б на 6,9% (от 7,42 ± 0,3% до 6,91 ± 0,2%, p < 0,05), в то время как в подгруппе А аналогичный показатель статистически недостоверно уменьшился только на 2,3% (от 6,87 ± 0,3% до 6,71 ± 0,21%, p > 0,05).
Положительные сдвиги после проведенного лечения со стороны эндокринного контроля гликемического профиля способствовали смещению липидного спектра крови в сторону антиатерогенности: ТГ и ИА снизились соответственно в подгруппе А на 15,4% и 13,5%, в подгруппе Б — на 22,4% и 15,4%; ХС ЛПВП соответственно увеличился на 9,5% и 14,3% (разница статистически достоверна, p < 0,01).
Суммарно снижение активности САС, нормализация ИР, гликемического и липидного спектров крови способствовали достижению целевого уровня давления, с статистически достоверным (p < 0,01) снижением в целом по группе САД на 12,4% (от 155,3 ± 4,1 мм рт. ст. до 136,02 ± 3,3 мм рт. ст.) и ДАД на 13,5% (от 97,3 ± 3,9 мм рт. ст. до 84,2 ± 2,9 мм рт. ст.).
Таким образом, данные литературы и наши исследования указывают на выраженную гетерогенность патогенеза АГ у больных с ОЖ. Формирование высоких цифр АД обусловлено не только увеличением объема циркулирующей крови, адекватно увеличению массы тела, но и метаболическими сдвигами со стороны гликемического и липидного спектров крови, имеющих место при ОЖ, ведущих к развитию ИР и компенсаторной гиперинсулинемии с активацией САС. Включение препаратов, ингибирующих активность САС и повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов в лечении АГ, ассоциированной с ОЖ (Моксогамма, Метфогамма), способствует более эффективному снижению ИР, лежащей в основе метаболических нарушений, нормализации гликемического, липидного профилей, что суммарно ведет к снижению АГ, профилактике атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. М. Шилов *, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов **
В. Б. Марковский **
Е. Н. Синицина **
Е. Г. Танаева **
Р. У. Балтаева **
* ММА им. И. М. Сеченова, ** КМИКМ, Москва
Таблица 1. Классификация ОЖ по степени выраженности избытка массы тела
Таблица 2. Демографические и антропометрические данные в зависимости от пола пациентов АГ
Таблица 3. Динамика показателей углеводного и липидного спектров крови, ИР в зависимости от программы лечения
Рисунок. Динамика концентрации ИРИ и С-пептида при ПТТГ до и после лечения
