Бронхолитические препараты в терапии болезней органов дыхания

В структуре болезней органов дыхания хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности.

Патофизиологическую основу обеих нозологических форм составляет бронхиальная обструкция, для купирования или коррекции которой требуется назначение бронхолитической терапии. Это положение закреплено в международных и национальных руководствах по диагностике и лечению БА и ХОБЛ [1–6].

Необходимо отметить, что БА и ХОБЛ представляют собой два самостоятельных заболевания, которые имеют различные этиологию, патогенез, прогноз, а также требуют разных подходов к лечению. Так, в частности, вентиляционные нарушения при БА характеризуются обратимой бронхиальной обструкцией и бронхиальной гиперреактивностью, что обусловливает целесообразность применения бронхолитиков, использующихся при этом заболевании. Напротив, бронхиальная обструкция при ХОБЛ неуклонно прогрессирует и обратима лишь частично. Последнее обстоятельство аргументирует целесообразность клинического применения бронхолитиков и при этом заболевании.

Естественно, что указанные различия между БА и ХОБЛ требуют дифференцированного подхода как к выбору конкретных бронхолитиков, так и к тактике их назначения. Так, если больным ХОБЛ бронхолитики назначаются преимущественно на постоянной основе, то пациентам с БА — чаще «по требованию» и/или в сочетании с базисной противовоспалительной терапией (глюкокортикостероидами или кромонами).

Современные бронхолитические препараты можно разделить на три группы, перечисленные ниже в том порядке, в котором они внедрялись в клиническую практику.

• Антихолинергические (холинолитические) препараты. По продолжительности действия: короткодействующие (ипратропия бромид, окситропия бромид) и пролонгированные (тиотропия бромид); по способу введения: только ингаляционно.
• Метилксантины. По продолжительности действия: короткодействующие (аминофиллин, диафиллин, эуфиллин) и пролонгированные (теопэк, теотард и др.); по способу введения: преимущественно инъекционные формы - внутривенно, внутримышечно (аминофиллин, диафиллин) и таблетированные формы, пролонгированные теофиллины (микронизированные формы).
• β₂-агонисты. По продолжительности действия: короткодействующие (фенотерол, сальбутамол, тербуталин) и пролонгированные (сальметерол, формотерол); по способу введения: ингаляционно (короткодействующие и пролонгированные β₂-агонисты), парентерально-инъекционные формы, пероральные таблетированные формы.

Антихолинергические препараты. На протяжении многих тысячелетий при необходимости лечения болезней органов дыхания применялись средства народной медицины. Упоминания об использовании растений семейства пасленовых были найдены еще в древнеегипетских папирусах. Гиппократ рекомендовал людям с болезнями легких применение курений и дымов порошков, приготовленных из высушенных корней и листьев белладонны (Atropa belladonna), дурмана (Datura stramonium), белены (Hyoscyamus niger). Недавними исследованиями было установлено, что эффект от курения антиастматических сигарет, содержащих листья Datura stramonium, сопоставим с таковым при применении современных бронхолитических средств [7].

К началу XIX в. уже было известно антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, несколько позже ученые установили роль парасимпатической нервной системы в развитии бронхоспазма, а с середины 19-го столетия холиноблокаторы — атропин и синтезированный вскоре платифиллин — становятся «золотым стандартом» в лечении БА. Широкое использование холинолитиков по этому показанию продолжалось до 70-х гг. XX в. Лишь с появлением мощных селективных β₂-агонистов, а также метилксантинов атропин утратил свое значение в лечении больных БА. Этому в немалой степени способствовало и наличие большого количества нежелательных явлений, сопутствующих введению препарата: сухость во рту, нарушения мукоцилиарного клиренса, мидриаз и др. [8].

В 70-х гг. XX в. были выделены и классифицированы мускариновые рецепторы в дыхательных путях человека (М₁-, М₂-, М₃-рецепторы). Установление важной роли парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при БА дало толчок к дальнейшим разработкам антихолинергических лекарственных средств, что привело к созданию принципиально нового препарата — ипратропия бромида [8, 9]. Однако при проведении клинических исследований у больных БА его эффективность оказалась невелика. Напротив, препарат продемонстрировал отчетливый клинический и в ряде случаев бронхолитический эффект у больных ХОБЛ. Таким образом, удалось доказать частичную обратимость бронхиальной обструкции при ХОБЛ и впоследствии установить две ее патофизиологические составляющие — обратимую и необратимую.

Обратимый («бронхолитический») компонент бронхиальной обструкции представлен воспалительным отеком слизистой дыхательных путей, аккумуляцией клеток воспаления, слизи и плазмы в просвете бронхов, спазмом гладкой мускулатуры, которые в основном контролируются парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен [10].

Необратимый («эмфизематозный») компонент бронхиальной обструкции обусловлен развитием и прогрессированием эмфиземы легких и так называемой болезни мелких бронхов (снижение эластической тяги легочной ткани вследствие неравномерной преимущественно центриацинарной эмфиземы, ранний экспираторный коллапс, деформация и сужение мелких бронхов). Предполагалось, что данные структурные изменения не могут служить точкой приложения бронхолитических и/или противовоспалительных лекарственных средств. Однако в дальнейшем удалось установить, что именно эти изменения в паренхиме легких обусловливают формирование гиперинфляции легких с развитием «воздушной ловушки», приводящей к нарушению опорожнения альвеол во время выдоха (наиболее наглядно этот патофизиологический феномен можно продемонстрировать при выполнении физических нагрузок). Именно этот механизм и объясняет развитие таких кардиальных симптомов ХОБЛ, как выраженная одышка и снижение толерантности к физической нагрузке, заметно ухудшающих качество жизни данной категории пациентов [11].

Наиболее известным и широко распространенным лекарственным средством из числа ингаляционных антихолинергических препаратов в настоящее время является ипратропия бромид. Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно отметить, что чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему в рекомендациях по ведению больных ХОБЛ подходы к назначению этого препарата определяют следующим образом: лечить «так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту» [2].

Продолжительность действия ипратропия бромида — 4–6 ч, в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), поэтому иногда проблематично контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Подобно атропину, ипратропия бромид не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро блокирует все три типа мускариновых рецепторов, поэтому следует бдительно наблюдать за пациентом, так как блокада М₂-рецепторов иногда может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [9].

Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропия бромид, зарегистрированный в России в 2003 г. Особенности химической структуры препарата объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно уникальную кинетическую селективность, т. е. различия в скорости блокирования, соответствующих подтипов мускариновых рецепторов, а также увеличение продолжительности действия [12, 13].

В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (~ 24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции тиотропия бромида, сохраняется и при длительном его приеме (на протяжении 12 мес) [14, 15]. Уже через 30 мин после первой ингаляции увеличивались показатели объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), в дальнейшем не снижавшиеся в течение последующих 24 ч. Наибольший бронхолитический эффект отмечался ко второй неделе лечения тиотропия бромидом.

Продолжительная терапия тиотропия бромидом (в течение 12 мес) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов [16]. При этом отчетливо уменьшалась выраженность одышки. Известный пульмонолог P. Jones высоко оценил возможности симптоматического контроля с помощью ингаляций тиотропия бромида, отметив его саногенетический эффект: больные, длительно принимавшие препарат, более не испытывали одышки при физической нагрузке и передвигались в темпе, характерном для их возраста [17]. Регресс одышки объясняется уменьшением гиперинфляции легких и размера «воздушной ловушки». При этом в рамках длительного лечения больных ХОБЛ удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство тиотропия бромида над ипратропия бромидом [18].

Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов — минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое распространенное из них — сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [16, 18].

Метилксантины. В течение многих десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются при лечении больных БА, хотя механизм их действия длительное время оставался неясным. В 1859 г. появилось сообщение доктора Hyde Salter о том, что чашка крепкого кофе способна купировать приступ БА. В 1888 г. был выделен теофиллин из листьев чая. Длительное время подход к использованию теофиллина был чисто эмпирическим и только после уточнения механизма его действия в конце 1930-х гг. препарат получил широкое распространение. Бронхолитический эффект теофиллина осуществляется посредством ингибирования изоформ фосфодиэстеразы с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. Кроме того, установлены иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты теофиллина, что позволяет назначать данное средство в рамках монотерапии при невозможности применения ингаляционных противовоспалительных и/или бронхолитических препаратов. Кратковременный прием пролонгированных теофиллинов в течение 6–12 нед сопровождается улучшением показателей симптоматического контроля над заболеванием, увеличением ОФВ₁ [19, 20].

Обсуждая возможности применения теофиллина у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями, важно учитывать и его внелегочные эффекты: улучшение периферической вентиляции, уменьшение развития «воздушных ловушек», улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого, улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса, дилатацию артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическую «разгрузку» правых отделов сердца, повышение физической работоспособности.

В то же время известно, что метаболизм теофиллина подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс теофиллина ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтических показателей. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО₂ < 45 мм рт. ст.), дыхательного ацидоза, у больных с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, переносящих вирусную инфекцию, принимающих макролиды (прежде всего кларитромицин и эритромицин), фторхинолоны, циметидин (но не ранитидин), наблюдается замедление клиренса теофиллина, а значит даже при стандартном режиме дозирования возникает риск создания в плазме крови токсических концентраций препарата.

Однако предсказуемость воздействий на плазменную концентрацию теофиллина позволяет либо избежать их, либо изменить дозу (на фоне мониторинга концентрации препарата в крови). Было также показано, что при совместном применении теофиллина и сальметерола «сумма» нежелательных явлений сопоставима с частотой нежелательных явлений при монотерапии каждым из этих препаратов [20].

Вторым не менее серьезным обстоятельством, сдерживающим широкое применение теофиллина, является небольшая терапевтическая широта, что требует определения концентрации лекарственного средства в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация теофиллина в плазме крови составляет 8–15 мг/л. Возрастание концентрации до 16–20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно это чревато развитием большого количества нежелательных явлений, особенно у больных старших возрастных групп [21]. Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект теофиллина оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций препарата (5–10 мг/л) [22].

В настоящее время теофиллин принято относить к препаратам второй очереди (по отношению к холиноблокаторам и β₂-агонистам). Они представляют собой своего рода резерв для тех пациентов, у которых другие направления бронхолитической терапии не позволяют достаточно адекватно контролировать симптомы заболевания. Возможно также назначение теофиллина и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки.

β₂-агонисты. В настоящее время трудно себе представить терапию БА и ХОБЛ без β₂-агонистов. Однако история применения стимуляторов β-адренорецепторов насчитывает немногим более 100 лет.

Основанием для первой инъекции адреналина (эпинефрина) больному БА стало его сосудосуживающее действие, так как предполагалось, что в основе бронхиальной обструкции лежит отек слизистой оболочки дыхательных путей. Впоследствии адреналин широко применялся для купирования приступов бронхиальной обструкции как парентерально, так и в ингаляциях. Кратковременность действия (до 1–1,5 ч), большое количество нежелательных эффектов адреналина, как неселективного стимулятора α- и β-адренорецепторов, побудило ученых к поиску новых препаратов [24].

Одним из них стал синтезированный в 1940 г. изопротеренол — неселективный β-агонист. Он с успехом применялся в ингаляционной форме, давая возможность больным, страдающим БА, свободно передвигаться — вначале со стеклянным небулайзером, а затем (с 1956 г.) и с дозированным аэрозольным ингалятором. К сожалению, продолжительность действия изопротеренола также не превышала 1,5–2 ч, а частые ингаляции препарата способствовали развитию нежелательных явлений, в частности жизнеугрожающих нарушений ритма сердца.

Последующие исследования фармакологических свойств изопротеренола позволили выявить наличие двух подтипов β-адренорецепторов: β₁- и β₂-адренорецепторов, что дало возможность в скором времени (1970 г.) синтезировать первый селективный β₂-агонист сальбутамол, а несколько позже — фенотерол и тербуталин [24].

β₂-агонисты вызывают бронходилатацию, это происходит в первую очередь в результате непосредственной стимуляции β₂-адренорецепторов гладких мышц дыхательных путей. Они рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоспазма вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это свойство препаратов особенно важно, поскольку многие провоспалительные медиаторы обладают бронхоконстрикторным действием.

β₂-агонисты отличают быстрое наступление бронходилатации (в течение 5 мин) и достаточная продолжительность действия (до 5–6 ч). Вместе с тем они продолжают оставаться короткодействующими препаратами и требуют повторных ингаляций (как правило, 4 раза в сутки). Препараты применяются преимущественно ингаляционно, хотя существуют и иные лекарственные формы — инъекционные, предназначенные для купирования тяжелого обострения БА, и пероральные, позволяющие предупреждать/купировать ночные приступы БА.

В 1990 г. был синтезирован первый пролонгированный высокоселективный β₂-агонист сальметерол, а несколько позже — формотерол. Продолжительность действия препаратов достигала 12 ч, что позволяло использовать их 2 раза в сутки и надежно предупреждать ночные/предутренние приступы БА. Несмотря на одинаковую продолжительность действия, между этими препаратами существует различие в сроках наступления бронхолитического эффекта. Если сальметерол начинает действовать через 30–40 мин, то формотерол способен купировать приступ бронхиальной обструкции уже через 5 мин после ингаляции, аналогично короткодействующим β₂-агонистам. Многочисленными исследованиями по оценке эффективности пролонгированных β₂-агонистов было показано, что данные препараты способствуют уменьшению частоты обострений БА, количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных глюкокортикостероидах (ИГКС) [3].

Большая продолжительность действия сальметерола и формотерола позволяет предупреждать ночные приступы бронхиальной обструкции. В то же время монотерапия пролонгированными β₂-агонистами рекомендуется только при лечении ХОБЛ [1, 2, 4]. Недавние исследования показали, что сальметерол и формотерол, подобно тиотропия бромиду, способны влиять на размер «воздушной ловушки», увеличивая тем самым толерантность больных ХОБЛ к физической нагрузке [25].

Работа, посвященная сопоставлению эффективности тиотропия бромида и формотерола [26], показала, что на дневную симптоматику ХОБЛ более эффективно действует тиотропия бромид, в то время как формотерол улучшает показатели функции внешнего дыхания в ночное время. Этот факт свидетельствует и о том, что в ряде случаев целесообразно комбинированное назначение пролонгированных холинолитиков и β₂-агонистов.

При лечении БА пролонгированные β₂-агонисты могут использоваться только в сочетании с ИГКС [3]. Этому способствует и то, что добавление пролонгированных β₂-агонистов равноценно удвоению дозы ИГКС. В результате применения комбинации ИГКС и пролонгированных β₂-агонистов удалось снизить частоту нежелательных явлений, нередко развивающихся при проведении противовоспалительной терапии с помощью ИГКС. Этот факт послужил толчком к созданию таких комбинированных препаратов, как серетид (комбинация сальметерола и флутиказона) и симбикорт турбухалер (комбинация формотерола и будесонида). Эти лекарственные средства должны применяться при лечении БА, но возможно и их кратковременное использование при лечении ХОБЛ [1–5].

Следует отметить, что β₂-агонисты, как короткодействующие, так и пролонгированные, не свободны от развития нежелательных явлений. Частое использование короткодействующих β₂-агонистов в течение суток (более 4–5 раз) и/или монотерапия пролонгированными β₂-агонистами при БА может маскировать прогрессирующее воспаление дыхательных путей, что в отсутствии ИГКС может послужить причиной развития тяжелого обострения БА.

Особое внимание следует уделять при назначении β₂-агонистов пожилым пациентам, страдающим сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Во-первых, с возрастом уменьшаются количество и чувствительность β₂-адренорецепторов дыхательных путей, что обусловливает снижение терапевтической эффективности препаратов. Во-вторых, назначение даже терапевтических доз может усугубить гипокалиемию, закономерно развивающуюся у большинства пожилых и старых людей, что, в свою очередь, способно привести к развитию тяжелых, нередко жизнеугрожающих нарушений ритма сердца.

Комбинированная бронхолитическая терапия. Комбинация ингаляционного β₂-агониста (короткодействующего или пролонгированного) и холиноблокатора сопровождается улучшением бронхиальной проходимости в большей степени, чем при назначении любого из этих препаратов в рамках монотерапии [27]. В еще большей степени удается оптимизировать вентиляционную функцию легких при одновременном применении β₂-агонистов, холиноблокаторов и теофиллина [28]. Однако согласно распространенному мнению комбинированная терапия должна применяться лишь в случае невозможности добиться оптимального терапевтического эффекта при назначении какого-либо одного класса бронхолитиков.

В соответствии с современными рекомендациями по ведению больных ХОБЛ в случаях неадекватного контроля заболевания следует прибегать к назначению комбинированной терапии, например беродуала (ипратропия бромид + фенотерол). Применение комбинированных препаратов способствует лучшей комплаентности и существенно уменьшает стоимость лечения по сравнению с использованием каждого из препаратов в отдельности.

БА — заболевание, в основе которого лежит воспаление дыхательных путей, сопровождающееся обратимой бронхиальной обструкцией и изменением чувствительности бронхов и проявляющееся приступом удушья, астматическим статусом или при отсутствии таковых симптомами дыхательного дискомфорта (приступообразный кашель, дистанционные хрипы и одышка) на фоне наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, внелегочных признаков аллергии, эозинофилии крови и/или мокроты.

Применение бронхолитиков у больных БА ввиду наличия транзиторной бронхиальной обструкции, безусловно, оправдано. Однако в настоящее время, когда признана ведущая роль воспаления в патогенезе БА, в качестве базисной терапии заболевания целесообразно применение противовоспалительных препаратов, и в первую очередь ИГКС. Монотерапия β₂-агонистами, как уже отмечалось, может маскировать прогрессирующее воспаление и способствовать развитию тяжелых обострений БА.

Согласно современной концепции ступенчатой терапии БА, β₂-агонисты короткого действия следует применять в рамках монотерапии только у больных с редкими приступами (легкая интермиттирующая БА, не требующая противовоспалительной терапии) (см. рис. 1, в рубрике «Под стекло»). При этом необходимо обратить внимание на то, что если β₂-агонист принимать свыше 4 раз в сутки, как для купирования приступа, так и для его предупреждения необходимо назначение противовоспалительной терапии, соответствующей следующей ступени лечения.

На II, III и IV ступенях использование β₂-агонистов короткого действия также не должно превышать 4 раз в сутки. Таким образом, кратность приема

β₂-агонистов короткого действия является маркером контроля над симптомами заболевания, т. е. адекватности противовоспалительной терапии.

Пролонгированные β₂-агонисты могут применяться уже на II ступени лечения, особенно у пациентов с ночными или предутренними приступами удушья/эпизодами респираторного дискомфорта. Закономерно назначение пролонгированных препаратов на III и IV ступенях — с целью потенцирования действия ИГКС и возможного уменьшения дозы последних.

Что касается холинолитиков, то роль тиотропия бромида в лечении БА пока не определена. Ипратропия бромид, уступая в выраженности бронхолитического эффекта β₂-агонистам, может быть добавлен к комплексной терапии БА тяжелого течения (IV ступень) и/или применяться при купировании тяжелого астматического приступа.

ХОБЛ — заболевание, характеризующееся хронической бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично и медленно прогрессирующей с годами. Бронхиальная обструкция закономерно ведет к развитию одышки при физической нагрузке, нарастающему снижению толерантности к физической нагрузке, — все это лимитирует активность больных и приводит к резкому снижению качества их жизни [1, 2, 3].

Краеугольным камнем в лечении больных ХОБЛ является терапия, направленная на уменьшение бронхиальной обструкции. С этой целью применяются β₂-агонисты короткого и длительного действия, антихолинергические препараты, метилксантины [1–6].

При назначении бронхолитиков больным ХОБЛ каждый врач должен ответить на два ключевых вопроса: какой бронхолитик предпочесть и как использовать бронхолитик — «по требованию» или на регулярной основе?

Надо отметить, что вопросы выбора бронхолитических препаратов до конца не определены и противоречивы. В первую очередь это связано с тем, что и β₂-агонисты, и антихолинергические препараты практически одинаково эффективны при ХОБЛ: они уменьшают одышку и улучшают качество жизни. Так, эксперты Европейского респираторного общества (ERS) рекомендуют либо β₂-агонисты, либо антихолинергические препараты, не предоставляя четких критериев выбора между ними [6]. Напротив, в рекомендациях Американского торакального общества (ATS) [6], Французского пульмонологического общества предпочтение отдается антихолинергическим препаратам (как препаратам выбора у пациентов с постоянными симптомами), тогда как β₂-агонисты предлагается использовать «по требованию» у пациентов с приступообразной одышкой [3, 4]. Наконец, согласно мнению экспертов Британского торакального общества (BTS), поначалу следует назначать β₂-агонисты, а к антихолинергическим препаратам необходимо обращаться лишь при недостаточной эффективности симпатомиметиков или при необходимости «усилить» бронхолитическую терапию [5].

Следует отметить, что холинолитики все-таки предпочтительнее для регулярного лечения ХОБЛ, чем β₂-агонисты. Это объясняется прежде всего тем, что обратимый компонент бронхиальной обструкции контролируется парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы.

Кроме того, больные ХОБЛ — это, как правило, люди пожилого и старческого возраста, у которых β₂-агонисты могут закономерно вызывать нежелательные явления, да и чувствительность мускариновых рецепторов сохраняется до самого преклонного возраста.

В то же время для терапии «по требованию» более всего подходят β₂-агонисты короткого действия, характеризующиеся непревзойденной скоростью наступления бронхолитического эффекта. При плохой переносимости β₂-агонистов или с целью увеличения мощности бронхолитического действия для купирования приступов возможно применение комбинированных препаратов (беродуала). Доза β₂-агониста в этом препарате вдвое меньше, чем в стандартных ингаляторах; при этом сочетание двух лекарственных средств потенцирует действие друг друга.

Что касается метилксантинов, то, как уже говорилось, они представляют собой препараты «второй очереди» и назначаются либо при непереносимости ингаляционных средств по той или иной причине, либо в качестве аддитивного средства при неэффективности β₂-агонистов, холинолитиков или их комбинации.

Предпочтительность назначения того или иного бронхолитика выявляется после проведения ингаляционного теста, а окончательное решение остается за пациентом.

В соответствии с современными рекомендациями тактика бронхолитической терапии больных ХОБЛ может быть представлена следующим образом (см. рис. 2, в рубрике «Под стекло»).

I стадия (легкая) ХОБЛ предполагает назначение короткодействующих бронхолитиков по «требованию». На II стадии (среднетяжелое течение) к терапии присоединяются пролонгированные бронхолитики — тиотропия бромид или β₂-агонисты, причем предпочтительнее первое (левая часть схемы), тогда как назначение пролонгированных β₂-агонистов (правая часть схемы) носит альтернативный характер. На III стадии (тяжелое течение) желательно комбинировать один из пролонгированных β₂-агонистов и тиотропия бромид. IV стадия характеризуется как крайне тяжелая: течение заболевания с частыми обострениями — и предполагает в дополнение к бронхолитической терапии назначение глюкокортикостероидов (ингаляционных и/или пероральных).

Литература

1. Хроническая обструктивная болезнь легких: Практическое руководство для врачей. Федеральная программа. М., 2004.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. (Based on the April 1998 NHLBI/WHO Workshop). National Institutes of Healt, National Heart. Lung and Blood Institute. April 2001 (Updated 2003).
3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute REVISED 2002 Updated from: NHLBI/WHO Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention Issued January, 1995. NIH Publication. № 2.
4. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax. 2004; 59; 1.
5. British Guideline on the Management of Asthma. Thorax. 2003; 58; 1.
6. Celli B. R., McNee W. Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004; 23: 932-936.
7. Trechsel K., Bachofen H., Scherre M. Die bronchodilatorische Wirkung der Asthmazigarette. Scweizerische Medizinische Wochenschrift 1973; 103:415-423.
8. Gross N. J. editor. Anthicholinergic therapy in obstructive airway disease. London, Franklin Scientific Publications, 1993.
9. Barnes P. J. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci. 1993; 52: 521-527.
10. Barnes P. Tiotropium bromide: a new long-acting anticholinergic bronchodilator. In: Barnes P., Buist A.S. editors. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. Macclesfied Cheshire, UK: Gardiner-Caldwell Communications Limited; 1997; 126-136.
11. Calverley H. V. A. Breathlessness during exercise in COPD: how do the drugs work? Thorax. 2004; 59: 45-457.
12. Barnes P. J. The pharmacological properties of tiotropium. Chest. 2000; 117: 63-69.
13. Disse B., Reichl R., Speck G. et al. DF 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator. Life Sci 1993; 52(5-6): 537-544.
14. van Noord J. A., Bantje T. A., Eland M. E. et al. A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. The Dutch Tiotropium Study Group. Thorax. 2000; 55: 289-294.
15. O`Donnell D. E., Fluge F., Gerken F. et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dispnoea and exercise tjlerance in COPD/ Eur Respir J/ 2004; 23: 832-840.
16. Casaburi R., Mahler D. A., Jones P. W. et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2002; 19: 217-224.
17. P. Personal communication. 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August-3 September 2000. www.medscape.com/ConferenceSearchAlll.ctm/.
18. Wincken W., van Noord J. A., Greefhorst A. P. M. et al. on behalf of the Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health patients with COPD during 1-yr's treatment with tiotropium. Eur Respir J. 2002; 19: 209-216.
19. Murciano D. et al. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 1989; 320: 1521-1525.
20. ZuWallak R. L., Mahler D. A., Reilly D. et al. Salmeterol Plus Theophilline Therapy in the Treatment of COPD. Chest. 2001; 119: 1661-1670.
21. Shannon M. Life-threatening events after theophylline overdose: a 10-year-prospective analysis. Arch Intern Med. 1999; 159: 989-994.
22. Torphy T. J. State of the art: Phosphodiesterase isozymes: Molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 351-370.
23. Tsukino M. et al. Effects of theophylline and ipratropium bromide on exercise performance pulmonary disease. Thorax. 1998; 53: 269-273.
24. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2 т. М.: Медицина, 1991.
25. O`Donnell D. E., Voduc N., Fizpatrick M., Webb K. A. Effect of salmeterol on tye ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004; 24: 86-94.
26. Van Noord J. A., Aumann J.-L., Jansens E. et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD. Eur Respir J. 2005; 26: 214-222.
27. Van Noord J. A. et al. Long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease with salmeterol and the additive effect of ipratropium. Eur Respir J. 2000; 15: 878-885.
28. Karpel J. P. et al. A comparison of inhaled ipratropium, oral theophylline plus inhaled beta-agonist, and the combination of all three in patients with COPD. 1994; 105: 1089-1094.
29. Tashkin D, Cooper C. B. The role of long-acting bronchodilators in the management of stable COPD. Chest. 2004; 125: 249-259.

И. Л. Клячкина, кандидат медицинских наук, доцент
ГИУВ МО РФ, Москва