Частота поражений опорно-двигательного аппарата в популяции чрезвычайно велика. По данным статистики заболевания суставов и позвоночника уверенно конкурируют по частоте с такими распространенными заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца [1]. Ревматические заболевания служат причиной сильных болей в области суставов, ограничения подвижности, а при прогрессировании могут приводить к выраженной деформации суставов, с утратой их функции, снижением качества жизни и повседневной активности больных. Наиболее распространенным заболеванием в этой группе является остеоартроз, представляющий собой основную нозологическую форму дегенеративных заболеваний суставов и характеризующийся хроническим прогрессирующим течением с периодическими обострениями и болевым синдромом различной степени выраженности. В лечении этого состояния наиболее широко используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [2].
Как и у других НПВП, одним из основных механизмов действия кеторолака (Кеторола) является подавление синтеза простагландинов (ПГЕ) посредством ингибирования фермента циклооксигеназы. Простагландины имеют большое значение при развитии воспаления, боли и лихорадки. После открытия двух изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 стало ясно, что основную роль в борьбе с воспалением и болью играет блокада ЦОГ-2. Кеторол относится к «неселективным» ингибиторам ЦОГ, т. е. он практически одинаково подавляет активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Используется препарат в виде трометаминовой соли, которая, растворяясь в воде, легко расщепляется, высвобождая кеторолак. В последнее время появилось много новых представителей из группы НПВП — высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, однако интерес к Кеторолу сохраняется в практической медицине и по сей день. Это связано с тем, что он является одним из наиболее мощных обезболивающих препаратов среди всех НПВП и по силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, однако он не действует на опиатные рецепторы, поэтому не вызывает побочных реакций со стороны ЦНС, угнетения дыхания и пареза гладкой мускулатуры. Поэтому Кеторол активно используется для купирования острого болевого синдрома в хирургии, онкологии, гинекологии, травматологии и в ургентных ситуациях [5, 6]. В ревматологической практике Кеторол стал широко применяться в последние годы [7], предложена схема его использования при болях в спине. Поскольку, как и все НПВП, он не свободен от развития побочных реакций, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта, его следует принимать только для кратковременного купирования выраженного болевого синдрома, сроком не более 5 дней.
Целью данной работы явилось изучение клинической эффективности и переносимости двух лекарственных форм Кеторола (таблетки и раствор для инъекций) у больных остеоартрозом (ОА) коленного сустава в открытом, контролируемом, рандомизированном, сравнительном исследовании с аналогичными формами диклофенака натрия.
Материалы и методы
Всего в исследовании приняло участие 109 больных ОА с преимущественным поражением коленных суставов (по критериям R. Altman и соавт. [3]) в четырех ревматологических центрах РФ: Санкт-Петербург — 25 человек, Ульяновск — 26, Казань — 29, Москва — 29. Все больные были женского пола, средний возраст составлял 52,4 ± 4,9 лет (разброс показателя по городам от 51,6 до 54,2; при попарном сравнении р > 0,05).
Больные были разделены на две группы. В основную группу был включен 51 больной с гонартрозом, из которых 25 получали таблетированную форму Кеторола, а 26 — инъекционную форму этого же препарата. В контрольной группе, получающей диклофенак, было 58 больных: по 29 пациентов в зависимости от лекарственной формы препарата (таблетки и раствор для инъекций).
Схема исследования
Длительность терапии препаратом «Кеторол» составляла 5 дней. Во время первичного обследования (скрининг — визит 0) проводился клинический осмотр, забор крови для анализов (биохимические показатели функции почек и печени, общий анализ), отменялись ранее используемые НПВП (в течение 3 дней). Через 3 дня (визит 1) у больного оценивались критерии включения/исключения, проводилась рандомизация больных и в соответствии с ней выдавалась лекарственная форма одного из препаратов в следующей дозировке:
-
таблетированные формы: Кеторол по 1 табл. (10 мг) 2 раза в сутки или диклофенак по 1 табл. (50 мг) по 2 раза в сутки;
-
инъекционные формы: Кеторол по 1 мл — 30 мг однократно или диклофенак 3 мл — 75 мг однократно.
Обе инъекционные формы использовались только в течение первых 2 суток, далее больные переводились на таблетированные формы аналогичных препаратов.
Через 3 дня от начала приема препаратов (визит 2) оценивали краткосрочную переносимость и эффективность терапии, а на 6 день от начала приема (визит 3 — заключительный) проводилась окончательная оценка результатов и динамический контроль показателей качества жизни. Оценка эффективности осуществлялась как врачом, так и пациентом по следующим градациям: хорошая, удовлетворительная, нет эффекта. Также об эффективности препарата судили на основании динамики болевого синдрома, по изменению общего состояния здоровья по мнению пациента (СЗП) и врача (СЗВ), измеренных по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в мм, а также по опроснику WOMAK. Для анализа степени функциональной способности коленных суставов применялся альгофункциональный индекс Лейкена (индекс тяжести — ИТ) [4].
Оценка переносимости осуществлялась как врачом, так и пациентом по следующим критериям: хорошая (полное отсутствие клинических признаков развития побочных явлений на фоне приема препарата), удовлетворительная (наличие незначительных жалоб, не приводящих к отмене препарата) и неудовлетворительная (вынужденная отмена препарата вследствие побочных явлений). Побочные действия препарата оценивались как на основании клинических данных, так по изменению лабораторных показателей.
Критериями включения в исследование были: диагноз гонартроза по критериям Altman [3], женский пол, возраст пациентов от 40 до 60 лет, наличие болевого синдрома при движении в коленных суставах не менее 60 мм по ВАШ, а также неизменность терапии основного заболевания (хондропротекторы), если она была назначена не менее чем за 3 месяца до начала исследования.
Группы больных, принимающих кеторолак или диклофенак, существенно не различались по возрасту (50,9 ± 8,8 и 51,2 ± 10,9 года) и длительности заболевания ОА (5,9 ± 3,8 и 6,8 ± 4,3 года). В обеих группах были преимущественно больные со II рентгенологической стадией по Kellgren (47 и 48 больных соответственно, I стадия являлась критерием исключения). Индекс тяжести гонартроза также был сопоставим в обеих группах и составил в среднем 17,4 ± 2,8 и 17,5 ± 2,9 балла соответственно.
Сопутствующая патология в анамнезе распределилась следующим образом: в основной группе — гастрит у 16%, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии ремиссии у 6% и гипертоническая болезнь у 47% больных; в контрольной — 14%, 5% и 50% соответственно.
Не включались в исследование пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, такими как неконтролируемая или злокачественная гипертония, застойная сердечная недостаточность, сахарный диабет 1 типа, язвенная болезнь желудка и/или 12-перстной кишки в стадии обострения, а также имеющие выраженные нарушения функции печени и почек.
Для статистической обработки материала использовали методы описательной статистики.
Результаты
Все 109 больных закончили 9-дневное исследование. Оценка показателей краткосрочной эффективности проводимой терапии показала, что Кеторол не только не уступает диклофенаку в эффективности подавления боли при ОА, но и превосходит его по выраженности купирования болевого синдрома практически на 25–30% (рис.). При использовании Кеторола улучшение самочувствия больного, как по мнению самого пациента (СЗП), так и врача (СЗВ), было достоверно значимее, чем при приеме диклофенака. Также, в первую очередь вследствие более сильного подавления боли, на фоне терапии Кеторолом достоверно уменьшился альгофункциональный индекс Лейкена, отражающий степень функциональной способности коленного сустава.
Суммарная оценка эффекта терапии представлена в табл. 1 и 2. Представленные различия между основной и контрольной группами были обусловлены достоверно более эффективным купированием болевого синдрома у больных, получающих таблетированную форму исследуемого лекарственного средства (ЛС). Как видно из табл. 1, выраженное уменьшение интенсивности боли наблюдалось уже ко второму визиту. Однако если инъекционные формы обоих ЛС практически одинаково уменьшали интенсивность боли в суставе (на 14–20 мм за первые 2 дня), то таблетированные формы Кеторола достоверно были более эффективны по этому показателю как после первых дней приема препарата, так и к концу исследования. При этом следует отметить, что пока диклофенак за 5 дней снижал интенсивность болевого синдрома на 20–30%, Кеторол — на 38–40%, т. е был как минимум на 25% эффективнее. Та же тенденция наблюдается и при оценке других показателей эффективности терапии, что показывает табл. 2.
Из табл. 2 также можно заметить, что обе формы Кеторола за период испытания снизили ИТ на 25% (за 100% приняты показатели при первом визите), диклофенак только на 15–18%. Примерно такая же картина наблюдалась и при оценке общего состояния больного врачом.
Важное значение при оценке эффективности лечения больных остеоартрозом имеет изучение динамики функциональных возможностей пациентов. Как было отмечено выше, к началу исследования индекс WOMAK был сопоставим в обеих группах больных и составил при таблетированных формах Кеторола — 59,9 ± 13,8 и диклофенака — 55,0 ± 16,1, а инъекционных — 62,7 ± 17,2 и 57,1 ± 17,5 соответственно. Однако анализ динамики индекса WOMAK показал, что к концу исследования процент улучшения при использовании обеих форм основного ЛС был значительно выше (31% при таблетированной и 33% при инъекционной), чем у препарата сравнения (18% и 6% соответственно).
В табл. 3 показаны данные по эффективности и переносимости исследованных ЛС по мнению врача. Следует заметить, что хорошая эффективность по мнению врачей отмечалась уже в первые 3 дня применения Кеторола и была выявлена более чем у половины пациентов, в то время как при использовании диклофенака у 17% получавших таблетки и у 36% — инъекции. При попарном сравнении оказалось, что по мнению врачей эффективность таблетированной формы Кеторола достоверно выше (Ch2 = 10,1; p = 0,006), чем у диклофенака, а эффективность инъекционных форм была сопоставима (χ2 = 3,32; p = 0,18). Однако при анализе продолжительности анальгетического эффекта используемого препарата оказалось, что, несмотря на сопоставимую анальгетическую эффективность обоих лекарственных средств, средняя продолжительность действия инъекционной формы Кеторола в два раза дольше (p = 0,003), чем аналогичный показатель у диклофенака, и составляет 426,3 ± 153,2 минуты по сравнению с 288,3 ± 173,1 мин. У таблетированных форм различий по продолжительности анальгетического эффекта выявлено не было (266,9 ± 165,7 и 236,1 ± 175,7 минуты соответственно, p > 0,05). К концу исследования эффективность терапии, как по мнению самих врачей, так и пациентов, в большинстве случаев была хорошей в обеих группах.
Важным этапом любого исследования ЛС является оценка безопасности. В табл. 3 представлены также данные по переносимости исследованных ЛС по мнению врача. Следует отметить, что серьезных побочных явлений, которые могли бы привести к отмене исследуемых препаратов, отмечено не было, а хорошая и удовлетворительная краткосрочная переносимость превышала 90% при обоих препаратах.
В то же время следует отметить, что у 18 больных (у 6 при использовании Кеторола (5 — таблетки; 1 — инъекции) и у 12 — при использовании диклофенака (4 — таблетки; 8 — инъекции)) были зафиксированы незначительные побочные явления, расцененные врачом как имеющие сомнительную связь с приемом исследуемого препарата и не потребовавшие отмены препарата или назначения дополнительной терапии. В основном преобладали жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — на диспепсию и боли в эпигастрии у 5 больных, принимавших Кеторол (в анамнезе у всех отсутствовала язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки), и у 10 больных, получавших диклофенак. В одном случае при использовании таблетированной формы Кеторола наблюдалось обострение аллергического ринита, а в двух случаях при приеме инъекционной формы диклофенака зарегистрировано повышение АД.
Для оценки безопасности препарата у всех больных определяли уровни ферментов печени (АЛТ, АСТ), креатинина и гемоглобина (Нв) в крови. Оценка показателей проводилась при первичном осмотре и через 5 дней от начала приема препарата. Уровни вышеперечисленных лабораторных показателей достоверно не изменились и оставались в норме в течение всего исследования, что косвенно указывает на отсутствие побочного действия препарата «Кеторол» на функцию почек, печени и кровь.
Заключение
Таким образом, наши данные, полученные на больных остеоартрозом коленного сустава с выраженным болевым синдромом, подтверждают мнение, что кратковременный прием Кеторола, хорошо переносится больными и редко вызывает побочные явления, что сопоставимо с применением «золотого стандарта в ревматологии» — диклофенака.
Представленные результаты показывают, что аналгетическая эффективность «Кеторола» у больных ОА хорошая и краткосрочное использование данного ЛС при интенсивных болях у больных гонартрозом приводит к более выраженному улучшению самочувствия, чем диклофенак.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Е. А. Галушко
Е. Г. Зоткин
И. Г. Салихов
И. Б. Виноградова
Ш. Эрдес
ГУ Институт Ревматологии РАМН, Москва
СП МАПО, Санкт-Петербург
Казанский государственный медицинский университет, Казань
Ульяновская областная клиническая больница №1, Ульяновск
Купить номер с этой статьей в pdf
