Роль тиазолидиндионов в компенсации углеводного обмена при СД 2 типа и в предупреждении сосудистых осложнений диабета

Характерной особенностью второй половины ХХ в. и настоящего времени является наличие эпидемии двух неинфекционных заболеваний — ожирения и сахарного диабета. Несмотря на значительные успехи клинической и экспериментальной диабетологии, достигнутые за последние 20 лет, распространенность и заболеваемость сахарным диабетом (СД) продолжает увеличиваться и, по данным экспертов ВОЗ, к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г. — 300 млн больных СД, из которых около 90% будет приходиться на больных СД 2 типа. Как указывает Z. T. Bloomgarden [1], в США в 2003 г. зарегистрировано 13,8 млн больных, страдающих СД; дополнительно к этому у 5 млн человек имеется недиагностированный СД, а у 41 млн жителей США — преддиабет. По данным Центра по контролю заболеваемости и профилактики заболеваний, в США ежегодно регистрируется 1,5 млн новых случаев сахарного диабета [2]. Увеличение распространенности сахарного диабета сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, которые являются, в свою очередь, причиной слепоты, хронической почечной недостаточности, ИБС и инфаркта миокарда, инсульта, нейропатии и диабетической гангрены, приводящих к ранней инвалидизации и высокой летальности.

Проведенные широкомасштабные исследования по изучению взаимосвязи степени компенсации углеводного обмена и частоты сосудистых осложнений при СД 1 типа (исследование DCCT [3]) и 2 типа (исследование UKPDS [4] и исследование Kumamoto [5]) четко продемонстрировали важность строгой компенсации СД для снижения частоты и скорости прогрессирования сосудистых осложнений.

С учетом этих данных, а также материалов других исследований целью лечения СД является достижение компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, т. е. наличие показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые практически не отличаются от таковых, наблюдаемых у здорового человека на протяжении суток.

ВОЗ и Европейская группа по политике в области диабета в 1998 г. предложили новые критерии компенсации обмена веществ у больных СД 2 типа (табл.).

Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабета, целевые показатели гликемии должны удовлетворять следующим критериям: уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) (интегрированный показатель гликемии за последние 2–3 мес) в крови больных — менее 7%, а в соответствии с руководством Международной федерации диабета — его значение должно быть ниже 6,5%.

Американская ассоциация диабета (2003) приводит для взрослых, страдающих СД, следующие биохимические показатели, свидетельствующие о компенсации диабета.

• Показатели углеводного обмена:

  – HbA1c < 7,0;

  – гликемия натощак (плазма) — 5,0–7,2 ммоль/л (90-130 мг/дл);

  – пик постпрандиальной гликемии (плазма) < 10,0 ммоль/л (< 180 мг/дл).

• Показатели липидного обмена:

  — холестерин липопротеинов низкой плотности < 2,6 ммоль/л (< 100 мг/дл);

  — триглицериды < 1,7 ммоль/л (< 150 мг/дл);

  — холестерин липопротеинов высокой плотности > 1,1 ммоль/л (> 40 мг/дл).

В настоящее время для проведения медикаментозной терапии больных СД 2 типа применяются препараты следующих групп:

• лекарственные средства, влияющие на снижение абсорбции углеводов в желудочно-кишечном тракте (гуарем, акарбоза, меглитол и др.);
• метформин (глиформин, формин плива, глюкофаж, сиофор и др.);
• препараты сульфонилмочевины или сульфонилмочевинные секретогены: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид;
• меглитиниды, или глиниды, или секретогены инсулина производные аминокислот, обладающие коротким периодом действия: репаглинид (новонорм), натеглинид (старликс);
• тиазолидиндионы, или сенситайзеры, или глитазоны: росиглитазон (авандия), ипиоглитазон (актос).
• аналоги глюкагоноподобного пептида 1 или ингибиторы дипептидилпептидазы I и IV типа.

Если сульфонилмочевинные препараты и метформин применяются в клинической практике для лечения СД 2 типа с 60-х годов прошлого столетия, то препараты других групп — в течение последних нескольких лет. Тиазолидиндионы или глитазоны представляют собой относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов. По данным H. Yki-Jarvinen [6], в 2004 г. около 20 млн больных СД получали терапию этими препаратами. Драматическая история применения первого из этой группы препаратов — троглитазона — обусловливает необходимость более тщательного рассмотрения всех аспектов их действия: эффективность и безопасность применения, влияние на различные системы и функцию различных органов организма, возможные побочные явления, встречающиеся при длительном их применении.

Наличие нескольких классов различных препаратов, применяемых для терапии СД 2 типа обусловлено тем фактом, что патогенез этого заболевания связан с инсулиновой резистентностью и недостаточностью функции β-клеток [7]. Индивидуальным сочетанием этих двух основных причин объясняется особенность течения заболевания и эффективность применяемой терапии. Клиническая практика показывает, что в одних случаях необходимо применение препаратов, первично влияющих на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности и повышение утилизации глюкозы периферическими тканями, тогда как в других — лекарственных средств, влияющих на стимуляцию секреции эндогенного инсулина. Стимуляторы секреции инсулина — секретогены (сульфонилмочевинные препараты) применяются для лечения СД около 50 лет. Практически в течение такого же периода времени с той же целью применяется и другая группа сахароснижающих препаратов — бугианиды. Сравнительно недавно для лечения СД 2 типа были предложены новые препараты, получившие название тиазолидиндионов, или глитазонов, либо сенситайзеров инсулина (циглитазон, росиглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон), основное действие которых направлено на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Несмотря на многочисленные публикации 80–90-х годов прошлого столетия, посвященные доклиническому изучению безопасности и эффективности перечисленных соединений, в клиническую практику в дальнейшем были внедрены лишь три препарата из этой группы (троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон).

Тиазолидиндионы усиливают действие инсулина в скелетных мышцах, жировой ткани и в печени. Механизм действия тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимодействовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных рецепторов PPARγ (активируемый пролифератором пероксисом рецептор-γ), играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Пролифератор пероксисом, активирующий PPARs рецепторы, являющиеся подсемейством суперсемейства ядерных рецепторов, которое включает в себя 48 различных ядерных рецепторов [8], регулирующих экспрессию генов в ответ на их взаимодействие с соответствующими лигандами. Такими эндогенными лигандами для большинства рецепторов PPARs являются различные жирные кислоты, а для некоторых из них — желчные кислоты или оксистеролы [9]. В результате взаимодействия лиганда с соответствующим рецептором PPARs, последний подвергается специфическим конформационным изменениям, которые сопровождаются рекрутированием одного или нескольких белковых коактиваторов [10]. Следует подчеркнуть, что различные лиганды обладают уникальной способностью взаимодействовать с определенными коактиваторами, чем и объясняется их высоко специфический биологический ответ. Считается, что непосредственными генами-мишенями для PPARγ являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспортирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР-2). Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARγ осуществляет дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он выполняет в тесной кооперации с другими факторами транскрипции [7]. Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, тиазолидиндионы также взаимодействуют с локусами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора), и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих белки, которые являются мишенью для действия инсулина, в частности транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, тиазолидиндионы участвуют также в регуляции эндокринной функции жировой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (фактор некроза опухолей альфа (ФНОα), ингибитор активатора плазминогена 1 типа, адипонектин, лептин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития.

Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего действия тиазолидиндионов обусловлен, как отмечалось выше, их влиянием на активируемый PPARγ. PPARα, PPARγ и PPARδ относятся к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипогенеза и инсулиновой резистентности.

Ген PPARα экспрессируется преимущественно в печени, сердце, мышцах и сосудистой стенке. Лекарственные препараты, относящиеся к фибратам (фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил), являются частичными или полными агонистами PPARα, активируют в печени окисление свободных жирных кислот (СЖК) (что сопровождается повышением активности карнитинпальмитоилтрансферазы 1 и 2 типа), задействованы в контроле экспрессии многих генов, участвующих в регуляции содержания и обмена липопротеинов в организме (снижают аполипопротеин С-III и увеличивают аполипопротеин А-I и II в печени), препятствуя и замедляя развитие атеросклероза, а также обладают противовоспалительными эффектами (снижение С-реактивного белка и фибриногена В в печени).

Ген PPARδ экспрессируется также во многих тканях организма, но наибольшая его экспрессия выявляется в жировых тканях, коже и мозге.

Ген PPARγ ряда млекопитающих, включая человека, локализован в 3-й хромосоме (локус 3р25). Известны три изоформы продукта указанного гена — PPARγ-1, PPARγ-2 и PPARγ-3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма, включая β-клетки островков поджелудочной железы, эндотелий сосудов и макрофаги, экспрессируется PPARγ-1, тогда как PPARγ-2 — преимущественно в жировой ткани, а PPARγ-3 — в жировой ткани, макрофагах и в эпителии толстого кишечника. Установлено, что в тканях с высокой экспрессией гена PPARα (печень, сердце, скелетные мышцы), экспрессия PPARγ очень низкая или практически отсутствует.

Результаты большинства проведенных исследований подтверждают общепринятое представление о том, что PPARg опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющееся в повышении чувствительности к инсулину.

Транскрипционный фактор PPARg является основным фактором регуляции дифференцировки адипоцитов, а также способствует экспрессии белка, транспортирующего жирные кислоты, повышает экспрессию и активность ацетил-КоА-синтазы, фосфатидилинозитол-3-киназы, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспортера глюкозы (ГЛЮТ-4), СИР-1 и 2, подавляет экспрессию гена лептина, участвует в регуляции белков, разобщающих окислительное фосфорилирование (белки, разобщающие окислительное фосфорилирование 1, 2 и 3 типа), ингибирует экспрессию в жировой ткани ФНО-α, что сопровождается снижением инсулиновой резистентности и улучшением секреции инсулина β-клетками. Следует подчеркнуть, что в регуляцию инсулиновой резистентности оказывается вовлечен и карнитин, который также принимает участие в экспрессии PPARγ и особенно в экспрессии PPARα.

Многочисленными исследованиями установлено, что тиазолидиндионы (глитазоны) повышают чувствительность тканей к инсулину в периферических тканях как в экспериментальных условиях, так и при их применении в клинической практике. В печеночной ткани этот эффект тиазолидиндионов проявляется угнетением скорости образования глюкозы, а в других периферических тканях (жировая ткань и др.) — снижением концентрации СЖК [11]. Считается, что высокий уровень экспрессии PPARγ в жировой ткани способствует — прямо или опосредованно — повышению поглощения СЖК и их сохранению в виде жира, в жировой ткани, печени и скелетных мышцах, а возможно, и в β-клетках. В соответствии с этой точкой зрения, тиазолидиндионы, уменьшая концентрацию СЖК в циркулирующей крови больных СД 2 типа, способствуют снижению содержания триглицеридов в печени, но не в скелетных мышцах [12]. Метформин, также повышающий чувствительность периферических тканей к инсулину, оказывает этот эффект в основном в печени без изменения содержания в ней количества жира у больных СД 2 типа [13].

Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что тиазолидиндионы, включая росиглитазон, реализуют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со стимуляцией PPARγ. Так, B. Brunmair и соавторы [14] показали, что при исследовании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы шесть препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, росиглитазон и находящиеся на стадии клинических исследований ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т-174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее воздействие на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой — в течение 30 мин — стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и отсутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что проявляется стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования СО₂. При этом два других агониста PPARγ рецепторов, не относящиеся к классу глитазонов, подобным эффектом не обладали.

PPARγ является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки и пролиферации адипоцитов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, который отвечает за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты, в адипоцитах. Активация PPARγ сопровождается подавлением экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARγ животным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани ФНОα, который способствует инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARγ регулируют экспрессию митохондриальных белков 1, 2 и 3-го типа, разобщающих окислительное фосфорилирование, и вызывают также экспрессию сигнального белка cCbl, принимающего участие в действии инсулина. Кроме того, один из препаратов этой группы, пиоглитазон, обладает дополнительными свойствами, а именно — вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы.

Таким образом, становится понятно, что действие глитазонов, приводящее к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток [15, 16], связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференцировки преадипоцитов в адипоциты. В недавно опубликованной работе van Harmelen и соавторов [17] четко показано влияние различных тиазолидиндионов (троглитазона, пиоглитазона и росиглитазона) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо. В культуре жировой ткани с минимальной степенью дифференцировки адипоцитов через 16 дней инкубации количество м-РНК лептина и его секреция повышались в 2–6 раз в подкожно-жировой ткани, по сравнению с жировой тканью сальника. Наряду с этим показатели липолиза, стимулированного норадреналином, были в 2 раза выше в жировой ткани сальника по сравнению с подкожно-жировой тканью.

В США тиазолидиндионы в качестве антидиабетических средств применялись с 1997 г. и были представлены тремя препаратами этой группы — троглитазоном (с 1997 г.), росиглитазоном и пиоглитазоном (с мая и июля 1999 г., соответственно).

Троглитазон — первый препарат этой группы — был синтезирован в 1983 г. В его химическую структуру входят группы, характерные как для тиазолидиндиона, так и витамина Е. С 1997 г. препарат применялся для лечения больных СД 2 типа. Уже через 2 года более 1 млн больных в США, Японии и Великобритании принимали этот препарат.

На фоне широкого использования троглитазона для лечения больных, появились данные о его побочных воздействиях, в числе которых нарушение функции печени, вплоть до развития острой печеночной недостаточности. К марту 1999 г. были опубликованы 43 наблюдения, относящихся к острой печеночной недостаточности. При этом у 9 из указанных больных была проведена трансплантация печени и у 28 пациентов осложнение закончилось летальным исходом. Средний возраст больных составил 63 года (43–91 год), при этом 70% пациентов составляли лица женского пола. Длительность терапии троглитазоном — от 4 до 236 дней (в среднем — 116 дней). У 69% больных суточная доза троглитазона составила 400 мг, у 20% — 200 мг и у 11% — 600 мг. На момент постановки диагноза у 89% пациентов имелась желтуха, которая в 62% случаев служила первым симптомом. Период от появления желтухи до развития энцефалопатии в среднем составлял 19 дней (от 0 до 70 дней). Посмертные гистологические исследования, проведенные у больных, показали наличие гепатоцеллюлярного некроза. По данным R. S. Sherwin [17], за 3 года клинического применения троглитазона в США было зарегистрировано 90 случаев недостаточности функции печени у больных, получавших указанный препарат. Из них 63 случая закончились летальным исходом. Расчеты показали, что риск летальности от недостаточности печени у больных, получавших терапию троглитазоном, составляет 1 на 100 000. В связи с выраженной гепатотоксичностью в марте 2000 г., по решению Комиссии по контролю за лекарствами и продуктам питания (FDA), троглитазон был изъят из списка лекарственных веществ, рекомендованных для широкого применения в клинической практике в США.

Высокая гепатотоксичность, выявленная у троглитазона, не является характерной для всех препаратов этой группы. Влияние пиоглитазона и роcиглитазона на активность печеночных ферментов сравнима с этим показателем у больных, получавших плацебо во время проведения первой фазы клинических исследований.

Изучение воздействия тиазолидиндионов на состояние углеводного обмена проводилось многими исследователями. Так, T. P. Ciaraldi и соавторы [19] установили, что у больных СД 2 типа, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида, на фоне приема троглитазона отмечалось увеличение массы тела на 5 кг, в подкожно-жировом слое области живота увеличивался объем адипоцитов и повышалось содержание лептина в сыворотке крови, тогда как масса тела пациентов, получавших терапию метформином, оставалась стабильной, уменьшался объем (до 84% от контрольного уровня) адипоцитов, а содержание лептина в сыворотке крови оставалось без изменений. Инсулинстимулированное распределение глюкозы в организме под влиянием метформина увеличивалось на 20%, а под влиянием троглитазона — на 44% — по сравнению с исходными данными. При этом у больных, получавших терапию метформином, в адипоцитах содержание белков ГЛЮТ-4 не изменялось, тогда как после терапии троглитазоном количество белка ГЛЮТ-4 увеличивалось в 2 раза. Кроме того, под влиянием троглитазона возрастало на 170% инсулинстимулированное фосфорилирование протеинкиназы В, а под влиянием метформина фосфорилирование указанной киназы оставалось без изменений. Результаты исследований показывают, что тиазолидиндионы регулируют транспорт глюкозы в адипоциты, повышая экспрессию ГЛЮТ-4, и активируют сигнальные инсулиновые пути, что проявляется повышенным распространением глюкозы во все ткани организма.

Очень близкие результаты были получены K. A. Virtanen и соавторами [20], которые изучали влияние росиглитазона (4 мг 2 раза в день) и метформина (1 г 2 раза в день) у больных СД 2 типа. Уровень поглощения глюкозы в организме определялся посредством позитронно-эмиссионной томографии с использованием дидеоксиглюкозы, а количество жировых депо — с помощью магнитно-резонансной томографии. Под влиянием монотерапии росиглитазоном улучшалось на 44% инсулинстимулированное поглощение глюкозы тканями организма. Масса тела у больных, получавших росиглитазон, не изменялась, тогда как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне терапии росиглитазоном (авандия) поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29%, тогда как под влиянием метформина — на 17%. Однако под влиянием росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Авторы исследования считают, что терапия метформином способствует улучшению гликемического контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как росиглитазон повышает инсулиновую чувствительность в подкожной жировой ткани различной локализации, чем и объясняется улучшение чувствительности к инсулину в организме. Этот положительный эффект на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину является опосредованным через влияние инсулина на снижение уровня СЖК. Параллельно этому под влиянием росиглитазона улучшается чувствительность к инсулину как в мышцах, так и в целом организме.

Опыт клинического применения тиазолидиндионов показывает, что одним из нежелательных или побочных влияний указанных препаратов является повышение и без того высокой массы тела пациентов. Однако, как показали специально проведенные исследования, увеличение массы тела при этом происходит за счет подкожного, а не висцерального депо жировой ткани, количество которого имеет высоко статистически достоверное влияние на степень выраженности инсулиновой резистентности и повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Доказано, что умеренное увеличение массы тела, наблюдаемое у больных СД 2 типа на фоне терапии глитазонами, происходит за счет подкожного жирового депо. Так, D. E. Kelley и соавторы [21] установили, что на фоне приема росиглитазона при умеренном увеличении массы тела отмечалось уменьшение на 10% количества висцерального депо жира, что снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Особый интерес представляет исследование P. C. Davidson и соавторов [22], в ходе которого изучалось влияние пиоглитазона (45 мг) и росиглитазона (8 мг) на течение диабета у больных, ранее получавших лечение троглитазоном. Если на приеме троглитазоном у больных СД 2 типа содержание гликозилированного гемоглобина в крови снизилось с 8,1 до 7,5%, то под влиянием пиоглитазона у этих больных отмечалось дальнейшее его снижение — до 7,1% — с максимальным наступлением эффекта через 6 мес.

В группе больных, получавших росиглитазон, уровень гликозилированного гемоглобина не изменился (7,9% после лечения троглитозоном и 7,9% после терапии росиглитазоном). Снижение содержания триглицеридов и повышение холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови было более выраженным у больных, получавших пиоглитазон, по сравнению с росиглитазоном. Что касается общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, то у пациентов, получавших пиоглитазон, отмечалось уменьшение этих показателей, тогда как у больных, проходящих курс лечения росиглитазоном, указанные показатели повысились. Однако у пациентов, получавших пиоглитазон, за время лечения выявлена прибавка в весе (в среднем на 2,5 кг), тогда как у больных, получавших росиглитазон, масса тела снизилась в среднем на 400 г.

Таким образом, тиазолидиндионы (сенситайзеры или глитазоны) являются высокоаффинными агонистами PPARy, которые повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровня глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как в экспериментах на животных, так и у больных СД 2 типа.

Следует указать, что дополнительно к тиазолидиндионам разработан новый класс агонистов к PPARs-рецепторам — глитазары, которые активируют в основном PPARa-рецепторы и в значительно меньшей степени — PPARg. К глитазарам относится тезаглитазар и мураглитазар (Mura), которые на различных стадиях клинических испытаний характеризуются эффективным воздействием на течение липидного и углеводного обмена у больных СД 2 типа.

В совместном заявлении Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета [23] указано, что лечение сахарного диабета 2 типа рекомендуется начинать с назначения метформина одновременно с изменением образа жизни.

Если лечение оказывается безуспешным, на втором этапе дополнительно рекомендуется прием инсулина (снижение гликозилированного гемоглобина на 1,5–2,5%), препаратов сульфонилмочевины (снижение гликозилированного гемоглобина на 1,5%), тиазолидиндионов (снижение гликозилированного гемоглобина на 0,5–1,4%), ингибиторов a-глюкозидаз (снижение на 0,5–0,8%), экзенатида (снижение гликозилированного гемоглобина на 0,5–1%), глинидов (снижение гликозилированного гемоглобина на 1–1,5%), прамлинтида применяется в США (снижение гликозилированного гемоглобина на 0,5–1%).

Недавно опубликованные результаты [24] многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial) по применению монотерапии росиглитазоном, метформином или глибенкламидом 4360 больных с вновь выявленным СД 2 типа, показали, что росиглитазон уменьшает риск потери эффективности монотерапии на 32% по сравнению с метформином (p < 0,001) и на 63% по сравнению с глибуридом (глибенкламидом) (p < 0,001) в течение 5 лет. Вероятно, это связано с тем, что росиглитазон статистически значимо (p < 0,001) улучшает чувствительность к инсулину по сравнению с метформином и глибенкламидом) и уменьшает степень нарушения функции β-клеток (p = 0,02 по сравнению с метформином и p < 0,001 по сравнению с глибенкламидом) островкового аппарата поджелудочной железы.

В том случае, если на фоне изменения образа жизни, применения метформина и перечисленных дополнительных сахароснижающих препаратов не удается достичь желаемого результата (уровень гликозилированного гемоглобина в крови менее 7%), то следует проводить интенсивную инсулиновую терапию, на время которой отменяются секретогены (препараты сульфонилмочевины или глиниды). Интенсивную инсулиновую терапию можно комбинировать с приемом метформина или глитазонов. При этом следует иметь в виду, что применение глитазонов у некоторых больных может сочетаться с задержкой в организме жидкости. В тех случаях, когда течение диабета сопровождается гипергликемией выше 10% в сочетании с кетонурией, полидипсией, полиурией и снижением массы тела, терапией выбора является лечение инсулином. Основной целью лечения СД 2 типа является достижение строгой компенсации углеводного обмена, что является основанием для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений диабета.

Литература

М. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор
Е. М. Клебанова, кандидат медицинских наук
В. М. Креминская, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва