Коррекция дисбиоза кишечника: современные подходы

В последнее время коррекция дисбиоза кишечника вошла в практику клинициста как важная часть в плане ведения больных с различными заболеваниями. Термин «дисбиоз» хотя и существует уже более 90 лет, не всеми признан, и, что особенно важно, не всеми понимается одинаково.

Дисбактериоз подразумевает устойчивое снижение числа нормальных бактерий «открытых систем» человека, т. е. слизистых оболочек и кожи. Однако известно, что вслед за освобождением данных экологических ниш от нормальных бактерий, как правило, возникает колонизация оппортунистической микробиотой. В кишечнике этот процесс может быть представлен избыточным ростом не только оппортунистических бактерий, но и небактериальной микробиотой — например, грибами рода Candida. Таким образом, с этих позиций понятие «дисбиоз» более полно отражает характер нарушений микробного равновесия в кишечнике.

В Российском отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. "Дисбактериоз кишечника"» (ОСТ 91500.11.0004–2003) под дисбактериозом кишечника понимают клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств.

За рубежом для обозначения проблем дисбиоза кишечника чаще используют другие термины, например «антибиотик-ассоциированная диарея» или «синдром интестинального избыточного микробного роста». Согласно данным J. Wistrom et al. (2001), антибиотик-ассоциированная диарея развивается у 4,9% пациентов, получавших антибиотикотерапию. По другим данным, антибиотик-ассоциированная диарея встречается приблизительно у 5–10% пациентов, получавших ампициллин, 10–25% — комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой, 15–20% — цефиксим и 25% — другие антибиотики.

Об актуальности обсуждаемых проблем свидетельствуют два факта: масса микробиоты кишечника достигает 3,5 кг, резорбирующая площадь кишечника — 200 кв. м. С учетом этого очевидна важность характера биомассы, персистирующей на столь значительной площади.

С целью коррекции дисбиоза кишечника традиционно используют диетотерапию и биотерапевтические средства, которые можно подразделить на две группы.

Пробиотики — живые микроорганизмы из родов, входящих в состав нормобиоты кишечника человека (например, Bifidobacterium spp., Lactobacillus (L.) spp., E. coli Nissle, Enterococcus faecium, Streptococcus thermophilus). Внутри пробиотиков принято выделять подгруппу биоэнтеросептиков — живых микроорганизмов, не встречающихся в составе микробиоты человека, но способных элиминировать оппортунистическую микробиоту кишечника (например, Bacillus subtilis, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae).

Пребиотики — стимуляторы размножения нормобиоты кишечника человека (например, лактулоза, растительная клетчатка, пектин, низкомолекулярные органические кислоты, витамины).

Причины дисбиоза многочисленны и подробно описаны в литературе. Главными же являются антибиотикотерапия, кишечные инфекции и ферментопатии первичного (лактазная, глютеновая недостаточность) и вторичного (при многих гастроэнтерологических заболеваниях) характера.

Клинические последствия дисбиоза кишечника обусловлены в первую очередь утратой полезных свойств нормобиоты: она участвует в терминальном (толстокишечном) пищеварении, синтезирует биологически активные вещества, осуществляет колонизационную резистентность (сдерживает рост оппортунистической микробиоты) и вызывает позитивные иммуномодуляторные эффекты. Поэтому при определенной продолжительности дисбиоза возникает кишечная диспепсия (бродильная и гнилостная), метаболические нарушения, бактериальная и микотическая эндогенная интоксикация и сенсибилизация, отягощенное течение иммунодефицитных, аллергических и аутоиммунных синдромов [2, 3, 12, 28].

Нарушение состава кишечной микробиоты способствует (по С. В. Бельмеру, 2004) [4]: повреждению энтероцитов; повышению кишечной проницаемости для макромолекул; снижению защитных свойств слизистого барьера; созданию условий для развития патогенных микроорганизмов; нарушению физиологических процессов в кишечнике; изменению моторики кишечника.

Устойчивый дисбиоз кишечника способствует клинической манифестации иммунозависимых синдромов, в частности атопического и аутоиммунного. Было показано, что использование пероральных антибиотиков в первые два года жизни независимо от действия других факторов повышало распространенность астмы, поллиноза и экземы в 4–6 раз [22]. Антибиотики, применяемые внутрь, подавляют бактериобиоту кишечника, которая играет важнейшую роль в формировании нормального иммунного ответа и его развитии в раннем детском возрасте [22]. Одна из первых работ по клиническому эффекту коррекции дисбиоза (M. Kalliomaki et al., 2003) показала, что назначение пробиотиков беременным и новорожденным существенно уменьшает риск ранних атопических заболеваний (астмы и атопического дерматита) [20].

Есть данные об осложненном течении воспалительных (аутоиммунных) заболеваний кишечника в результате нарушения дифференцировки нативных Т-хелперов из-за нарушенной стимуляции последних дендритными клетками кишечника при дисбиозе [9, 28]. По данным В. М. Абрамова и соавт., пробиотический штамм L. plantarum 8P-A выделяет низкомолекулярный пептидный фактор, участвующий в регуляции апоптоза и воспаления [1].

Основная задача нормобиоты кишечника заключается в поддержке неспецифических защитных реакций и стимуляции ассоциированной с кишечником иммунной системы (GULT) [25].

По данным И. Н. Ручкиной и соавт., после назначения в течение 3 нед пробиотического продукта, содержащего лактобактерии, отмечали увеличение содержания секреторного иммуноглобулина А в слюне более чем в 2 раза, а также снижение уровня провоспалительных цитокинов il-b и ферритина сыворотки крови [13].

Т. Н. Николаевой и соавт. установлено, что L. acidophilus, L. plantarum, L. fermentum и компоненты их микробной стенки вызывают комплексную активацию иммунокомпетентных Т- и В-лимфоцитов, зависимую от вида лактобактерий. Показано, что виды L. plantarum и L. fermentum при приеме внутрь стимулируют пролиферацию В-клеток, а L. acidophilus вызывает преимущественную индукцию Т-клеточного иммунного ответа [11].

Диарея в детском возрасте характеризуется значительными показателями заболеваемости и смертности. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что пробиотические препараты, содержащие лактобациллы, могут обладать антидиарейными свойствами. По данным C. W. Van Neil et al., контролируемые рандомизированные исследования показали снижение продолжительности диареи на 0,7 дня (95%, ДИ: 0,3–1,2 дня) и сокращение ее частоты на второй день лечения в 1,6 раза (95%, ДИ: 0,7–2,6 дня) у пациентов, получавших лактобациллы, по сравнению с группой плацебо. Субанализ подтвердил наличие дозозависимого эффекта. Авторы делают вывод, что применение пробиотиков, содержащих лактобациллы, является безопасным и эффективным методом лечения детей с острой инфекционной диареей [29].

По последним данным, нормобиота уменьшает риск возникновения злокачественных опухолей, улучшает состояние больных с лактазной недостаточностью, нормализует липидный обмен [2, 9, 12, 23, 28].

Нужно подчеркнуть, что устойчивый дефицит нормобиоты является одним из слагаемых дисбиотического состояния, а второй его компонент — избыточный рост оппортунистической микробиоты. Кишечный дисбиоз от колита отличает отсутствие инвазии возбудителя в слизистую оболочку. Известно, что дисбиоз с избыточным ростом Clostridium difficile приводит к псевдомембранозному колиту, с избыточным ростом Staphilococcus aureus — к стафилококковому колиту и т. д. Таким образом, дисбиоз кишечника может быть своего рода предколитом.

Один из самых частых вариантов дисбиоза кишечника — кандидозный (согласно другой терминологии, «дисбиоз кишечника с избыточным ростом грибов рода Candida», или «неинвазивный кандидоз кишечника»). По нашим данным, доля кандидозного дисбиоза может достигать 31% [15]. Причина понятна — современные антибиотики отличаются высокой антибактериальной эффективностью и широким спектром антибактериального действия, однако не действуют на дрожжеподобные грибы и, более того, угнетают естественного антагониста грибов — резидентную микробиоту. В одной из последних работ, основанной на принципах доказательной медицины, показано, что рост дрожжеподобных грибов рода Candida в кишечнике статистически достоверно ассоциирован с увеличением частоты кандидозного вульвовагинита у женщин, пищевой аллергией и аллергическими заболеваниями вообще, а также с курением [21].

Клиницистам хорошо известно, что после применения антибактериальных средств возможно развитие кандидоза слизистых оболочек, в частности — кандидоза кишечника. В своих работах мы показали хороший эффект профилактики кандидозного дисбиоза при антибиотикотерапии в группах риска с помощью назначения полиенового антимикотика — натамицина [16].

Наиболее опасны в аспекте развития кишечного дисбиоза следующие группы антибиотиков: широкоспектральные антибиотики (пенициллины широкого спектра, особенно «защищенные» — амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.), линкозамиды; цефалоспорины, особенно 3 генерации (цефотаксим, цефаперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефтибутен, цефподоксим, просектил); тетрациклины; антибиотики с интенсивной концентрацией в собственной пластинке кишечника; сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (фталазол, сульгин, фтазин).

Отметим, что макролидные антибиотики, в целом мало влияющие на нормальную микробиоту, довольно часто вызывают антибиотик-ассоциированную диарею за счет мотилиноподобного эффекта.

Показано, что применение фторхинолоновых антибиотиков (ципрофлоксацин, норфлоксацин, спарфлоксацин) имеет относительно низкий риск развития антибиотик-ассоциированной диареи [5]. Впрочем, последнее не относится к фторхинолонам, имеющим антимикробную активность в отношении анаэробной микробиоты (моксифлоксацин и др.).

Симптомы, возникающие вследствие дисбиоза после перенесенной и пролеченной острой кишечной инфекции, в зарубежной литературе чаще называют постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (СРК). В Великобритании было проведено проспективное популяционное исследование по принципу «случай-контроль» среди 128 пациентов основной группы и 129 — контрольной. СРК был диагностирован в 16,7% случаев через 6 мес после перенесенного гастроэнтерита и в 1,9% в контрольной группе (95%, ДИ: 3,32–30,69). Функциональная диарея имела место в 5,6% случаев в основной группе и отсутствовала в контрольной. [26]. Эти результаты подтверждают существование постинфекционного СРК и дают точную оценку его частоты.

По данным Н. Н. Щербина и соавт., при отдельных вариантах СРК отмечаются достоверно более выраженные изменения микробиоценоза кишечника. Особенностями СРК с преобладанием диареи по результатам микробиологического исследования кала явились нормальные показатели содержания бифидо- и лактобактерий. В то же время при болевом варианте СРК отмечается преобладание бактероидов и достоверно большее (р < 0,05) количество клостридий, тогда как при обстипационном варианте выявляется наименьшее содержание бифидо- и лактобактерий [17].

Влияние дисбиоза кишечника — как кофактора многих заболеваний — на здоровье человека может быть локальным (СРК, колит, рак кишечника, непереносимость лактозы) и системным: аллергия, интоксикация, онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, гиперлипидемия.

Таким образом, коррекция дисбиоза потенциально имеет следующие терапевтические эффекты [2, 3, 9, 12, 17, 20, 23, 24, 28]: улучшение качества жизни пациентов с СРК; профилактика колита; улучшение переносимости лактозы; снижение уровня интоксикации; профилактика и улучшение качества жизни пациентов с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями; профилактика злокачественных новообразований; профилактика атеросклероза.

Итак, поскольку дисбиоз кишечника имеет негативные для здоровья человека последствия, его необходимо корректировать.

Зачастую реклама диетических молочных продуктов уверяет нас, что «кисломолочные» пробиотические штаммы легко колонизируют кишечник и легко выживают в организме человека. Однако этого оптимизма не разделяют те ученые, которые сравнивали видовой состав «кисломолочной» и резидентной микробиоты. Так, согласно C. De Champs et al. (2003), исследования с помощью радиоизотопных меток и видовой идентификации показали, что штаммы лактобацилл из кисломолочных продуктов либо не достигают кишечника, либо выживают в нем только несколько дней [18]. Беспокойство сохраняется и в отношении качества, маркировки, состава и проверки требований, приписанных некоторым пробиотическим продуктам. В Великобритании, где в среднем 3,5 млн человек ежедневно потребляют различные пробиотические продукты, группа европейских экспертов при проверке выявила, что во многих случаях данная продукция имела неправильную маркировку, заметно уменьшенное число пробиотических штаммов и содержала штаммы, не включенные в ярлыки. В девяти случаях был обнаружен потенциально патогенный Enterococcus faecium(!) [30].

Известно, что «кисломолочные» культуры не всегда колонизируют кишечник человека, но почему все-таки кефиры и йогурты полезны? Одним из препятствий на пути пробиотической микробиоты является ферментативный барьер. Кислотность желудка (напомним, что уже у 5–6-летнего ребенка она практически «взрослая»), желчь, секрет поджелудочной железы и кишечных желез — компоненты естественной антимикробной резистентности. Таким образом, терапевтический эффект кисломолочной диеты связан не столько с живой пробиотической микробиотой, сколько с продуцируемыми ею и содержащимися в кисломолочных продуктах низкомолекулярными органическими кислотами. Последние (молочная, лимонная, фосфорная) не только придают кисломолочному продукту специфический кисловатый привкус, но и подкисляют внутрикишечный рН, что оказывает пробиотический и энтеросептический эффекты.

Каким же должен быть современный пробиотический продукт, чтобы преодолевать ферментативный барьер? Безусловно, либо в его основе должна быть «кислото-, желче- и ферментоустойчивая» пробиотическая культура, или пробиотик должен быть защищен оболочкой, растворяющейся в дистальных отделах тонкой кишки.

Но и при достижении пробиотической микробиотой толстой кишки колонизация происходит не всегда. В толстой кишке пробиотическую культуру могут «недружелюбно» встретить, во-первых, оппортунистическая микробиота, во-вторых, резидентная нормобиота пациента, в-третьих, его местная иммунная система. Антагонизм между нормобиотой и оппортунистической микробиотой, как известно, формируется вследствие выделения антимикробных пептидов, конкуренции за источники питания и места адгезии в толстой кишке.

Е. И. Ермоленко и соавт. показали, что лактобактерии могут угнетать рост протея, однако этот эффект зависит от дозы и штамма лактобактерий [8].

На этих же механизмах, по-видимому, основан эффект бионесовместимости резидентной и пробиотической микробиоты. Согласно данным Н. А. Глушановой и А. И. Блинова (2005), из 24 штаммов резидентных лактобацилл только 6 оказались биосовместимы с пробиотическим штаммом L. acidophilus 317/402 и еще 9 — с L. plantarum 8PA3. Не выявлено ни одного резидентного штамма, одновременно биосовместимого как с L. acidophilus 317/402, так и с L. plantarum 8PA3. Бионесовместимость пробиотических и резидентных лактобацилл проявлялась развитием реакции двух типов: «резидентный штамм против пробиотика» и «пробиотик против резидентного штамма» [6].

По антагонистической активности в отношении друг к другу штаммы пробиотических лактобацилл можно условно разделить на три группы: обладающие высокой, средней и слабой антагонистической активностью. Антагонистически сильный штамм L. acidophilus NK1 во всех случаях подавлял резидентные лактобациллы по типу «пробиотик против хозяина». Штамм со средней антагонистической активностью, L. acidophilus 317/402, подавлял развитие трех из десяти резидентных штаммов. Рост антагонистически слабого пробиотического штамма, L. casei DN-114001 defensis, напротив, в девяти случаях из десяти подавлялся резидентными лактобактериями [7].

Как преодолеть препятствия, указанные выше? При избыточном росте оппортунистической микробиоты для достижения клинического эффекта пробиотического препарата необходима предварительная или одновременная селективная деконтаминация кишечника. С этой целью традиционно используют биологические или синтетические энтеросептики.

В отношении эффекта пробиотической бионесовместимости и конфликта с местной иммунной системой пациента имеется принципиально другое решение — пробиотическая культура должна максимально «напоминать» резидентную. Эта задача крайне сложна, так как резидентная микробиота, по-видимому, весьма индивидуальна. Таким образом, перспектива создания оптимального пробиотического препарата связана с использованием не только «кисломолочных», но и «донорских» (т. е. выделенных от человека) культур.

Проблема применения пробиотиков зависит как от их клинической эффективности, так и безопасности. Многие производители пробиотических продуктов декларируют их антибиотикорезистентность, призывая тем самым назначать пробиотик как часть «сервис-терапии» при проведении антибактериальной терапии. В то же время антибиотикорезистентность пробиотического штамма может противоречить требованиям лекарственной безопасности. Необходимо помнить, что у некоторых пациентов пробиотический штамм иногда становится возбудителем инфекции. Были случаи, когда пробиотические штаммы лактобацилл вызывали бактериемию у больных с выраженными иммунодефицитными состояниями. Этим пациентам потребовалось лечение антибиотиками (имипенемом, пиперациллин-тазобактамом, эритромицином или клиндамицином), однако смертность при сепсисе, вызванном лактобациллами, достигла 39% [27]. В связи с этим нужно напомнить о группах риска, в которых пробиотические препараты должны применяться с осторожностью, т. е. о критериях иммуноскомпрометированности [10]: длительная нейтропения (количество нейтрофилов в крови менее 500 кл/мм³ на протяжении более десяти дней); СПИД; длительное (более 3 нед) использование системных глюкокортикостероидов (преднизолон более 0,3 мг/кг/сут); недавнее или текущее использование иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, сиролимус и др.); реакция «трансплантат против хозяина» у реципиентов аллотрансплантатов кроветворных стволовых клеток; первичные иммунодефициты.

Добавим: у пациентов с лактазной недостаточностью и аллергией к молоку возможны нежелательные явления как ответ на пробиотик, недостаточно хорошо «очищенный» от компонентов производственной среды.

Указанные выше особенности легли в основу международных требований к свойствам пробиотических продуктов. Согласно требованиям FAO/WHO (организация пищевого и сельскохозяйственного контроля ВОЗ; 2001), пробиотики должны быть [19]: способны к выживанию при пассаже через желудок и кишечник (т. е. резистентны к воздействию желудочного сока и желчи); чувствительны к антибиотикам; тестированы на продукцию токсина, метаболическую и гемолитическую активность; тестированы на инфекционность у иммунодефицитных подопытных животных; проверены в отношении побочных эффектов и нежелательных явлений у человека.

Очевидно, что осуществить качественный и, главное, постоянный контроль за соблюдением этих требований может только крупный производитель.

Примером современного пробиотического комплекса, отвечающего всем требованиям FAO/WHO и прошедшего клинические испытания в странах Европы, является BION®3. Содержание пробиотических «донорских» культур (Bifidobacterium bifidum MF 20/5, Bifidobacterium longum SP 07/3, Lactobacillus gasseri PA 16/8) в нем достигает 107 КОЕ/г. Таблетки покрыты специальной оболочкой, защищающей пробиотические культуры от воздействия агрессии пищеварительных ферментов и обеспечивающей последовательное высвобождение витаминов, минералов и микробных штаммов. BION®3 — пробиотик последнего поколения. Еще одна особенность состоит в том, что BION®3 содержит не только пробиотики, но и пребиотические вещества (витамины и микроэлементы), необходимые как для нормального роста, размножения и метаболической активности резидентной микробиоты кишечника, так и для самого организма человека.

Для усиления эффекта пробиотика могут быть одновременно назначены пребиотические средства. Хороший эффект наблюдается при назначении пребиотического средства лактулозы (Нормазе). Лактулоза повышает осмотическое давление в просвете кишечника, тем самым предотвращая образование «травмирующего» стула и способствует нормализации стула при запорах. Другой эффект лактулозы — «подкисление» рН толстой кишки: это, как известно, стимулирует рост нормобиоты. Немаловажно и то, что назначение лактулозы способствует дезинтоксикации. По данным И. В. Хамагановой и соавт., эффективность терапии атопического дерматита (как у взрослых, так и у детей) значительно повышается при назначении Нормазе 5–15 мл/сут курсами по 10–14 дней [14].

В заключение можно сделать несколько выводов. Во-первых, применение пробиотиков при целом ряде заболеваний имеет существенные преимущества, в частности для коррекции и профилактики побочных эффектов антибактериальной терапии. Во-вторых, для успеха пробиотической терапии необходимо, чтобы пробиотик был «защищен» от внешних воздействий специальной лекарственной формой, применялся (по показаниям) на фоне селективной деконтаминации и представлял собой штаммы нормобиоты, максимально совместимые с резидентными штаммами и местной иммунной системой пациента. В-третьих, эффективность пробиотиков будет усиливаться за счет комбинирования с пребиотическими средствами.

Литература

М. А. Шевяков, доктор медицинских наук, профессор
СПбМАПО, Санкт-Петербург