Урогенитальные инфекции «второй генерации» и возможности их этиотропной терапии

Несмотря на заявленный в конце прошлого века приоритет профилактики, как решающего фактора снижения заболеваемости, обусловленной инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), антибактериальная терапия была и будет актуальна, пока есть хотя бы один инфицированный пациент.

Реальная же эпидемиологическая ситуация свидетельствует о том, что даже при ускоренном развитии социальных программ, пропаганде «защищенного» секса и разработке современных комплексных мер индивидуальной профилактики заболеваемость ИППП остается стабильно высокой как по всему миру, так и в России [1, 4]. Это еще раз подчеркивает важность этиотропной терапии в решении медико-социальных проблем так называемой «малой урологии».

Хотя в последнее время наметилась тенденция к стабилизации и даже снижению заболеваемости, обусловленной инфекциями, вызываемыми некоторыми возбудителями (гонококками, трихомонадами), данные статистики все еще неутешительны [7, 14]. Однако эти цифры не отражают реальной картины, в действительности они значительно превышают данные официальной статистики. Это во многом связано с распространением самолечения, отсутствием регистрации пациентов в большинстве коммерческих лечебно-диагностических центрах и у частнопрактикующих врачей.

Особое место в структуре ИППП занимают возбудители «нового поколения» или «второй генерации» — Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. По мнению В. В. Делекторского, они «являются новыми не в силу того, что недавно появились, а по той причине, что разработка и совершенствование методов их диагностики привели к пониманию роли этих инфекций в патологии человека» [5, 6].

Действительно, после выделения из урогенитального тракта B. Jones в 1949 г. Chlamydia trachomatis [6] и M. Shepard в 1954 г. Ureaplasma urealyticum [10] с последующим установлением их роли в развитии «негонококковых уретритов» масштабность заболеваемости ими оставалась недооцененной до конца 70-х годов прошлого века — времени появления высокочувствительных и достоверных тестов идентификации возбудителей — иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) и реакции непрямой иммунофлюоресценции.

Уже первые клинико-эпидемиологические исследования позволили констатировать, что частота встречаемости урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза крайне высока.

Так, например, Chlamydia trachomatis была обнаружена у 51–57% пациентов с негонорейными уретритами в США, у 40–58% — в Англии, у 56,3% — во Франции и у 58,3% — в СССР. Ureaplasma urealyticum как причина воспаления уретры негонококковой природы в разных странах была выделена у 10–40 % больных [5, 6, 12]. Более того, уже тогда было отмечено преобладание этих возбудителей в структуре других ИППП. По разным оценкам, соотношение гонореи и негонорейных уретритов в разных регионах составляло 1 : 2, 1 : 3 [5].

Следует отметить, что подобная тенденция сохранилась и в настоящее время. В частности, по нашим данным, частота встречаемости хламидиоза и уреаплазмоза (среди урогенитальных инфекций бактериальной природы у мужчин) составляет примерно 70%, а на долю гонореи и трихомониаза приходится менее 30% случаев. Если при этом учесть, что только по официальной статистике в России за год регистрируется более 500 000 больных с хламидийной и уреаплазменной инфекцией, то следует признать, что эпидемиологическая обстановка по этим возбудителям группы ИППП крайне неблагоприятна [1, 7].

Выявление такой высокой повсеместной заболеваемости Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, с одной стороны, было с тревогой воспринято экспертами ВОЗ, которые еще в 1981 г. пришли к заключению, что «наблюдается резкое увеличение числа инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, во всех регионах земного шара». С другой стороны, это привело к более пристальному изучению роли этих инфекций в патологии органов малого таза, многие из которых служат причиной бесплодия. Для этого был ряд предпосылок, например тот факт, что в клинической картине практически всех воспалительных заболеваний репродуктивной сферы присутствуют явления «неспецифического» уретрита.

Проведенные за последние 20–30 лет исследования позволили оценить значительную роль ИППП, и в первую очередь Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, как причины развития вторичного бесплодия, формирующегося в результате воспалительных процессов в органах репродуктивной системы. Спектр осложнений вышеперечисленных инфекций достаточно широк. Однако с позиции репродуктивного здоровья наиболее значимыми представляются у мужчин эпидедимит и простатит, а у женщин — сальпингит, сальпингоофорит и пельвиоперитонит. Вместе с тем у женщин хроническое течение хламидиоза и уреаплазмоза может привести к развитию внематочной беременности, нарушению менструального цикла или послужить причиной перинатального инфицирования плода [7, 10, 12]. Необходимо также отметить еще один аспект, связанный с поражением хламидиями и уреаплазмами половых придатков, — это снижение потенции и либидо, что, в свою очередь, также негативно отражается на репродуктивной функции человека.

По данным разных авторов, осложнения в результате инфицирования Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, как у мужчин, так и у женщин, могут наблюдаться в 30–50 % случаев [7, 9].

Такая высокая частота развития воспалительных процессов репродуктивных органов во многом объясняется особенностями клиники негонорейных уретритов, в частности частым бессимптомным течением инфекций. Это, в свою очередь, обусловливает длительное существование резервуара возбудителей и способствует их диссеминации с восходящим характером патологических изменений.

По нашим наблюдениям, клиника свежего хламидийного уретрита развивается не более чем у 30% пациентов. Но даже в этих случаях симптоматика обычно носит стертый характер и не имеет, в отличие от «свежей« острой гонореи, своего «клинического лица». Поэтому достаточно часто пациенты обращаются за помощью уже на стадии развития осложнений (простатиты, везикулиты и орхиты у мужчин, хронические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин). Следует отметить, что примерно 30–40% всех пациентов с хламидиозом на момент обращения уже имеют вышеуказанные осложнения, которые нередко диагностируются впервые. Учитывая высокий процент латентных и асимптомных форм урогенитальных инфекций «второй генерации», особенно важными вопросами представляются разработка стандартов диагностики, организация скринингового обследования групп риска, а также совершенствование антибактериальной терапии [7, 9, 13].

Говоря о лечении, следует подчеркнуть, что достаточно часто мы имеем дело не столько с уретритом хламидийной и/или уреаплазменной природы, сколько с их осложнениями. Поэтому терапия таких больных должна предусматривать не только этиотропные средства, но и препараты патогенетической направленности. Вместе с тем надо отметить, что независимо от характера течения, длительности заболевания и наличия осложнений именно антибиотики являются базисной терапией урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза (и ассоциированных с ними синдромов), так как устраняют триггерный фактор воспалительного процесса.

Однако антибиотикотерапия негонорейных уретритов далеко не всегда бывает простой задачей. Одна из причин этого заключается в постоянном нарастании резистентности возбудителей к антимикробным препаратам [3, 12]. Развитие устойчивости формируется благодаря двум разным механизмам. Первый из них — это хромосомный, обусловленный мутациями в генах, кодирующих ферменты-«мишень» антибиотика, или в генах, стимулирующих выработку собственных ферментов-антагонистов, которые блокируют действие препарата. Второй механизм связан с нарушением проницаемости наружной клеточной мембраны, в результате чего уменьшается проникновение лекарственного средства в клетку. Если ввиду мутаций возникает устойчивость к конкретному антибактериальному препарату или к группе сходных по действию, то при нарушении транспортных систем развивается перекрестная резистентность ко всем антибиотикам, для действия которых необходим их нормальный транспорт в клетку-мишень. К различным препаратам устойчивость развивается с разной скоростью, однако чаще всего ее величина прямо пропорциональна широте и длительности применения антибиотика.

В связи с вышесказанным необходимы, с одной стороны, постоянный поиск и создание новых антибактериальных препаратов, с другой — соблюдение при их назначении принципов рациональной фармакотерапии [15, 16].

Наиболее важными положениями современной антибактериальной фармакотерапии являются следующие:

— для лечения или профилактики инфекционного заболевания должен использоваться препарат, к которому наиболее чувствителен возбудитель;

— фармакокинетика препарата должна обеспечивать его концентрацию в тканях, достаточную для подавления роста инфекционного агента;

— антибиотик должен назначаться соответствующим курсом, в среднетерапевтических дозах, с соблюдением кратности приема препарата;

— препарат не должен обладать серьезными побочными реакциями.

В настоящее время наиболее перспективным направлением этиотропной терапии урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза представляется применение современных фторхинолонов и макролидов, в частности джозамицина (Вильпрафена).

Джозамицин (Вильпрафен), выделен из Streptomyces narbonensis var. Josamyceticus, относится к группе макролидов. В отличие от большинства других макролидов он содержит 16-членное лактонное кольцо и длинную боковую цепь, в то время как эритромицин, кларитромицин и рокситромицин имеют 14-членное, а азитромицин — 15-членное лактонное кольцо. Различия химической структуры имеют важное значение, так как к джозамицину не развивается устойчивость, связанная с механизмом эффлюкса. Таким образом, джозамицин по сути дела следует рассматривать отдельно от других представителей этого класса антибиотиков. Джозамицин гораздо более кислотоустойчив, чем эритромицин, и полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Концентрация его в сыворотке достигает максимума примерно через 1 ч [17] и составляет 2,4–3,0 мкг/мл после однократного приема джозамицина внутрь в дозе 1 г [18].

По липофильности джозамицин более чем в 15 раз превосходит эритромицин. Степень связывания его с белками сыворотки составляет всего 15%, т. е. значительно ниже таковой у эритромицина (80–90%). Благодаря этому джозамицин очень хорошо проникает в различные ткани. В целом уровни препарата в тканях превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для чувствительных к нему возбудителей.

Джозамицин хорошо проникает в клетки и проявляет очень высокую активность в отношении внутриклеточных патогенов, таких как М. hominis, M. pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia psittad, Chlamydia trachomatis и др. [19, 20]. По активности против М. pneumoniae джозамицин не уступает эритромицину [19], а по активности в отношении U. urealyticum значительно превосходит рокситромицин или азитромицин.

В клинических исследованиях активность джозамицина изучалась более чем у 35 000 больных, в том числе и при урогенитальном хламидиозе и уреаплазмозе. При этом было показано, что его эффективность при стандартной схеме назначения составила в целом около 97%. Такой высокий этиотропный эффект препарата при урогенитальных инфекциях объясняется его высокой активностью в отношении внутриклеточных патогенов, например, по данным недавно проведенного исследования, 96,7% штаммов U. urealyticum были чувствительны к джозамицину. Клиническая эффективность джозамицина при негонокковом уретрите, цистите и эпидидимите составляет 90–100%. В отличие от других макролидов в последние годы не было отмечено роста устойчивости к джозамицину, поэтому его можно применять в качестве препарата первого ряда при инфекциях урогенитального тракта, вызванных внутриклеточными возбудителями [22, 23]. Благоприятный эффект джозамицина был продемонстрирован как при моноинфекции, так и при инфекциях, вызванных несколькими возбудителями, в том числе и у мужчин с бесплодием [11].

Немаловажным преимуществом джозамицина является также возможность его применения у беременных. Многолетний опыт применения препарата продемонстрировал отсутствие каких-либо неблагоприятных последствий для плода, не выявлено признаков его тератогенности и в опытах на животных. Тем не менее назначать препарат при беременности, особенно в первом триместре, следует осторожно. Имеющийся опыт применения джозамицина (500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней) для лечения урогенитального хламидиоза у женщин со сроком беременности от 19 до 34 нед, свидетельствует, что через 3 нед после завершения терапии излечение было отмечено в 100% случаев [2]. Об эффективности препарата при лечении хламидийной инфекции у беременных сообщают и зарубежные авторы [24]. Случаи эмбриотоксического действия джозамицина в литературе не описаны, а его применение для лечения ИППП, рекомендовано в информационном письме Российского общества акушеров-гинекологов, а также европейскими рекомендациями.

Макролиды в целом характеризуются хорошей переносимостью. В клинических исследованиях нежелательные явления были зарегистрированы всего у 4,9% из 27 090 больных, получавших джозамицин [22]. Чаще всего встречаются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, отсутствие аппетита), значительно реже — аллергические реакции. Головокружение и головная боль отмечались только в отдельных случаях.

Джозамицин метаболизируется в печени системой цитохрома Р450. В связи с этим он может взаимодействовать с другими препаратами, которые биотрансформируются теми же изоферментами. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном его приеме с производными эрготамина. Также джозамицин может вызвать повышение сывороточных концентраций циклоспорина. Категорически противопоказано его сочетание с астемизолом и терфенадином.

Джозамицин (Вильпрафен) — макролидный антибиотик, который отличается по химической структуре от большинства других препаратов этой группы и редко индуцирует резистентность возбудителей по механизму эффлюкса. В клинических исследованиях убедительно доказана эффективность джозамицина в дозе 1–2 г/сут (в 2–3 приема) в лечении инфекций различной локализации, в том числе передаваемых половым путем. Препарат безопасен, хорошо переносится и может применяться у детей и беременных женщин. В связи с изложенным выше джозамицин может рассматриваться как один из препаратов первой линии этиотропной терапии при лечении урогенитальных инфекций «второй генерации», вызванных хламидиями и микоплазмами (в том числе, уреаплазмами).

Литература

А. А. Халдин, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Фадеев, кандидат медицинских наук
И. М. Изюмова
ММА им. И. М. Сеченова, Москва