Диагностика и лечение врожденных иммунодефицитов

Наиболее часто встречающимися врожденными иммунодефицитами у взрослых являются общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) и селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA). ОВИН — это иммунодефицитное состояние, представляющее собой гетерогенный синдром, который характеризуется преимущественным поражением гуморального звена иммунитета в сочетании с другими иммунными нарушениями, в частности с изменением Т-клеточного звена иммунитета [1, 2, 3, 4, 5].

ОВИН включает в себя несколько форм иммунодефицитных состояний, которые до настоящего времени не классифицированы и объединены под общим названием [6]. Smith и Hammarstrom [7, 8] рассматривают ОВИН как Т-клеточный дефект (по предлагаемому патогенезу — нарушение Т-регуляторной функции), в то время как эксперты ВОЗ относят ОВИН к гуморальным иммунодефицитам (по конечному результату — гипо- или агаммаглобулинемии).

Частота ОВИН в общей популяции в среднем составляет от 1 : 50 000 до 1 : 70000 [4]. Среди европейской популяции ОВИН является наиболее часто встречающимся гуморальным иммунодефицитом, с одинаковой частотой выявляющимся среди мужчин и женщин. У этого заболевания имеются два пика: первый развивается между 6-м и 10-м годами жизни, второй — в интервале 26–30 лет (H. S. Scott, J. A. Winkelstein, 1998), причем до развития заболевания эти люди считаются практически здоровыми.

До последнего времени вопросы этиологии и патогенеза данного иммунодефицита не совсем ясны [5, 9, 10]. При ОВИН нельзя однозначно ответить на вопрос, первичный или вторичный характер носят имеющиеся иммунные нарушения. До сих пор неясно, связано это с генетической предрасположенностью или с влиянием разнообразных факторов непосредственно на генетический аппарат иммунокомпетентной клетки уже в процессе онтогенеза. Однако уже есть работы, в которых указывается, что ген, отвечающий за развитие ОВИН, располагается в главном комплексе гистосовместимости [11]. По данным Hammarstrom и соавторов [8], почти в 25% случаев ОВИН является наследственным заболеванием. Местом локализации генов, отвечающих за развитие ОВИН, является теломерный участок II класса или центромерный участок III класса главного комплекса гистосовместимости на хромосоме 6 [5, 12, 13]. Воздействие некоторых промышленных отходов-мутагенов, персистирование ряда вирусов, влияние некоторых химиопрепаратов (бисульфан и др.) способны вызывать хромосомные аберрации у человека, что тоже может оказаться первопричиной формирования ОВИН [14, 15]. Для того чтобы они оказали влияние на организм человека, должно пройти определенное время. Возможно, в связи с этим ОВИН имеет более поздний дебют по сравнению с другими гуморальными иммунодефицитными состояниями и чаще встречается у взрослых людей.

ОВИН является комбинированным иммунодефицитом, в основе развития которого лежат дефекты Т-клеток, препятствующие нормальному функционированию В-клеток, вследствие чего нарушается синтез иммуноглобулинов. ОВИН характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, в частности таких, как часто рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции различной локализации и различной степени тяжести [3, 4, 5, 9]. Хотя инфекции у пациентов с ОВИН чаще всего вызываются теми же самыми микроорганизмами, что и у иммунокомпетентных хозяев, пациенты с ОВИН могут также иметь инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, например Pneumocystis carinii, микобактерии, грибы, опоясывающий герпес, простой герпес или цитомегаловирус [16, 17].

В связи с тем что у больных с ОВИН может не вырабатываться нормальный иммунный ответ на инфекционный агент, т. е. не образуются специфические антитела, использование серологических тестов в диагностике таких заболеваний, как гепатит, ВИЧ-инфекция и др., нецелесообразно.

Кроме повышенной чувствительности к инфекционным заболеваниям, примерно у 20% больных с ОВИН могут развиваться аутоиммунные нарушения, такие, как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный тиреоидит, тотальная алопеция, полимиозиты, билиарный цирроз печени [3, 18, 19, 20]. У некоторых пациентов они являются дебютом ОВИН, предшествуя инфекционным заболеваниям, у других протекают на фоне повышенной восприимчивости к инфекции.

Одним из первых проявлений ОВИН может явиться патология желудочно-кишечного тракта в виде узелковой гиперплазии слизистой тонкого кишечника, болезни Kрона, язвенного колита, энтеропатий [21]. Существенную роль в развитии данной патологии играют как инфекционный, так аутоиммунный компоненты [9, 22]. Нередко причиной длительных диарей служит лямблиоз, течение которого у больных с ОВИН принимает хронический характер и сопровождается развитием синдрома мальабсорбции, дефицитом массы тела.

Достаточно часто у пациентов с ОВИН развиваются неопластические процессы со стороны гастроинтестинального тракта (аденокарцинома желудка, интестинальные лимфомы) [9, 23].

Также у больных с ОВИН довольно часто наблюдаются различные гематологические нарушения в виде лейкопении, нейтропении, гипермоноцитоза, лимфопении. Изменения гемопоэза часто сопровождаются нарушениями соотношения лимфоцитов CD4⁺/CD8⁺ и увеличением количества NK-клеток. Сочетание нарушений гемопоэза с лимфоцитарными дефектами позволяет отнести подобных пациентов к группе высокого риска по формированию гипопластических состояний и гемобластозов [20].

Приведем конкретный пример. Больная А., 1974 г. р., обратилась в Институт иммунологии МЗиСР и РФ в августе 2004 г. с жалобами на постоянную заложенность носа, гнойные выделения из носа, часто рецидивирующие отиты, пневмонии. Из анамнеза известно, что в детстве у пациентки наблюдалось отставание в физическом развитии. Она считалась часто болеющим ребенком, в связи с чем не посещала дошкольные детские учреждения. Около 5 раз больная была госпитализирована в стационар по поводу обострения гастрита, дизентерии. В 5-летнем возрасте перенесла вирусный гепатит А. С 14 лет — постоянная заложенность, гнойные выделения из носа, перенесла гнойный двусторонний отит, осложненный прободением барабанной перепонки. В 26 лет — беременность, закончившаяся срочными родами. После родов усилился насморк с гнойными выделениями, стали часто рецидивировать отиты. К врачам не обращалась, самостоятельно лечилась антибактериальными препаратами. В апреле 2004 г. находилась на лечении в ЛОР-клинике ММА им. И. М. Сеченова с диагнозом: левосторонний экссудативный отит, правосторонний евстахеит, двусторонняя нейросенсорная тугоухость, хронический тонзиллит. Были проведены лечебные мероприятия: туалет полости носа — тампоны с диоксидином, капли колларгола, промывание лакун миндалин, смазывание раствором Люголя. Выписалась с улучшением, но через неделю вновь госпитализирована в ГКБ № 61 г. Москвы с диагнозом: догоспитальная пневмония тяжелого течения с локализацией в нижней доле левого легкого, осложненная парапневмоническим выпотом. В анализах крови: лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, ускоренное СОЭ. В биохимическом анализе крови: уровень общего белка — 6,9. Лечение: антибиотики, метиндол, аскорутин. Выписалась в удовлетворительном состоянии, рекомендован прием аевита, иммунала. В июне 2004 г. больная вновь госпитализирована в ГКБ № 6 г. Москвы по поводу левосторонней верхнедолевой пневмонии, хронического двустороннего гнойного гайморита. Анализ крови: без отклонения от нормы. Биохимический анализ крови: исследованы все параметры, кроме общего белка. Лечение: ампициллин, мукалтин. Выписана в удовлетворительном состоянии.

В августе 2004 г. обратилась в поликлиническое отделение Института иммунологии, где ей впервые было проведено исследование иммуноглобулинов сыворотки крови, выявившее полное отсутствие IgА, М и снижение IgG до 108 мг%. Больной впервые был поставлен диагноз ОВИН: агаммаглобулинемия. Таким образом, с момента начала заболевания и до постановки диагноза прошло 30 лет. Все это время больная не получала адекватной заместительной терапии, что послужило, по всей видимости, причиной прогрессирования заболевания.

Как видно из приведенного примера, дебют заболевания, который относится еще к раннему детскому периоду, проявлялся частыми респираторными заболеваниями, рецидивирующими гнойными очагами инфекции ЛОР-органов и заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Беременность послужила причиной дальнейшего ухудшения самочувствия. Больная трижды была госпитализирована в стационары г. Москвы, однако никто из врачей не задался вопросом, почему у молодой женщины за такой короткий промежуток времени столь часто рецидивируют отиты, пневмонии, в анализах крови выявляется снижение общего белка. Данный клинический пример ярко демонстрирует нам то, что несвоевременно поставленный диагноз (хотя заподозрить иммунодефицитное состояние можно уже было по снижению уровня общего белка и гамма-фракции), а также неадекватная патогенетическая терапия послужили причиной развития серьезных необратимых осложнений (разрыв барабанной перепонки, нейросенсорная тугоухость, дыхательная недостаточность), в дальнейшем приведших к инвалидизации больной.

Основная патогенетическая терапия больных с ОВИН заключается в ежемесячном пожизненном введении внутривенно иммуноглобулинов (интраглобин, октагам, габриглобин, гамимун, иммуновенин). Заместительная терапия проводится в режиме насыщения (уровень IgG не менее 400 мкг/мл), поддерживающая — под контролем врача иммунолога [5, 24, 25]. Однако многие врачи отсутствие в сыворотке крови иммуноглобулинов через 3 нед после их введения считают следствием отсутствия эффекта от проводимого лечения, в связи с чем отменяют введение иммуноглобулинов. Надо помнить, что период полувыведения IgG составляет около 3 нед, чем и определяется кратность введения этих препаратов. Больные ОВИН должны получать заместительную терапию пожизненно, также как и пациенты, получающие, например, инсулинотерапию или гормональную терапию при гипотиреозе.

Другой дефект гуморального иммунитета — селективный дефицит IgA встречается значительно чаще: 1 больной на 500–800 человек [26, 27]. Характеризуется он обнаружением сывороточной концентрации IgA ≤ 5 мг% при достаточном уровне других изотипов иммуноглобулинов и отсутствии признаков иных иммунодефицитных состояний (например, атаксии и телеангиоэктазии). Большинство случаев селективного дефицита IgA являются спорадическими, имеются также описания семейных заболеваний [4, 28]. Наследование в этих случаях происходит по аутосомно-рецессивному типу [4], описаны также аутосомно-доминантный, мультифакториальный [28], полигенный, с неполной экспрессией типы наследования. Имеется сообщение, что селективный IgA-дефицит и ОВИН связаны с поражениями в локусе С4А, контролирующем комплемент.

Многие люди с селективным IgA-дефицитом являются абсолютно здоровыми. Однако у них наблюдается высокая степень риска развития инфекционно-воспалительных заболеваний слизистых оболочек бронхолегочного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, а также аллергических (атопический дерматит) и аутоиммунных заболеваний (склеродермия, ревматоидный артрит, витилиго и др.).

Селективный дефицит IgA относится к некорригируемым первичным дефектам иммунной системы. Лечебные мероприятия в данном случае должны сводиться к лечению заболеваний инфекционной, аллергической или аутоиммунной природы, а также активации сохраненных звеньев иммунитета в целях компенсации (перекрытия дефекта продукции IgA). Препаратами выбора для проведения иммунотропной терапии (в случае сохраняющихся клинических проявлений нарушения противоинфекционной защиты) являются бронхомунал, рибомунил, ликопид, биостим — не более 1–2 курсов в год.

Необходимо отметить, что введение человеческих иммуноглобулинов и плазмы крови в данном случае противопоказано из-за возможности наработки антител к IgA и развития анафилактических реакций.

Таким образом, относительно редкая распространенность первичных иммунодефицитов в популяции, разнообразие их клинических форм, недостаточная осведомленность практических врачей о данной патологии, невозможность в ряде случаев проведения иммунологического обследования приводят к тому, что больные длительное время не получают патогенетической терапии, в результате чего формируются многочисленные хронические очаги инфекции и существенно ухудшается прогноз заболевания. Поэтому еще раз хочется обратить внимание врачей на то, что причиной часто рецидивирующих воспалительных процессов различной локализации, плохо поддающихся адекватной традиционной терапии, могут служить изменения в иммунной системе. В связи с этим требуются проведение доступных для любой клиники исследований уровня общего белка и его гамма-фракции, и, если есть возможность, определение иммуноглобулинов сыворотки крови.

Очень важно понимать, что дефект в иммунной системе при ОВИН является генетически детерминированным и не может быть устранен путем назначения иммуномодулирующих препаратов.

Литература

1. Калязина В. А. Клинико-иммунологические особенности некоторых форм гуморальных иммунодефицитов у взрослых: дис. ... канд. мед. наук, М., 1997. 140 с.
2. Кондратенко И. В. Клинико-иммунологическая, молекулярно-генетическая характеристика и терапия редких форм первичных иммунодефицитов у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2001. 46 с.
3. Ярцев М. Н. Синдромы первичной иммунной недостаточности с преобладанием дефекта антителопродукции: дис. ... д-ра мед. наук. М., 1992.
4. Buckley R. H. Humoral immunodeficiency//Clin. Immunol. Immunopathol. 1986; 40: 13-24.
5. Grundbacher F. J. Genetic aspect of selective IgA deficiency//J. Med. Gen. 1972; 9: 344-347.
6. Spickett G. P., Farrant J., North M. E. et al. Common variable immunodeficiency: how many diseases?//Immunol. Today. 1997; 8: 318-325.
7. Smith C. I., Islam K. B., Vorechovsky I. et al.
8. X-linked agammaglobulinemia and other immunoglobulin deficiencies// Immunological Reviews. 1994; 138: 159-183.
9. Hammarstrom L., Vorechovsky I., Webster D. Selective IgA deficiency (SigAD) and common variable immunodeficiency (CVID)//Clin. Exp. Immunol. 2000; 120: 225-231.
10. Cunnigham-Rundles C., Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological featur patients//Clin. Immunol. 1999; 92: 34: 48.
11. Millighan C. G., Marshall S. E., Bunce M. et al. Variation in immunoregylatory genes determines the clinical phenotype of common variable immunodeficiency//Genes. Immunol., 1999 Nov., 1(2): 137-148.
12. Schroeder H. W., Zhu J. R., March R. E. et al. Susceptibility locus for IgA deficiency and common variable immunodeficiency in HLA-DR3, - B8, -A1 haplotipes//Mol. Med. 1998; 4: 72-86.
13. Vorechovsky I., Cullrn V., Carrington M. et al. Fine mapping of IGADI in IgA deficiency and common variable immunodeficiency: identification and characterization of haplotypes shared by affects members of 101 multiplecase families//J. Immunol. 2000; 4408-4416.
14. Volanakis J. E., Zhu Z. B., Schaffer F. M. et al. Major histocompatibility complex class III genes and susceptibility to immunoglobulin A deficiency and common variable immunodeficiency//J. Clin. Invest. 1992; 89: 1914-1922.
15. Cherry L. M. Cytogenetic and public health-human mutagen exposure and the risk of disease//Cancer Bull. 1983; 35: 144-149.
16. Webster A. D. B., Dalgleish A. G., Malkovsky M. еt al. Isolation of retroviruses from two patients with "common variable" hypogammaglobulinemia//Lancet. 1986; 23: 323-328.
17. Freeman H., Shinitka T., Piercey J. еt al. Cytomegaljvirus infection of the gastrointestinal tract in a patients with lateonset immunodeficiency syndrome//Gastroenterology. 1977; 73: 1397-1403.
18. Straus S., Seidlin M., Takiff H. et al. Oral acyclovir to suppress recurring herpes simplex virus infections in immunodefiients patient//Ann Intern Med. 1984; 100: 522-524.
19. Kano H., Sugamoto K., Goto M., Katayama H. et al. A case of common variable immunodeficiency with intractable diarrea and the functional disorder of renal tubiles//Nihon. Rinsho. Meneki. Gakkaki. Kaishi. 2000; 23: 163-172.
20. Нефедова Е. В., Половцева Т. В., Хахалин Л. Н. и др. Нарушения гемопоэза у больных агнаммаглобулинемией//Иммунология. 1993. № 6. С. 52-57.
21. Molica S. Infection in chronic lymphocytic leukemia: risk factors , and impact on survival, and treatment//Leukemia and Lymphoma. 1994; 13 (3-4): 203-214.
22. Lai Ping So A., Mayer L. Gastrointestinal manifastations of primary immunodeficiency disorders//Semin. Gastrointest. Dis. 1997; 1: 22-32.
23. Washington K., Stenzel T. T., Buckley R. H. et al. Gastrointestinal pathology in patients with common variable immunodeficiency and X -linked agammaglobulinemia//Am. J. Surg. Pathol. 1996; 20: 1240-1252.
24. Zenone S., Souillet G. Cancer and primary humoral immunodeficiency// Bull. Cancer. 1997; 84: 813-821.
25. Eibl M. M., Wolf H. M. Common variable immunodeficiency: clinical aspects and recent progress in identifying the immunological defect(s)// Folia Microbiol (Praha). 1995; 40: 360-336.
26. Wanchu A., Sud A., Bambery P. et al. Common variable immunodeficiency in adult//Indian J. Chest. Dis. Allicd. Sci. 2000 Jul-Sep., 42(3): 183-187.
27. Clark J. A., Callicoat P. A., Brenner N. A. et al. Selective IgA deficiency in blood donors//Am. J. Clin. Pathol. 1983; 80: 210.
28. Litzman J., Sevcikova I., Stikarovska D. et al. IgA deficiency in Czech healthy individuals and selected patients groups//Int.-Arch-Allergy-Immunol, 2000 Oct. 123 (2): 177-180.
29. Nell P. A., Amman A. J., Hong R., Stiehm E. R. Familial selective IgA deficiency//Pediatrics, 1972; 49: 71-79.

Н. Х. Сетдикова, доктор медицинских наук
Институт иммунологии, Москва