Гликемический контроль при лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом

Артериальная гипертензия (АГ) остается в настоящее время одним из наиболее распространенных заболеваний. В связи с поиском оптимальных методов лечения появились новые исследования, которые показали, что для достижения целевых значений артериального




Артериальная гипертензия (АГ) остается в настоящее время одним из наиболее распространенных заболеваний. В связи с поиском оптимальных методов лечения появились новые исследования, которые показали, что для достижения целевых значений артериального давления (АД) монотерапии, как правило, недостаточно и требуется комбинация антигипертензивных препаратов. Кроме того, АГ часто сочетается с другими факторами риска, различными синдромами (метаболический синдром, дислипидемия, гиперурикемия) и заболеваниями (сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и др.), которые ухудшают прогноз и требуют от врача иного подхода к терапии. При выборе антигипертензивной терапии должны учитываться и другие эффекты от лечения [1–4].

Поиск наилучшей комбинации для лечения больных АГ с метаболическим синдромом определил появление исследования STAR (Study of Trandolapril-verapamil and Insulin Resistance). Предпосылкой его явился анализ клинических исследований, показавший способность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов (антагонистов) рецепторов к ангиотензину II (АРА II) снижать риск развития сахарного диабета [5–7]. Оставалось неясным, можно ли нейтрализовать побочное действие тиазидных диуретиков у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) и метаболическим синдромом путем добавления к терапии блокаторов АРА II — лозартана. Как известно, недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов верапамил длительного действия уменьшает частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в той же степени, что и тиазидный диуретик, но обладает при этом метаболической нейтральностью. Это позволяет предположить, что при снижении АД комбинацией иАПФ — трандолаприла и верапамила длительного действия (Т+В) — можно добиться лучшего эффекта в терапии больных с НТГ и метаболическим синдромом, нежели при использовании комбинации лозартана и гидрохлортиазида (Л+Г). Таким образом, целью исследования STAR явилось сравнение воздействия на больных АГ с метаболическим синдромом комбинации иАПФ + недигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов с комбинацией АРА II + тиазидный диуретик. Исследование проводилось под контролем уровня гликемии.

STAR — открытое проспективное рандомизированное мультицентровое исследование со слепой оценкой результатов.

На начальном этапе, во время которого гипотензивная терапия отменялась, при диастолическом артериальном давлении (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст. либо при систолическом артериальном давлении (САД) ≥ 160 мм рт. ст. назначался клофелин до 1,5 таблетки (0,075 мг) дважды в день. После этого этапа составлялась характеристика пациентов и проводилась рандомизация (с помощью программы Web Rando) на две группы:

  • в 1-й группе больные получали 2/180 мг трандолаприла/верапамила пролонгированного действия (Т+В);
  • во 2-й группе пациенты получали 50/12,5 мг лозартана/гидрохлортиазида (Л+Г).

Если через 4 нед после начала лечения не удавалось достичь целевого значения АД (САД < 130 мм рт. ст.), то дозу в комбинации Т+В увеличивали до 4/240 мг, а в комбинации Л+Г — до 100/25 мг (однократно в сутки). Если целевой уровень САД все же не был достигнут, то к терапии добавляли клофелин в обеих группах. Запланированная продолжительность исследования составляла 52 нед. Первые 12 нед больной посещал врача каждые 2 нед, в дальнейшем — каждые 4 мес. Во время каждого визита у больных контролировали основные показатели метаболизма, приверженность к лечению (на основе подсчета количества использованных таблеток) и побочные эффекты. Пероральный глюкозотолерантный тест (ГТТ) и другие лабораторные диагностические процедуры проводились в начале исследования, далее — на 12-й и 52-й неделе (либо при последнем визите).

Критериями включения в исследование являлись: возраст старше 21 года и диагностированный метаболический синдром (уровень глюкозы натощак от 100 до 125 мг/дл; наличие контролируемой гипертонии (САД < 140 мм рт. ст.) при терапии двумя антигипертензивными препаратами, либо САД при монотерапии от 130 до 160 мм рт. ст.; наличие одного из перечисленных ниже факторов: липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) < 40 мг/дл у мужчин, < 50 мг/дл у женщин; общий холестерин > 150 мг/дл; объем талии более 102 см у мужчин, более 89 см у женщин).

Из исследования исключались: пациенты с сахарным диабетом, принимающие более двух антигипертензивных препаратов; пациенты со вторичной АГ; пациенты, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы циклооксигеназы-2, ниацин в дозе > 100 мг/сут, либо петлевые диуретики; пациенты с почечной недостаточностью (креатинин сыворотки > 1,4 мг/дл и/или отношение альбумин/креатинин в моче > 0,3).

Первичной конечной точкой исследования являлось изменение степени толерантности к глюкозе (ГТТ в начале исследования и в его конце — на 52-й неделе, регистрировался уровень глюкозы крови и уровень инсулина).

Вторичными конечными точками исследования являлись изменения уровня АД, ЧСС; уровня глюкозы натощак и при проведении ГТТ; развитие новых случаев сахарного диабета (уровень глюкозы крови натощак ≥ 126 мг/дл либо уровень глюкозы крови через 2 ч после сахарной нагрузки ≥ 200 мг/дл); площадь под кривой глюкозы от 0 до 120-й минуты; ожидаемая чувствительность к инсулину [9–10]; гликозилированный гемоглобин — HbA1c; липидный профиль; степень достижения целевого АД. Регистрировались возможные побочные явления.

Результаты

Из принявших участие в исследовании 240 амбулаторных больных, которые случайным образом были распределены в группу терапии Т+В либо Л+Г, завершили 52-недельное исследование 77,5%. Преждевременный выход из исследования было одинаков в обеих группах — 24 пациента в 1-й группе (Т+В), 23 пациента во 2-й группе (Л+Г): причиной послужили серьезные побочные эффекты. 7 больных выбыло по немедицинским причинам. Обе группы были равными по демографическим характеристикам.

Средний возраст больных составлял 57,7 ± 10,3 года в 1-й группе (Т+В) и 55,4 ± 9,7 года во 2-й группе (Л+Г), из которых женщины составляли 53,8 и 48,8% соответственно (табл.).

Были обобщены данные анализов 108 больных из 119 (91%) из 1-й группы (Т+В) и 107 больных из 121 (88%) 2-й группы (Л+Г). Средняя продолжительность лечения составляла 46,9 ± 13,5 нед.

Измерение уровня глюкозы. Уровень глюкозы при ГТТ увеличился во 2-й группе (Л+Г) и остался на прежнем уровне в 1-й группе (Т+В). Разница между двумя группами составляла 1,0 ± 0,3 ммоль/л (р < 0,001) на 12-й неделе и 1,6 ± 0,5 ммоль/л (р < 0,001) на 52-й нед.

Сравнение уровня глюкозы натощак выявило разницу между двумя группами не только на 12-й неделе, но и к концу исследования. Во 2-й группе (Л+Г) сахарный диабет к 12-й неделе развивался почти в 3 раза чаще, чем в 1-й группе (Т+В): 20 пациентов из 93 во 2-й группе (Л+Г) (21,5%) против 6 пациентов из 86 (7%) в 1-й группе (Т+В) (р = 0,007). Подобные результаты были и к концу исследования: в 1-й группе (Т+В) — 10 пациентов из 91 (11%), во 2-й группе (Л+Г) — 25 из 94 (26,6%) (р = 0,002). К концу исследования уровень инсулина оказался более высоким в группе больных, получавших комбинацию Л+Г.

Средний уровень HbA1c был выше во 2-й группе (Л+Г) в период всего наблюдения. Более того, доля пациентов, у которых HbA1c был выше 7% к концу исследования, оказалась выше во 2-й группе (Л+Г): 2,6% в 1-й группе (Т+В) против 9,6% во 2-й группе (Л+Г) (р = 0,05).

Наконец, анализ ГТТ в подгруппах больных, получавших низкие начальные дозы препаратов, выявил снижение гликемии в 1-й группе (Т+В): -1,04 ± 1,99 ммоль/л и повышение гликемии во 2-й группе (Л+Г): 0,61 ± 2,40 ммоль/л. Разница была более заметной в подгруппе пациентов, получавших высокие дозы препаратов: -0,01 ± 2,67 ммоль/л в 1-й группе (Т+В) против +1,65 ± 4,56 ммоль/л во 2-й группе (Л+Г).

Артериальное давление. На момент окончания исследования не было обнаружено значимой разницы в величинах САД по обеим группам (130,6 ± 15,7 и 128,8 ± 14,0 мм рт. ст. в 1-й и 2-й группах, р = 0,179), в величинах ДАД (78,7 ± 10,0 и 78,8 ± 8,8 мм рт. ст. соответственно, р = 0,605), а также в показателях ЧСС (71,9 ± 10,0 и 72,1 ± 11,2 уд/мин соответственно, р = 0,457). На 12-й и 26-й нед наблюдалась разница между двумя группами в количестве больных, достигших целевого АД < 130 мм рт. ст.: к 12-й нед 58,9% во 2-й группе (Л+Г) и 47,3% в 1-й группе (Т+В) (р = 0,047), а к 26-й неделе 59,0% в группе Л+Г и 46,0% в группе Т+В (p = 0,009). К окончанию исследования такой разницы не наблюдалось: 49,6% в 1-й группе (Т+В) и 60,8% во 2-й группе (Л+Г), (р = 0,06).

Липиды и маркеры воспаления. Не было обнаружено разницы между группами по показателям общего холестерина (р = 0,20), триглицеридов (р = 0,36), ЛПНП (р = 0,24), ЛПВП (р = 0,13), С-реактивного белка (в группе Т+В 5,9 ± 6,1 в начале и 6,6 ± 7,6 мг/л в конце исследования, в 1-й группе (Л+Г) 5,3 ± 4,6 в начале и 6,0 ± 6,0 мг/л в конце исследования; р = 0,76).

Побочные явления. Частота развития побочных эффектов (5% и более) в каждой подгруппе была одинакова. Следует отметить, что кашель (6% против 1%, р = 0,035) и боль в конечностях (5% против 0%, р = 0,014) развивались в группе больных, получавших комбинацию Т+В. Количество серьезных побочных эффектов было равным в обеих группах (6 больных из 119 — 5%) и 7 больных из 121 — 6% в 1-й и 2-й группах соответственно). На фоне терапии летальность не зарегистрирована ни в одной из групп больных. Изменения уровня калия сыворотки (в начале исследования 4,2 ± 0,4 ммоль/л) к концу исследования были значимы статистически, но не клинически (в конце исследования +0,01 ± 0,38 против -0,17 ± 0,40 ммоль/л в 1-й и 2-й группах соответственно, р < 0,001). Не обнаружено связи уровня калия сыворотки с уровнем инсулина или глюкозы. Также не было значимого изменения массы тела (-0,2 ± 5,2 против -0,5 ± 4,4 кг в 1-й и 2-й группах соответственно), изменения скорости клубочковой фильтрации (-10,5 ± 15,5 против -9,0 ± 15,2 мл/мин соответственно).

Исследование STAR показывает, что у больных с метаболическим синдромом и НТГ предпочтительнее использовать фиксированную комбинацию иАПФ и недигидропиридинового блокатора кальциевых каналов, так как это позволяет избежать ухудшения результатов ГТТ (в отличие от комбинации блокатор РА II + тиазидный диуретик), хотя обе комбинации одинаково эффективны в плане достижения целевого уровня АД.

Во 2-й группе (Л+Г) ухудшение результатов ГТТ сопровождалось повышением показателя количества HbA1c и увеличением уровня глюкозы натощак к концу исследования; к тому же увеличивался уровень инсулина крови. Разница по двум группам в количестве инсулина и нарушении обмена глюкозы наблюдалась уже на 12-й неделе терапии. В настоящее время это первое многоцентровое исследование, где изучались изменения в результатах ГТТ при разных комбинированных схемах лечения (иАПФ + антагонист кальциевых каналов и АРА-II + тиазидный диуретик) у больных с метаболическим синдромом и НТГ [11]. К тому же оказалось, что тиазиды у больных с НТГ или метаболическим синдромом приводят к увеличению уровня гликемии даже при использовании их в низких дозах, и комбинация их в сочетании с высокой дозой лозартана не меняет ситуацию [11–14].

Известно, что при использовании тиазидов часто развивается сахарный диабет [5–7, 12–17]. В исследовании STAR разница в уровне гликемии натощак выявлялась уже на 12-й неделе с тенденцией к дальнейшему значительному увеличению к окончанию исследования. Во 2-й группе (Л+Г) к концу исследования было выявлено больше больных с увеличенным уровнем HbA1c, инсулина, гликемии при ГТТ.

Высказывалось предположение, что сопутствующее использование блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) может защитить больного от нарушения обмена глюкозы [18–20]. В исследовании STAR впервые показано, что тиазидный диуретик приводит к нарушению обмена глюкозы в присутствии блокатора РААС [11].

Комбинация блокатора РААС с тиазидным диуретиком часто назначается больным с АГ и метаболическим синдромом для снижения АД [8, 21]. Исследование STAR показало, что использование комбинации Л+Г позволяет намного большему количеству больных достигнуть целевого АД к 12-й и 26-й неделе по сравнению с больными, принимающими комбинацию Т+В, но это преимущество отсутствует на 52-й неделе или на момент окончания исследования. Важно отметить, что наибольшее ухудшение обмена глюкозы во 2-й группе (Л+Г) наблюдалось в эти же сроки (12-я и 26-я неделя). Остается неясным, может ли лучший контроль АД при помощи блокатора РААС и тиазидного диуретика вызвать инсулинорезистентность или НТГ. Более того, этот эффект не связан с ранним назначением высокой дозы тиазидного диуретика. Следовательно, ухудшение гликемического контроля в группе высокого риска развития сахарного диабета является опасным, вызывает новые случаи развития диабета и повышает сердечно-сосудистый риск [22, 23].

Чтобы лучше понять механизм развития сахарного диабета, исследование было продлено еще на 6 мес. Всем больным назначили комбинацию Т+В. Первичная цель — изучить результаты ГТТ через 6 мес.

В заключение следует сказать, что только в США АГ встречается почти у каждого четвертого взрослого [24]. Хорошо известен угрожающий прогноз по ожидаемому увеличению частоты случаев сахарного диабета — к 2020 г. в мире больных сахарным диабетом будет около 300 млн [25]. Примерно у 85% больных этим заболеванием встречается АГ, и это сочетание усугубляет течение каждого из них. К тому же АГ при сахарном диабете имеет свои особенности в виде очень частого и быстрого развития поражений органов-мишеней (микроальбуминурии, ретинопатии, нефропатии, гипертрофии левого желудочка, нарушения функции сердца, эндотелиальной дисфункции, снижения эластичности и повышения «жесткости» сосудов). Использование комбинации иАПФ трандолаприла и антагониста кальция пролонгированного действия у больных с НТГ, неизмененной функцией почек и метаболическим синдромом минимизирует риск развития сахарного диабета за 1 год, чего не наблюдается при использовании комбинации тиазидного диуретика гидрохлортиазида и блокатора рецепторов к ангиотензину II лозартана. Необходимы дальнейшие исследования, которые бы окончательно решили вопрос о возможном «диабетогенном» действии различных доз гидрохлортиазида, с одной стороны, а с другой — выяснили бы, какие дозы блокаторов АРА II, а также иАПФ могли бы «компенсировать» это диабетогенное действие гидрохлортиазида.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.


В. И. Маколкин, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
Ф. Н. Зябрев
ММА им. И. М. Сеченова, Москва






Приложения



  • Гликемический контроль при лечении артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом - Таблица
    Характеристика больных в начале исследования

Еженедельный дайджест "Лечащего врача": главные новости медицины в одной рассылке

Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий


поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
поле обязательно для заполнения
Нажимая на кнопку Подписаться, вы даете согласие на обработку персональных данных

Актуальные проблемы

Специализации




Календарь событий:




Вход на сайт