Комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа. Роль и место таблетированных препаратов

Сахарный диабет (СД) — группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, возникающих в результате нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов (ВОЗ, 1999). Распространенность заболевания в нашей стране и в мире растет за счет СД 2 типа. В основе этого заболевания лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома (МС), представляющего собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (хс-ЛПНП), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (хс-ЛПВП), артериальную гипертензию. МС и СД 2 типа (как одно из его проявлений) являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Более того, в 90-е годы прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастала. Подавляющее число больных СД 2 типа инвалидизируются или умирают по причине сердечно-сосудистых осложнений [1].

На сегодняшний день патогенез осложнений СД 2 типа определен в рамках международных многоцентровых проспективных клинических исследований (DECODE, UKPDS, Helsinki Policemen study, Kumamoto Study и др.), так и на лабораторных моделях. В основе появления осложнений СД лежат инсулинорезистентность, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия, возникающая, в первую очередь, после приема пищи. Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина (рис. 1). В этой связи одной из основных задач терапии СД 2 типа является поддержание не только нормогликемии, но и сохранение резервных возможностей β-клеток поджелудочной железы. Поскольку нарушения углеводного обмена не являются единственными проявлениями СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.

В июле 2006 г. в рамках разработанного Американской диабетической ассоциацией (АДА) совместно с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) консенсуса, на наш взгляд, были отражены современные позиции в лечении СД 2 типа (рис. 1, 2).

Рис. 1. Особенности секреции инсулина и степени инсулинорезистентности на разных этапах нарушения углеводного обмена у больных с СД 2 типа

Итак:

1. Поскольку СД 2 типа в подавляющем большинстве случаев связан с избыточным весом и инсулинорезистентностью (ИР), а нефармакологические методы не позволяют удерживать нормогликемию длительное время, с дебюта заболевания целесообразно назначение метформина.

Первая ступень (инициация терапии) — изменение образа жизни и диеты с нормализации массы тела (МТ). Для эффективного поддержания нормогликемии и с учетом положительного влияния на снижение МТ метформин является первой линией фармакотерапии СД 2 типа. Особенность метформина — его низкая стоимость, отсутствие риска гипогликемий.

Как известно, метформин является сегодня единственным препаратом из группы бигуанидов. Начало его успешного применения датируется 1957 г.; в настоящее время выполнено более 10 000 оригинальных работ, доказавших его эффективность и безопасность. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее [3, 4]. Доказано, что метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает гликемию после приема пищи за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике и замедляя кишечную абсорб­цию. Эти механизмы позволяют успешно использовать препарат с дебюта заболевания, где повышение продукции глюкозы печенью является основной причиной гипергликемии натощак. Назначение метформина приводит к блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза (пируват-карбоксилазы, глюкозо-6-фосфатазы и др.), увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению сахара крови натощак. Важным является и то, что метформин оказывает действие как на рецепторы инсулина, повышая их аффинность, так и усиливает киназную активность и фосфорилирование β-субъединиц рецептора. Усиливается также синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию транспортеров глюкозы, что приводит к увеличению ее поглощения клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической ИР приводит к нормализации метаболизма и поглощения глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.

Антигипергликемический эффект метформина проявляется также за счет его действия в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Препарат действует в слизистой тонкого кишечника, способствует активации анаэробного гликолиза. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который поступает в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Очень важно, что такое накопление лактата не имеет системного действия, риск развития лактатацидоза практически не увеличивается. Другим механизмом воздействия метформина на прандиальную гликемию является его действие на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.

Мы уже отмечали эффективность метформина в отношении инсулинорезистентности. Метформин снижает уровень ТГ (до 30–45%), свободных жирных кислот (СЖК) (на 10–17%), замедляет процессы липолиза.

Клинические и метаболические действия метформина нашли выраженное подтверждение в период проведения UKPDS и других исследований [5].

Как уже отмечалось, метформин является препаратом выбора при СД 2 типа у лиц с избыточной массой тела или абдоминальным ожирением (объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ) > 1 у мужчин и > 0,85 у женщин, ОТ > 94 и 80 см соответственно). Лечение препаратом начинают с дозы 500 мг (во время ужина или на ночь), максимальная доза может составлять до 2,5–3 г/сут в несколько приемов.

В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечно-сосудистой патологии, а также лицами с гипоксией любой этиологии и при нарушениях функции печени. Вместе с тем за последние годы случаев фатального лактатацидоза не зарегистрировано. Частота лактатацидоза на метформине составляет в среднем 0,03 случая на 1000 паценто-лет. Все случаи лактатацидоза за последние 10 лет на метформине связаны с нарушением приема препарата. Не отмечалось корреляции между дозой препарата и развитием лактатацидоза. Следует помнить, что у пожилых пациентов возможно снижение терапевтической дозы препарата в связи со снижением функции почек.

Назначение метформина в качестве препарата первой линии в лечении СД 2 типа имеет определенные преимущества. Так, принципиально лишь улучшая действие эндогенного инсулина, при терапии данным препаратом невозможно развитие гипогликемических состояний. При асимптоматическом течении СД 2 типа (без проявлений гипергликемии) также не требуется частого проведения самоконтроля глюкозы крови.

2. Спустя 3–4 мес с начала терапии метформином эффективность компенсации углеводного обмена целесообразно оценивать по уровню гликированного гемоглобина. В случаях его повышения более 7% (что соответствует риску прогрессирования макрососудистых осложнений заболевания и может повлиять на развитие микроангиопатии) целесообразно интенсифицировать лечение.

Вторая ступень (дополнительная терапия): при неэффективности терапии метформином к лечению целесообразно добавить «базальный» инсулин — он недорог, улучшает параметры липидного спектра, но требует самоконтроля и вызывает гипогликемию, производные сульфанилмочевины (ПСМ) — они дешевы, но способствуют прибавке веса и вызывают гипогликемию или глитазоны — они дороги, но не провоцируют риск гипогликемии. При недостижении целевых параметров гликемии целесообразно усиление фармакотерапии (рис. 1) для поддержания нормальных параметров углеводного обмена.

До 2007 г. одним из следующих шагов могло бы быть назначение препаратов из группы тиазолидиндионов. Однако полученные к этому времени данные об эффективности и безопасности этого класса препаратов (особенно его представителя — росиглитазона) заставляют многих врачей отказываться от использования глитазонов при СД 2 типа. На сегодняшний день полученные данные свидетельствуют о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений (в частности острого инфаркта миокарда (ОИМ) или хронической сердечной недостаточности (ХСН)) при лечении СД 2 типа. Поскольку, как уже отмечалось выше, большинство больных СД 2 типа умирают от сердечно-сосудистых осложнений, использование данного класса становится все более проблематичным при СД 2 типа.

Соответственно, следующим этапом терапии может быть назначение либо производных сульфанилмочевины, либо экзогенного инсулина.

Производные сульфанилмочевины — класс пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), оказывающих прямое стимулирующее действие на β-клетки ПЖ. Повышение концентрации инсулина, уменьшение глюкозотоксичности приводит к усилению утилизации глюкозы тканями и снижению глюконеогенеза. На 2006 г. в уже упоминавшейся базе PubMed зарегистрировано более 6100 работ по использованию ПСМ, в том числе более 5000 у больных СД 2 типа. Среди всех ПСМ наиболее активным в отношении β-клеток ПЖ является глибенкламид. Данное лекарственное вещество назначается в дозе 2,5–5,0 мг 2 раза в сутки обычно за 30–40 минут до еды. Появление в 90-х годах прошлого века микронизированных форм привело к более безопасному (меньшее число гипогликемий), удобному (прием препарата за 10–15 мин до еды), эффективному (высвобождение препарата через 5 мин после растворения) их использованию при СД 2 типа. Таким образом, восстанавливая секрецию инсулина, назначение ПСМ и, в частности, микронизированного глибенкламида, приводит к улучшению показателей постпрандиальной гликемии.

Выше уже отмечалось, что патогенез гипергликемии при СД 2 типа комплексный, а монотерапия ПССП не приносит долговременного клинического эффекта. В этой связи наиболее рациональным представляется использование комбинации препаратов, воздействующих на оба звена патогенеза гипергликемии — ИР и нарушений секреции [6, 7].

В этой связи заслуживает интерес новая лекарственная форма, зарегистрированная в РФ более полутора лет назад. Это фиксированные комбинации микронизированного глибенкламида в дозе 2,5 и 5,0 мг с метформином 500 мг, представленная под коммерческим названием Глюкованс [8, 9].

Основные особенности данной лекарственной формы: биодоступность каждого компонента препарата идентична свободной комбинации метформина и глибенкламида, более быстрое достижение C_max глибенкламида в составе Глюкованса, сохранная фармакокинетика метформина и более быстрая микронизированных форм глибенкламида позволяет принимать препарат перед едой за счет более быстрого наступления пика активности глибенкламида.

Вышеуказанные эффекты Глюко­ванса позволяют не только достигать лучших значений гликемии при СД 2 типа, но и улучшать качество жизни больных, упрощая схему приема сахароснижающих препаратов. Клинические исследования с использованием Глюкованса позволяют достичь лучших значений гликемии при эквивалентных дозах раздельного лечения СД 2 типа метформином и глибенкламидом.

Исходя из имеющихся на сегодняшний день рекомендаций ФЦП «Сахарный диабет», Международной диабетической федерации (IDF), Европейской и Американской ассоциаций диабета (EASD и ADA), показания к назначению готовых комбинаций ПССП (в том числе Глюкованса) могут быть следующими: неэффективность монотерапии СД 2 типа таблетированными препаратами; агрессивное течение СД 2 типа с быстрым формированием осложнений; наличие относительных противопоказаний к глибенкламиду или метформину (меньшие концентрации каждого из компонентов позволяют достичь лучших параметров гликемии); высокая безопасность препарата, меньшая нагрузка на инсулинпродуцирующий аппарат в сравнении с монотерапией ПСМ.

Анализируя наш собственный клинический опыт по использованию готовых комбинаций ПССП, в том числе Глюкованса, следует отметить высокую эффективность данных лекарственных форм, лучшую комплаентность больных, хорошую переносимость и высокую безопасность.

Альтернативой назначения ПСМ может служить добавление к метформину «базального» инсулина, причем современные аналоги инсулина (Гларгин, Детемир) обладают преимуществом перед инсулинами НПХ в виде меньшей (в среднем на 30–40%) частоты гипогликемий и низкой (на 40–50%) биовариабельности. Целью назначения «базальных» инсулинов является нормализация гликемии натощак, что в ряде случаев позволяет добиваться хорошей компенсации и гликемии после приема пищи. В случае неуспеха данной терапии к лечению целесообразно добавлять терапию секретогеном (ПСМ) для достижения как нормальной гликемии перед приемами пищи, так и после еды (схема).

Схема. Алгоритм ведения больного СД 2 типа с дебюта заболевания.

Выводы

Исходя из особенностей фармакодинамики, влияния на снижение гликемии (в среднем на 1,5%), отсутствия риска гипогликемий при монотерапии, дополнительных эффектов по снижению сосудистых катастроф и смертности у лиц с СД 2 типа, метформин рекомендован к применению как препарат первой линии во всем мире. Стартовая доза препарата должна начинаться с 500–850 мг во время или после еды (лучше вечером) с постепенной титрацией на 500–850 мг еженедельно. Средняя терапевтическая доза может составлять 2000–2500 мг, увеличение дозы более 3000 мг/сут нецелесообразно. Первой «контрольной» точкой эффективности терапии является нормализация гликемии натощак, позволяющая уменьшить подъемы постпрандиальной гликемии. Вместе с тем метформин может оказать хорошее влияние в течение всех суток, т. к., помимо снижения продукции глюкозы печенью в ночное время, препарат улучшает чувствительность тканей к инсулину в течение всех суток.

Метформин в целом хорошо переносится, не обладает серьезными побочными эффектами, а риск развития лактат ацидоза составляет менее 1 случая на 100 000 больных. При неэффективности данной терапии следующим шагом может быть либо присоединение «базального» инсулина, что во многих случаях лимитировано повышением сахара в крови после еды, либо секретогенов, позволяющих вместе с метформином нормализовывать как гликемию после еды, так и в ночное время. В случаях неэффективности данной схемы добавление «базального» инсулина приведет к созданию «адекватного» фона, позволяющего максимально использовать остаточные ресурсы продуцирующих инсулин клеток для восстановления физиологических значений гликемии.

Литература

1. Wei M., Gaskill S. P., HaffnerS., Stern M. P. // Diabetes Care, 1998; 21: 1167–72.
2. Beck-Nielsen H., Groop L. C. // J. Clin. Invest., 1994; 94: 1714–721.
3. Wei M., Gaskill S. P., HaffnerS., Stern M. P. Effects of diabetes and levels of glycae-mia on all-cause and cardiovascular mortality // Diabetes Care, 1998; 21: 1167–72.
4. Dailey G. E., Mohideen P., Fierdorek F. T. // Clin. Ther. 2002; 24: 1426–38.
5. UKPDS Group (UKPDS 49). JAMA, 1999; 281: 2005–2012.
6. Marena S., Tagliaferro V., Montegrosso et al. // Diabet. Metab., 1994; 20: 15–9.
7. Nagi D. K., Yudkin J. S. // Diabetes Care, 1993; 16(4): 621–629.
8. DeFronzo R. A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann Intern. Med. 1999; 131: 281–303.
9. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. // Diabet Med., 1999; 16(12): 1016–1024.

А. В. Зилов, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва