Новые горизонты комбинированной терапии артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) остается самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, распространенность которого в нашей стране превышает 39% [1]. Будучи основным модифицируемым фактором риска заболеваний сердца, сосудов и почек и&nbs




Артериальная гипертензия (АГ) остается самым частым сердечно-сосудистым заболеванием, распространенность которого в нашей стране превышает 39% [1]. Будучи основным модифицируемым фактором риска заболеваний сердца, сосудов и почек и одним из принципиально важных триггеров сердечно-сосудистого и почечного континуумов, АГ расценивается сегодня как болезнь, определяющая величину сердечно-сосудистой и отчасти почечной смертности как в национальном, так и в мировом масштабах [2].

Краеугольным камнем лечения АГ остается снижение повышенного АД до целевых значений и длительное удержание его на этом уровне. Правомерность данного подхода не вызывает ни малейших сомнений и подтверждается как результатами проспективных клинических испытаний, так и увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля АГ. Сегодня может вызвать лишь улыбку утверждение R. D. Kennedy, писавшего в 1974 г., что «пожилые больные с уровнем диастолического АД ниже 120 мм рт. ст., не предъявляющие жалоб, не нуждаются в лечении».

Международные и национальные рекомендации [3–6] едины во мнении относительно целевых значений АД, которых необходимо достигать при терапии АГ. Для большинства больных это менее 140 и 90 мм рт. ст., а для больных сахарным диабетом (СД) и/или нарушениями функции почек целевой уровень АД ниже — менее 130 и 80 мм рт. ст. В последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ круг лиц, у которых необходимо добиваться снижения АД ниже 130 и 80 мм рт. ст., существенно расширился. В эту группы вошли наряду с больными СД и/или поражениями почек также и пациенты с высоким и очень высоким уровнями сердечно-сосудистого риска, а также перенесшие инфаркт миокарда (ИМ) или мозговой инсульт (МИ) [5, 6]. Пациенты с метаболическим синдромом (МС) также вошли в группу высокого риска, соответственно, у них требуется достижение пониженных значений целевого АД [5, 6]. По-видимому, в дальнейшем можно ожидать пересмотра целевых значений АД в сторону уменьшения, поскольку зависимость между уровнем АД и величиной сердечно-сосудистого риска является непрерывной [7]. Фрамингемское исследование достоверно показало, что даже уровень АД 130–139 и 85–89 мм рт. ст. обеспечивает двукратное увеличение риска сердечно-сосудистых событий по сравнению с таковым при уровне АД ниже 120 и 80 мм рт. ст. [8].

Частота достижения целевого уровня АД в России остается невысокой. К 2006 г. удалось достичь контроля АГ у 21,5% пациентов [1], в то время как в США этот показатель уже в 2000 г. составлял 34% [3]. Этим во многом объясняется высокий уровень сердечно-сосудистой смертности и низкая продолжительность жизни в нашей стране [1].

Достижение и длительное поддержание АД на уровне целевых значений представляет собой непростую задачу, особенно когда речь идет о пониженных цифрах целевого АД (< 130 и 80 мм рт. ст.) у пациентов с высоким и очень высоким риском. Наиболее проблемную в этом отношении группу составляют больные СД и/или поражением почек. Анализ 10 крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) антигипертензивной терапии, проведенный в 2002 г., показал, что у пациентов с СД целевой уровень диастолического АД (ДАД) < 85 мм рт. ст. был достигнут лишь в трети исследований, а целевой уровень систолического АД (САД) < 130 мм рт. ст. — ни в одном из 10 испытаний [9]. В испанском исследовании, проведенном в 47 клиниках, было отмечено, что даже в специализированных гипертонических отделениях частота контроля АГ (целевое АД ниже 130 и 85 мм рт. ст.) у больных СД и хронической нефропатией не превышает 13% и 17% соответственно, более чем в 3 раза уступая показателям контроля АД (47%) у лиц без диабета и нефропатии. Более низкие цифры ДАД (< 80 мм рт. ст.) достигаются еще реже — в 10 и 12% случаев соответственно [10]. Результаты отечественного исследования РОСА также показали, что частота контроля АГ у больных СД практически в 3 раза ниже, чем у больных без диабета, причем это соотношение сохранялось как в группе активной ступенчатой терапии, так и в группе произвольного лечения [11]. Расширение показаний для снижения АД ниже 130 и 80 мм рт. ст. за счет включения пациентов, перенесших ИМ, МИ, а также имеющих МС, делает эту проблему еще более актуальной.

Существенные трудности при достижении целевого АД возникают при лечении пожилых больных с изолированной систолической АГ (ИСАГ), поскольку известно, что добиться нормализации САД значительно труднее, чем ДАД. По данным американского популяционного исследования NHANES III достижение целевого уровня ДАД зарегистрировано у 73% больных АГ, тогда как САД — лишь у 34% [12], что диктует необходимость использования более активных подходов к лечению АГ у пожилых. Это может быть весьма сложно в условиях полиморбидности и большого числа принимаемых пожилыми больными лекарственных препаратов.

Причины недостаточно высокой частоты достижения целевого АД многочисленны и разнообразны. Однако трудно переоценить значение правильного выбора стратегии лечения АГ и тактики назначения конкретных антигипертензивных препаратов, что находится в прямой компетенции врача. Это прежде всего касается выбора между монотерапией и комбинированной терапией АГ. Не менее важной является и проблема приверженности пациентов к лечению, во многом определяемая свойствами назначенных врачом препаратов.

На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что монотерапия может быть эффективна не более чем у половины больных с АГ I степени. При более тяжелой АГ эффективность монотерапии прогрессивно снижаетcя.

Результаты множества проспективных РКИ антигипертензивной терапии убедительно показывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии. Так, в исследовании HOT, считающемся сегодня классическим, на момент включения 59% пациентов получали монотерапию, тогда как через 3,2 года один препарат принимали лишь 32% пациентов. При этом отмечалась четкая зависимость между величиной целевого ДАД и частотой комбинированной терапии. Для достижения ДАД < 90 мм рт. ст. комбинированная терапия потребовалась в 63% случаев, ДАД < 85 мм рт. ст. — в 68% случаев, а для ДАД < 80 мм рт. ст. — в 74% случаев (причем средняя величина ДАД в этой группе составила 81 мм рт. ст., то есть цель так и не была достигнута) [13]. И в других РКИ частота назначения двух и более антигипертензивных препаратов также оказалась велика: в исследовании SHEP — 45%, MAPHY — 48,5%, ALLHAT — 62%, STOP-Hypertension — 66%, IPPPSH — 70%, INVEST — 84%, LIFE — 92%, COOPE — 93%, а в исследовании VA комбинация потребовалась всем пациентам.

Достижение более низких значений целевого АД у больных СД и/или поражением почек с помощью монотерапии вообще представляется практически нереальным. Метаанализ 5 исследований (UKPDS, HOT, ABCD, MDRD, AASK) у больных СД, почечной недостаточностью или обеими патологиями показал, что количество необходимых антигипертензивных препаратов колеблется между 2,5 и 3,7 [14]. В исследовании IDNT, включавшем наиболее тяжелую категорию пациентов — больных СД с хронической почечной недостаточностью (ХПН), достичь целевого уровня АД удалось только при назначении комбинации четырех антигипертензивных препаратов различных групп [15]. Даже достижение сравнительно высокого уровня АД в исследовании UKPDS (< 150 и 85 мм рт. ст.) потребовало трех и более антигипертензивных средств у 29% пациентов [16].

При этом необходимо заметить, что в описанных исследованиях применялись самые различные группы антигипертензивных препаратов, включая так называемые «новые» — антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), то есть необходимость в комбинированной терапии не зависела от исходно применявшегося класса лекарств.

Необходимость применения нескольких препаратов для достижения целевого АД подтверждает и реальная клиническая практика. По результатам отечественной фармакоэпидемиологической программы ПИФАГОР II 82% больных АГ принимают более одного препарата и среднее количество антигипертензивных препаратов составляет 1,72 на 1 пациента [17].

Дополнительным аргументом в пользу применения комбинированной терапии могут служить и результаты исследования VALUE. Это крупное РКИ, включавшее 15313 пациентов, среди прочего показало, что жесткий контроль и более быстрое снижение АД обеспечивает лучшие исходы независимо от применяемого лекарственного препарата. Так, в подгруппе с немедленным ответом на лечение (снижение САД ≥ 10 мм рт. ст. у ранее нелеченных пациентов или САД ниже исходного в группе леченных) относительный риск (ОР) комбинированного показателя сердечных событий достоверно снизился на 12%, инсульта на 17%, летальных исходов на 10% по сравнению с подгруппой медленного ответа [18]. Это испытание дало новые веские аргументы в пользу агрессивного, раннего и жесткого контроля АД. Очевидно, что такого эффекта легче достичь с помощью комбинированной терапии, частота которой в исследовании VALUE достигала 47,6% и 43,3% в группах валсартана и амлодипина соответственно.

Кроме того, необходимость применения в лечении АГ комбинированной терапии обосновывается многофакторной природой заболевания и гетерогенностью механизмов повышения АД. Сочетание различных факторов и механизмов у каждого пациента индивидуально и теоретически могло бы быть учтено при выборе терапии [19]. Однако в настоящий момент не существует надежных и доступных методов идентификации принципиальных механизмов повышения АД у конкретного больного АГ. Это приводит к тому, что на практике врачу нередко приходится заниматься длительным подбором антигипертензивной терапии методом «проб и ошибок», при этом без гарантии результата. Помимо того, в случае применения монотерапии зачастую возникает эффект «ускользания», развивающийся вследствие компенсаторной гиперактивации прессорных систем, не подавленных единственным антигипертензивным препаратом.

На сегодня именно комбинированная терапия является основной стратегией лечения АГ. Показания к ее назначению в международных рекомендациях претерпели значительную эволюцию и на сегодняшний день в Американских рекомендациях 2003 г. [3] комбинированная терапия показана всем больным, начиная со 2 стадии АГ, то есть при уровне АД ≥ 160 и 100 мм рт. ст., а также допускается как альтернатива монотерапии при меньших значениях АД. В предыдущих Европейских рекомендациях 2003 г. комбинированная терапия (низкодозовая) рекомендовалась в качестве альтернативы монотерапии уже при I степени АГ, а начиная со II степени — в большинстве случаев [4]. В новых Европейских рекомендациях 2007 г. показания к назначению комбинированной терапии еще более расширились, распространившись на пациентов с высоким и очень высоким риском, больных СД и МС, перенесших ИМ или МИ, то есть тех, у кого требуется достижение целевых значений АД на уровне ниже 130 и 80 мм рт. ст. [5]. Эти положения в полной мере адаптированы и отечественными Рекомендациями третьего пересмотра [6].

Комбинированная терапия обеспечивает следующие преимущества:

  • значительное усиление антигипертензивного эффекта за счет взаимного потенцирования действия отдельных препаратов. Это происходит вследствие подавления различных прессорных систем, а также нейтрализации контррегуляторных механизмов, уменьшающих эффективность отдельных препаратов;
  • снижение частоты нежелательных явлений. Во-первых, взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта позволяет использовать в комбинациях более низкие дозы препаратов, что снижает частоту побочных эффектов. Во-вторых, большинство рациональных комбинаций обеспечивают взаимную нейтрализацию побочных действий отдельных препаратов;
  • повышение частоты ответа на лечение и частоты достижения целевых уровней АД. Комбинация лекарственных средств, обеспечивающая блокирование нескольких механизмов поддержания повышенного АД, увеличивает вероятность воздействия на прессорную систему, наиболее активную у данного конкретного пациента. Назначение комбинированной терапии в два раза увеличивает вероятность ответа на лечение;
  • более эффективную защиту органов-мишеней АГ и, следовательно, более выраженное снижение риска осложнений.

Однако данные преимущества реализуются только в случае рационального сочетания лекарственных препаратов, число которых в последних Европейских и в отечественных рекомендациях существенно сократилось, поскольку комбинации бета-адреноблокатора (бета-АБ) с диуретиком и бета-АБ с альфа-адреноблокатором признаны нерациональными [5]. Исключение давно ставшей традиционной комбинации бета-АБ + диуретик обусловлено ее неблагоприятным влиянием на метаболизм липидов и углеводов и потенцированием инсулинорезистентности, то есть, по сути, продиабетогенным действием.

К наиболее рациональным сочетаниям антигипертензивных препаратов относятся комбинации:

  • ИАПФ + диуретик;
  • ИАПФ + АК;
  • БРА + диуретик;
  • БРА + АК;
  • дигидропиридиновый АК + бета-АБ;
  • недигидропиридиновый АК + диуретик [5].

Вместе с тем комбинированной терапии присущи и недостатки. Наиболее существенным из них являются усложнение режима терапии и повышение ее стоимости, что негативно сказывается на приверженности больных к лечению. Последняя сама по себе является важнейшим фактором, определяющим частоту достижения целевых значений АД и, следовательно, эффективность терапии АГ и профилактики ее осложнений.

Рациональным решением данной проблемы является использование фиксированных комбинаций лекарственных препаратов.

К их несомненным достоинствам относятся:

  • снижение количества принимаемых таблеток, что сопровождается повышением приверженности пациентов к лечению;
  • простота назначения и титрования доз, что также улучшает приверженность и контроль за соблюдением рекомендаций врача;
  • дальнейшее уменьшение частоты нежелательных явлений, поскольку, в силу синергизма действия, в фиксированных комбинациях используются пониженные дозы лекарственных препаратов;
  • уменьшение стоимости лечения, так как фиксированные комбинации всегда дешевле, чем соответствующие лекарственные препараты, назначенные по отдельности.

Наиболее часто в нашей стране применяются фиксированные комбинации ИАПФ с диуретиком. Комбинация ИАПФ с АК до последнего времени была представлена на отечественном рынке лишь одним препаратом — Тарка (трандолаприл + верапамил). Поэтому представляет большой интерес появление нового комбинированного препарата «Экватор®», содержащего ИАПФ лизиноприл в дозе 10 мг и дигидропиридиновый АК амлодипин в дозе 5 мг.

Комбинация ИАПФ и дигидропиридинового АК является одной из наиболее привлекательных и обоснованных. Этим препаратам свойственно синергичное действие прежде всего в отношении снижения АД.

Подобный синергизм, с одной стороны, обеспечивается одновременным влиянием препаратов на разные прессорные системы, а с другой стороны — подавлением активации контррегуляторных механизмов, неизбежно развивающейся при использовании единственного антигипертензивного препарата.

Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и симпатическая нервная система (СНС) находятся в тесной физиологической взаимосвязи, обеспечивая тонкую регуляцию деятельности сердца и сосудов. Данная связь является двунаправленной, каждая система активирует другую при стимуляции [20]. В частности, ангиотензин II (АII) связывается с рецепторами симпатических нервных окончаний, способствуя выбросу норадреналина, а также действует постсинаптически, усиливая сократительный ответ на стимуляцию альфа-адренорецепторов. Проникая через гематоэнцефалический барьер и воздействуя на центры регуляции, АII повышает эфферентную симпатическую активность. С другой стороны, стимуляция бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек приводит к выбросу ренина и активации РААС. Эти механизмы играют важнейшую роль в формировании АГ, поддержании высокого уровня АД и развитии поражения органов-мишеней. С другой стороны, снижение АД с помощью лекарственных средств в определенный момент приводит к рефлекторной активации СНС и (частично за счет снижения перфузии почек) вторичной стимуляции РААС. Это может приводить к уменьшению эффективности антигипертензивной терапии, а также способствовать повышению потребности миокарда в кислороде и приводить к развитию осложнений, особенно у пациентов, страдающих ИБС.

Дигидропиридиновые АК, обеспечивая достаточно выраженную вазодилатацию, зачастую приводят к рефлекторной активации СНС (хотя этот эффект наиболее выражен для короткодействующей формы нифедипина), проявляющейся повышением плазменных концентраций катехоламинов и тахикардией [21]. ИАПФ, напротив, снижают АД, не только не увеличивая плазменные концентрации катехоламинов [22, 23], но и ингибируя симпатическую активность [24]. Частично этот эффект ИАПФ объясняется повышением тонуса n. vagus [25].

Кроме того, собственное натрийуретическое действие дигидропиридиновых АК, хотя и слабовыраженное, тем не менее, может способствовать компенсаторному повышению активности РААС. Добавление ИАПФ позволяет преодолеть активацию РААС и таким образом усиливает эффективность АК. С другой стороны, известно, что ИАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Некоторое повышение активности РААС на фоне приема дигидропиридинового АК усиливает действие ИАПФ.

Вместе с тем известны существенные различия в антигипертензивной эффективности АК и ИАПФ. Так, АК более эффективны у пожилых, при объем-зависимой АГ и у лиц негроидной расы. ИАПФ, напротив, эффективнее в более молодых группах больных, у лиц белой расы и при сниженных значениях объема циркулирующей плазмы. Комбинация этих двух действующих начал в одном препарате существенно расширяет границы его применения, позволяя использовать его в разных возрастных и этнических группах, при различных патогенетических вариантах АГ.

Синергизм дигидропиридонового АК и ИАПФ в отношении снижения АД четко продемонстрирован на примере фиксированной комбинации амлодипина с беназеприлом. В двойном слепом РКИ в параллельных группах у 308 больных АГ в течение 8 недель изучалась эффективность лечения беназеприлом (20 мг), амлодипином (5 мг), их комбинацией или плацебо. Скорректированное на эффект плацебо снижение АД составило 12,4/6,7 мм рт. ст. в группе беназеприла, 16,2/8,8 мм рт. ст. в группе амлодипина и 24,7/13,2 мм рт. ст. в группе комбинированной терапии, то есть комбинация оказалась эффективнее каждого из препаратов в отдельности. Важно, что эффективность комбинации отмечена независимо от пола и возраста пациентов. При этом частота ответа на лечение (достижение ДАД < 90 мм рт. ст. или снижение ДАД ≥ 10 мм рт. ст.) была достоверно выше в группе комбинированной терапии (87,0%), чем в группах беназеприла (53,3%), амлодипина (67,5%) и плацебо (15,8%) [26].

Концепция комплексной модификации риска у больных АГ подразумевает помимо собственно снижения АД также и воздействие на механизмы поражения органов-мишеней на различных этапах сердечно-сосудистого и ренального континуумов. В этом отношении комбинация дигидропиридинового АК и ИАПФ выглядит весьма привлекательно, поскольку во множестве экспериментальных работ показано схожее действие обеих групп препаратов на ряд процессов, протекающих при АГ в сердце, почках и сосудах (табл. 1).

ИАПФ остаются лидерами по способности вызывать регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), что определяется их способностью подавлять активность РААС, которая играет центральную патогенетическую роль в развитии поражения органов-мишеней, в том числе сердца. АК, как показали несколько метаанализов [27–29], по способности вызывать регрессию ГЛЖ уступают только ИАПФ, превосходя препараты других классов, а метаанализ Schmieder [30] показал преимущества дигидропиридиновых АК длительного действия (в частности, амлодипина) над другими классами препаратов. Поэтому применение препарата «Экватор®» у больных АГ с ГЛЖ представляется перспективным.

ИАПФ на сегодня являются основной группой нефропротективных средств. Способность этих препаратов замедлять прогрессирование диабетической и недиабетической нефропатии как у пациентов с АГ, так и при нормальных значениях АД, уменьшать экскрецию белка с мочой как на стадии микроальбуминурии (МАУ), так и на стадии манифестной протеинурии, а также снижать смертность больных ХПН убедительно доказана. Нефропротективные свойства лизиноприла продемонстрированы в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUCLID, в котором применение препарата в течение 2 лет у больных СД с нефропатией и ретинопатией обеспечило достоверное уменьшение экскреции альбумина на 18,8% и достоверное снижение частоты МАУ на 49,7% [31].

Считается, что среди АК значимыми нефропротективными свойствами обладает лишь верапамил, особенно при использовании его в комбинации с ИАПФ трандолаприлом как у больных с диабетической нефропатией (исследования EDICTA, TRAVEND, BENEDICT), так и в отсутствие СД (исследование PROCOPA). Данные в отношении дигидропиридиновых АК до последнего времени оставались разрозненными и противоречивыми. Однако в исследовании Sys-Eur применение нитрендипина сопровождалось уменьшением выраженности микроальбуминурии у больных СД [32], а в крупном РКИ INSIGHT применение нифедипина в виде гастроинтестинальной терапевтической системы ассоциировалось с более медленным снижением почечной функции, чем в группе комбинированной терапии диуретиками [33].

Комбинация лизиноприла с амлодипином, по-видимому, обладает значительным нефропротективным потенциалом. В двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании у больных СД 1-го типа с нефропатией, которые находились на постоянной терапии максимальными дозами лизиноприла, изучалась возможность дальнейшего снижения альбуминурии путем добавления к лечению либо амлодипина в дозе 10 мг/сут, либо кандесартана 16 мг/сут. Через 24 недели было отмечено достоверное снижение отношения альбумин/креатинин в моче в группе амлодипина на 54% и на 56% в группе кандесартана. Различий между группами отмечено не было, кроме того, уменьшение альбуминурии в обеих группах не коррелировало со степенью дополнительного снижения АД, что подчеркивает собственно нефропротективный эффект препаратов [34].

Синергизм дигидропиридинового АК и ИАПФ в отношении эндотелиальной дисфункции и процессов ремоделирования сосудов при АГ открывает новые перспективы по применению данной комбинации. Однако в данной области необходимы дополнительные исследования, поскольку антиатеросклеротический эффект ИАПФ пока не может считаться класс-эффектом. Наиболее четко он показан для рамиприла и периндоприла, а у эналаприла, например, таковой отсутствует. Антиатерогенные свойства АК, напротив, могут расцениваться как класс-эффект, поскольку продемонстрированы для всех представителей этого класса (как дигидропиридинов, так и недигидропиридинов) в экспериментальных работах и РКИ. Так, в плацебо-контролируемом исследовании PREVENT применение амлодипина у больных ИБС обеспечило достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий [35]. И хотя не было выявлено влияния препарата на прогрессирование коронарного атеросклероза по данным коронарной ангиографии, но применение амлодипина обеспечило снижение частоты новых случаев нестабильной стенокардии на 33% и потребности в реваскуляризации миокарда на 43%. В исследовании CAMELOT [36] у больных ИБС с нормальным АД показано отсутствие прогрессирования атеросклероза на фоне приема амлодипина, тогда как в группе эналаприла отмечалась тенденция к его прогрессированию и несомненное прогрессирование в группе плацебо.

Таким образом, имеющиеся органопротективные свойства ИАПФ и АК позволяют сформировать дополнительные показания для применения этих препаратов в отдельных группах больных АГ, что нашло свое отражение в Европейских рекомендациях 2007 г. (табл. 2).

Очевидно, что комбинация дигидропиридинового АК амлодипина и ИАПФ лизиноприла позволяет существенно расширить список возможных показаний, обеспечивая органопротекцию широкому кругу больных АГ.

Немаловажно, что АК являются метаболически нейтральными препаратами, а ИАПФ, как известно, способны даже улучшать толерантность к глюкозе, поэтому комбинация амлодипина с лизиноприлом подходит для лечения пациентов с АГ на фоне СД, нарушенной толерантности к глюкозе и/или МС. Оба компонента данной комбинации являются безопасными в плане развития СД de novo. Оценка способности различных классов антигипертензивных препаратов уменьшать число новых случаев СД у больных АГ оценивалась в метаанализе [37] 22 РКИ, включавших 143153 пациента. В качестве референтного агента использовались диуретики, для которых ОШ было принято за 1,0. По влиянию на число новых случаев СД классы антигипертензивных препаратов и плацебо расположились в следующем порядке: БРА (ОШ = 0,57), ИАПФ (ОШ = 0,67,), АК (ОШ = 0,75), плацебо (ОШ = 0,77), бета-АБ (ОШ = 0,90). Таким образом, если сравнивать с плацебо, БРА, ИАПФ и АК достоверно снижают число новых случаев СД, тогда как диуретики и бета-АБ — увеличивают.

Последний аспект представляется весьма значимым, поскольку неуклонный рост числа больных СД 2-го типа во всем мире представляет собой важнейшую медико-социальную проблему.

Комбинация дигидропиридинового АК и ИАПФ позволяет также нейтрализовать некоторые побочные действия, свойственные входящим в них компонентам. В частности, одним из неблагоприятных эффектов АК является отечность голеней, частота развития которой достаточно высока и нередко служит причиной отмены препарата. Отеки голеней возникают примерно у 5% пациентов, получающих амлодипин в дозе 5 мг/сут, а при увеличении дозы до 10 мг/сут их частота возрастает до 25%. В основе развития этого побочного эффекта лежит артериолярная дилятация, приводящая к повышению внутрикапиллярного давления (внутрикапиллярной гипертензии) и, следовательно, усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициальное пространство (рис. 1а).

При этом не происходит повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия, поскольку дигидропиридиновые АК обладают собственным натрийуретическим действием. Поэтому отеки, возникшие на фоне применения АК, не поддаются коррекции с помощью диуретиков. Однако они уменьшаются при использовании препаратов, снижающих внутрикапиллярное давление, в частности ИАПФ и БРА, которые дилятируют не только прекапилярные артериолы, но и посткапиллярное венозное русло (рис. 1б).

В нескольких работах было показано, что добавление к амлодипину ИАПФ беназеприла позволяет резко снизить частоту развития отеков и их выраженность. В частности, в одном из исследований при использовании амлодипина в дозе 5 мг/сут отеки отмечены у 5% пациентов, а при дозе 10 мг/сут — у 24% пациентов. При использовании в этом же исследовании фиксированных комбинаций 5 мг амлодипина с 10 мг либо с 20 мг беназеприла частота отеков составила всего 2,2% и 1,5% соответственно [38]. В исследование LOGIC включались пациенты с отеками, развившимися на фоне приема амлодипина. Перевод больных на прием фиксированной комбинации амлодипина и беназеприла позволил существенно уменьшить отеки у 80% пациентов, причем даже у принимавших сверхвысокие дозы амлодипина (до 20 мг/сут) [39].

Помимо этого, отмечено, что ИАПФ способны ослаблять рефлекторную тахикардию, вызванную приемом дигидропиридиновых АК [40]. На фоне совместного применения АК и ИАПФ реже возникают головные боли, приливы и покраснение лица [41], поскольку данные побочные эффекты АК дозозависимы, а фиксированные комбинации позволяют использовать АК в меньших дозах без потери общей антигипертензивной эффективности.

Эффективность и безопасность новой фиксированной комбинации амлодипина и лизиноприла Экватор® оценивались в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ HAMLET [42]. В исследование включались больные 18–65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ I–II степени (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.). В исследование не включались пациенты с симптоматической АГ, серьезными сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями (ИМ или нарушения мозгового кровообращения за прошедшие три месяца, ХПН), злокачественными новообразованиями, тяжелыми заболеваниями печени или легких, гиперкалиемией и ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 35 кг/м2). Также исключались больные с ангионевротическими отеками и женщины детородного возраста при отсутствии надежной контрацепции. Исследование состояло из 14-дневного вводного периода (пациенты принимали плацебо) с последующим 8-недельным терапевтическим периодом, когда больных рандомизировали на 3 группы в зависимости от назначенного препарата: 1-я группа — 10 мг лизиноприла в день, 2-я группа — 5 мг амлодипина в день, 3-я группа — комбинация обоих препаратов в тех же дозах. После процедуры рандомизации в исследование был включен 181 пациент, 14 пациентов в последующем выбыло из исследования в ходе вводного периода. Таким образов, в испытании участвовали 175 пациентов, средний возраст которых составил 48,6 ± 10 лет, индекс массы тела 27,7 ± 3,7 кг/м2, 23,5% больных курили (рис. 2).

Больные всех трех групп каждое утро получали две таблетки: 1-я группа — лизиноприл и плацебо, 2-я группа — амлодипин и плацебо, 3-я группа — лизиноприл и амлодипин. АД измеряли в день включения (-14 день), в начале исследования (0 день), а также к концу 2-й и 8-й недели приема препаратов. Хорошо отвечающими на терапию считали тех пациентов, у которых АД нормализовалось (< 140/90 мм рт. ст.) или отмечалось снижение САД на 20 мм рт. ст., а ДАД на 10 мм рт. ст.

К концу 8 недели в группе амлодипина в среднем АД снизилось с 155,4 (± 10,2)/97,7 (± 4,9) до 140,8 (± 13,7)/86,3 (± 7,1) мм рт. ст; в группе лизиноприла — с 156,4 (± 10,4)/97,3 (± 5,7) до 139,8 (± 12,9)/87,2 (± 7,7) мм рт. ст.; в группе комбинированной терапии — с 156,4 (± 9,6)/97,5 (± 5,0) до 136,3 (± 11,9)/86,0 (± 6,6) мм рт. ст. (рис. 3рис. 4).

САД в группе комбинированной терапии снижалось более выражено (статистически достоверно) по сравнению с группой монотерапии амлодипином (-20,1 ± 13,6 и -14,7 ± 13,0 мм рт. ст. соответственно). Снижение САД в группе комбинированной терапии также превосходило изменения давления в группе лизиноприла (-16,8 ± 10,2), однако различия были статистически недостоверны. Различия между группой комбинированной терапии и обобщенной группой, получавшей любой вид монотерапии, достигли статистической значимости (р < 0,0236) (рис. 5).

Доля лиц, хорошо реагирующих на терапию, в период продолжительного действия препаратов была схожей в группах комбинированной терапии (68,9%), амлодипина (73,3%) и лизиноприла (69,3%). По сравнению с этим, в период максимального эффекта препаратов число лиц, хорошо реагирующих на терапию, было достоверно большим на фоне приема комбинации (90,1%), чем на фоне приема амлодипина (79,3%; р = 0,0333) или лизиноприла (75,8%; р = 0,0080), а также по сравнению с обобщенными данными больных, получавших любой вид монотерапии (р = 0,0098). Статистически достоверных различий между двумя группами больных, получавших монотерапию, выявлено не было.

В связи с нежелательными явлениями из исследования были исключены всего 3 пациента (один — в связи с головной болью, второй — в связи с повышением АД в период приема плацебо, третий — в связи с необходимостью внутрисердечного исследования и предстоящей операцией на сердце). В группе амлодипина 9 больных отметили нежелательные эффекты, вероятно связанные с терапией. 7 пациентов предъявляли жалобы, не связанные с терапией. В группе лизиноприла у 8 больных были жалобы, связанные с лечением, у 5 — не связанные с лечением. В группе комбинированной терапии у 7 пациентов отмечались явления, вероятно связанные с терапией, и у 7 — не были обусловлены приемом препарата. Однако во всех группах выраженность жалоб не препятствовала продолжению лечения.

Таким образом, все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила таковую в группах монотерапии. Комбинация амлодипина и лизиноприла оказалась более эффективна в снижении САД по сравнению с обоими режимами монотерапии. Это может иметь важное значение с учетом обсуждавшихся выше сложностей достижения целевых значений САД в старшей возрастной группе и у больных СД.

Таким образом, новая фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла Экватор® представляет собой эффективный антигипертензивной препарат с хорошим профилем переносимости. Органопротективные свойства входящих в него компонентов, их синергичное действие на процессы, протекающие в органах-мишенях, и значительный спектр дополнительных показаний для их использования позволяют рекомендовать данный препарат для широкого применения в практике лечения АГ.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


В. И. Подзолков, доктор медицинских наук, профессор
К. К. Осадчий, кандидат медицинских наук, доцент
ММА им. И. М. Сеченова, Москва



Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт