Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа

Стратегический подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2) предполагает раннюю и эффективную интервенцию (вмешательство), направленную против хронической гипергликемии. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что именно хроническая гиперглик




Стратегический подход к терапии сахарного диабета 2 типа (СД 2) предполагает раннюю и эффективную интервенцию (вмешательство), направленную против хронической гипергликемии. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что именно хроническая гипергликемия ответственна за сосудистые осложнения при СД 2. С этой целью многие национальные и международные диабетологические ассоциации определили целевой показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) — интегрального показателя состояния углеводного обмена в относительно длительном промежутке времени:

  1. ANAES — Франция: < 6%.
  2. NICE — Великобритания: между 6,5–7%.
  3. ADA/EASD: < 7% в общем для пациентов, < 6% в особых случаях.
  4. IDF: < 6,5%.
  5. Canada: ≤ 7%; ≤ 6% для тех пациентов, которым можно достичь этого безопасно.

Однако данные как зарубежных, так и отечественных исследований свидетельствуют, что лишь около 25% пациентов достигают целевого показателя HbA1c < 7%, предусмотренных консенсусом Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA/EASD). И это несмотря на наличие большого арсенала терапевтических средств, направленных на контроль уровня гликемии. Современный взгляд на патофизиологию СД 2 обусловливает такой терапевтический подход, при котором назначается сенситайзер инсулина для борьбы с инсулинорезистентностью и секретоген — для улучшения b-клеточной функции. Однако регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны не только поджелудочной железы, но и гормоны-инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи.

Доказано, что после приема глюкозы внутрь происходит более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии. Этот эффект, названный «эффектом инкретина», свидетельствует о большой значимости сигналов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы.

Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови, поскольку пероральная нагрузка запускает высвобождение инкретинов в разных отделах пищеварительного тракта.

Инкретины относятся к семейству гормонов, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных СД 2 и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Двумя самыми важными гормонами-инкретинами являются:

  1. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; ГИП).
  2. Глюкагон-подобный пептид (GLP-1; ГПП-1).

ГИП секретируется клетками K, с самой высокой плотностью в двенадцатиперстной кишке, однако они обнаружены в слизистой всего тонкого кишечника. Секреция полипептида стимулируется поглощаемыми углеводами и жирами. Обычно наблюдается 10–20-кратное повышение его плазменной концентрации в ответ на прием пищи.

У здоровых людей ГПП-1 является одним из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. ГПП-1 принадлежит к суперсемейству пептидных гормонов «глюкагон-секретин», которые объединяет схожесть аминокислотной последовательности с молекулой глюкагона, составляющая от 21% до 48%, чем и обусловлено название «глюкагон-подобный». Несмотря на это, ГПП-1 существенно различается по своему влиянию на основные метаболические процессы. В L-клетках, которые в основном располагаются в дистальной части ЖКТ — подвздошной и толстой кишке, проглюкагон расщепляется не с образованием глюкагона, как в b-клетках, а с отщеплением от С-конца двух глюкагоноподобных пептидов. Эти пептиды, ГПП-1 и ГПП-2, характеризуются практически 50% гомологией по аминокислотной последовательности с глюкагоном.

ГПП-1 имеет короткий период полужизни, который составляет всего 60–90 секунд. Его быстрая инактивация, с образованием неактивных метаболитов, происходит под влиянием дипептидил пептидазы IV (ДПП-IV).

Секреция ГПП-1 дистальными отделами ЖКТ контролируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются как поступлением пищи в проксимальные отделы ЖКТ, так и прямым воздействием пищевых нутриентов на L-клетки. С этим связан двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции (15–30 мин) — фаза раннего выделения ГПП-1 под совместным влиянием гормональных и нервных факторов, вторая поздняя фаза секреции (30–60 мин) — фаза, которую инициирует прямой контакт пищевых нутриентов с L-клетками.

Физиологические эффекты ГПП-1

Физиологические эффекты ГПП-1 реализуются после его взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными во многих органах и тканях, включая поджелудочную железу, желудок, тонкий кишечник, мозг, гипофиз, легкие, почки, сердце. Основным органом-мишенью для ГПП-1 являются островки Лангерганса. Инсулинотропная активность ГПП-1, которая четко зависит от уровня гликемии, реализуется путем взаимодействия ГПП-1 со специфическими рецепторами, расположенными на мембране b-клетки. Необходимо отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы и ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, которые ответственны за внутриклеточный механизм секреции инсулина.

Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается.

Таким образом, клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать выраженную гипогликемию. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу β-клеток на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улучшить способность β-клеток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с НТГ. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности.

Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является его влияние на секрецию глюкагона. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими a-клетками.

Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы, модулируя секрецию как инсулина, так и глюкагона, то есть он необходим как для нормальной толерантности к глюкозе, так и для адекватной постпрандиальной секреции инсулина.

Последние исследования выявили следующие эффекты ГПП-1:

  • потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина;
  • усиливает биосинтез инсулина;
  • повышает экспрессию гена инсулина;
  • повышает экспрессию генов, важных для функции β-клеток (глюкокиназы, GLUT 2 и др.);
  • оказывает митотическое действие на β-клетки и способствует дифференцировке клеток-предшественников протоков;
  • подавляет апоптоз β-клеток;
  • подавляет секрецию глюкагона.

Хорошо известно, что в регуляции работы желудка принимает участие дистальная часть тонкого кишечника. ГПП-1 контролирует скорость опорожнения желудка, связываясь с рецепторами в мозге и стимулируя парасимпатические нервы. Это замедляет опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреатическую секрецию. Замедление опорожнения желудка ГПП-1 является перспективным в плане такого аспекта терапии СД 2, как снижение экскурсии глюкозы в постпрандиальном периоде.

По-видимому, наиболее неожиданным действием ГПП-1 является подавление им поглощения пищи и воды. Согласно последним данным, ГПП-1 является сильным анорексигенным гормоном, схожим по действию с лептином, и антагонистом таких орексигенных гормонов, как нейропептид Y и кортиколиберин. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения.

Крайне важны в клиническом плане b-цитотрофические эффекты ГПП-1, которые были выявлены у животных. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показан цитопротективный эффект ГПП-1, включающий увеличение массы b-клеток, стимуляцию неогенеза островков, усиление дифференцировки новых β-клеток из клеток-предшественников эпителия панкреатического протока. Кроме того, ГПП-1 способствует трансформации неинсулинпродуцирующих клеток в инсулинсекреторные клетки. Нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов пролиферации и апоптоза. Недавно было показано, что один из механизмов увеличения массы b-клеток обусловлен именно антиапоптозным действием ГПП-1.

При СД 2 нарушенный «эффект инкретина» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. При проведении тестов с пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы у пациентов с СД 2 «эффект инкретина» практически полностью отсутствовал или был значительно снижен. Поэтому вероятно, что недостаточная функция инкретина играет существенную роль в патогенезе заболевания.

Механизмы, лежащие в основе снижения инкретинового эффекта, при СД 2 различны. Теоретически, инкретиновый дефект может произойти из-за нарушения секреции или ускоренного метаболизма гормонов или снижения чувствительности к ним.

В ходе исследований у пациентов с СД типа 2 было выявлено очень существенное нарушение секреции ГПП-1 в ответ на прием пищи.

Введение экзогенного ГПП-1 восстанавливает нормальный инсулиновый ответ на глюкозу у пациентов с СД 2. Крайне важно заметить, что физиологические эффекты ГПП-1 включают воздействие на практически все хорошо известные патофизиологические нарушения при СД 2, а именно: на дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретина»; гиперсекрецию глюкагона, ускоренное опорожнение желудка; повышенный аппетит и избыточную массу тела; прогрессивное снижение β-клеточной массы.

Баета — идеальный инкретинмиметик для лечения СД 2

Данные, свидетельствующие о дефиците инкретинов при СД 2, являются основанием для того, чтобы считать усиливающие инкреторный эффект препараты новым терапевтическим принципом в лечении диабета. В недавно проведенном исследовании было продемонстрировано, что введение ГПП-1 пациентам с СД 2 способно полностью нормализовать чувствительность b-клеток к глюкозе, а также частично восстановить утраченную первую фазу секреции инсулина и полностью — вторую фазу секреции инсулина в условиях гипергликемического «клэмп»-теста.

В настоящее время новые терапевтические подходы в лечении СД 2 связывают и с модуляцией активности уровня ГПП-1 посредством назначения аналогов и миметиков ГПП-1 (эксенатид, лираглютид, CJC-1131). Эксенатид (Баета) — миметик ГПП-1, синтетическая форма гормона рептилий экзентида-4, является наиболее изученным препаратом из этой группы [5, 6]. Экзентид-4 — пептид, выделенный из слюнных желез ящерицы Gila monster (Heloderma suspectum), имеющий 53% гомологию с человеческим ГПП-1. В отличие от ГПП-1 препарат устойчив к ДПП-IV из-за особенностей аминокислотной последовательности (глицин во 2-й позиции) [10, 11, 12].

В различных клинических исследованиях было показано, что эффекты Баеты независимы от продолжительности и тяжести сахарного диабета [3, 6]. Подкожное введение Баеты сопровождается достижением метаболического контроля и увеличением чувствительности к инсулину, уменьшением аппетита, снижением массы тела, снижением уровня глюкагона и СЖК [2, 4, 5].

В недавно проведенном исследовании у пациентов с СД типа 2, в группе больных, получавших п/к 10 мг Баеты, было получено снижение уровня HbA1c на 0,9%, у получавших 5 мг Баеты — на 0,6%. Уровень HbA1c < 7% был достигнут у 34,2% больных, получавших 10 мг Баеты, и у 26,7% больных, получавших 5 мг Баеты. Кроме того, в группе больных, получавших 10 мг Баеты, на 30-й неделе терапии отмечено достоверное снижение веса на 1,9 кг.

В 26-недельном исследовании проводилась сравнительная оценка клинической эффективности Баеты и инсулина гларгина [10]. В исследовании принял участие 551 пациент с СД 2 и неэффективным контролем гликемии.

Через 26 недель у всех больных наблюдалось улучшение контроля гликемии, одинаковое снижение показателей HbA1c как в группе Баеты, так и инсулина гларгин.

Вместе с тем дополнительным положительным эффектом лечения Баетой являлось снижение массы тела больных, в то время как на фоне лечения инсулином гларгин больные прибавили в весе. Гипогликемия натощак достоверно реже возникала у больных, получавших терапию Баетой.

Неадекватно повышенный уровень глюкагона как натощак, так и постпрандиально характерен для пациентов СД типа 2 [1, 8, 10]. В исследованиях Kolterman было продемонстрировано снижение уровня глюкагона на фоне терапии эксенатидом, что является значительным преимуществом Баеты по сравнению с другими сахароснижающими препаратами [9]. Основным нежелательным явлением является тошнота легкой или умеренной степени, проходящая через одну-две недели и не вызывающая существенного дискомфорта.

Таким образом, Баета (эксенатид) открывает новую эру в лечении СД 2, которую можно смело назвать патофизиологически обоснованной. Легкость в применении препарата, эффективность в отношении снижения как натощаковой, так и постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина и прогрессирующее снижение веса выгодно отличают Баету от существующих антидиабетических препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва


Купить номер с этой статьей в pdf


Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт